CN1610672A - 制备外消旋与对映异构纯的1,5－二芳基－3－三氟甲基－△2－吡唑啉衍生物的方法 - Google Patents

制备外消旋与对映异构纯的1,5－二芳基－3－三氟甲基－△2－吡唑啉衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及获得通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)－1和对映异构纯的化合物(－)－1与(+)－1，所述式中，R1和R3可以相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基；R2代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基；R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基；其条件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺酰基。该制备方法先如下生成通式(±)－1外消旋混合物：使(E)－1，1，1－三氟－4－芳基－3－丁烯－2－酮与苯肼反应，继之以用氯磺酸处理，或者与氯磺酸反应继之以与氢氧化钠反应，最后与亚硫酰氯反应。再使任意上述方法所得产物与氨或碳酸铵反应，或者与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应。而且，为了借助拆分通式(±)－1外消旋混合物而生成对映异构纯的通式1化合物，与旋光活性的麻黄碱进行反应，继之以生成每种对映异构体的盐，与亚硫酰氯和氨或碳酸铵反应，或者与亚硫酰氯继之以亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，目的是分别生成对映异构纯的通式(－)－1和(+)－1化合物。

Description

制备外消旋与对映异构纯的 1，5-二芳基-3-三氟甲基-Δ2-吡唑啉衍生物的方法
发明领域
本发明涉及新颖的、商业上有用的制备通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)-1和对映异构纯的化合物(-)-1与(+)-1。
发明背景
我们的专利WO 99/62884描述了新颖的Δ2-吡唑啉，已知也称4，5-二氢-1H-吡唑，它们抑制环加氧酶-2，在人和/或兽医学中用作抗炎剂，也用在其他牵涉环加氧酶-2的疾病中，它们呈现较低的或没有胃与肾毒性，以便它们是具有更高安全性的抗炎剂。在所述专利中所描述的某些外消旋混合物(±)-1和对映异构纯的立体异构体(-)-1与(+)-1目前正处于临床研究阶段。上述专利描述了(±)-1的制备，借助(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮与4-(氨磺酰基)苯肼或4-(甲磺酰基)苯肼的反应，或者借助4-(芳基)苯肼与(E)-1，1，1-三氟-4-(4-氨磺酰基苯基)-3-丁烯-2-酮或(E)-1，1，1-三氟-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯-2-酮的反应。它还描述了(-)-1和(+)-1的制备，即利用高效液相色谱拆分外消旋混合物(±)-1，采用CHIRALPAK AS柱，粒径10μ，尺寸25×2cm(Diacel)，流动相含0.1％二乙胺的甲醇，流速8ml/min。
另外，文献所述拆分外消旋混合物的方法有很多，并已得到广泛使用[a)关于外消旋物性质及其拆分的专著，参见Jacques，Collet，Wilen“Enantiomers Racemates and Resolutions”，Wiley：NewYork，1981；关于评论，参见：b)Wilen，Top.Stereochem.，1971，6，107；c)Boyle，Q.Rev.Chem.Soc.，1971，25；d)Buss，Vermeulen，Ind.Eng.Chem.，1968，60，12]。不过，在科技文献中很少有关于拆分Δ2-吡唑啉的实例(Toda，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995，1453)。该文描述借助包合配合物的生成来拆分Δ2-吡唑啉。在先的文章(Mukai，Can.J.Chem.，1979，57，360-366)研究了根据底物使用辛可尼定、(-)-α-甲基苄胺和番木鳖碱作为拆分剂，从对应的外消旋物拆分旋光活性的Δ2-吡唑啉-苯磺酸钠组合体。这种方法的缺点是使用连续的重结晶，在磺酸钠的生成过程中用到3至7次，在非对映异构盐的生成与分离过程中用到4至7次，这导致收率的明显下降。
我们现在已经发现一种制备通式1化合物的策略，使用比4-(氨磺酰基)苯甲醛或4-(甲磺酰基)苯甲醛便宜得多的苯甲醛衍生物，以得到(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮，和比4-(氨磺酰基)苯肼或4-(甲磺酰基)苯肼便宜得多的苯肼衍生物。烯酮和肼用于得到Δ2-吡唑啉的环，该过程在先后与磺化和可选的拆分过程联合、以使用旋光活性碱或其中至少一种是旋光活性的碱混合物得到外消旋磺酸的对映异构纯化合物时，生成非对映异构盐。该过程继之以这些盐的分离、向钠盐的转化、酰氯的生成，得到对映异构纯的磺酰胺或砜1。
发明的详细说明
本发明的目的在于提供商业上有用的制备通式1化合物的方法，包括外消旋混合物(±)-1和对映异构纯的化合物(-)-1与(+)-1，其中
R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R2代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，
R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，
其条件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺酰基。
本发明公开了获得外消旋混合物(±)-1的方法，它比以前的专利WO 99/62884所述方法更经济，因为它使用苯肼代替4-(氨磺酰基)苯肼或4-(甲磺酰基)苯肼，或者苯甲醛代替4-(氨磺酰基)苯甲醛或4-(甲磺酰基)苯甲醛，以得到Δ2-吡唑啉的环，在流程1中表示为化合物(±)-2。借助磺化作用，得到酰氯，使其与氨或碳酸铵反应，得到磺酰胺(R2或R4＝SO2NH2)，或者与亚硫酸钠反应，再使所得亚磺酸钠与硫酸甲酯或甲基碘反应，得到甲基砜(R2或R4＝SO3CH3)，即(±)-1。也有可能分离对应的钠盐：借助磺化作用和氢氧化钠处理，得到盐(±)-3，使其与亚硫酰氯反应，再使所得酰氯与氨或碳酸铵反应，得到磺酰胺(R2或R4＝SO2NH2)，或者与亚硫酸钠反应，再使所得亚磺酸钠与硫酸甲酯或甲基碘反应，得到甲基砜(R2或R4＝SO3CH3)，即(±)-1。
本发明还提供了获得对映异构纯的立体异构体(+)-1和(-)-1的工业应用方法。借助各种方法可以拆分一对对映异构体，其中转化为非对映异构盐再借助分级结晶分离它们是最常用的。一旦已经得到和分离非对映异构盐，即能容易地释放对映异构体(酸或碱)，再回收手性酸或碱，因此这种简单经济的方法广泛用于工业应用。如果外消旋化合物在其结构中含有胺基，那么可以与旋光活性酸生成非对映异构盐，如果外消旋化合物含有酸基，那么可以与旋光活性碱生成非对映异构盐。由于化合物1缺乏任何其强度足以生成非对映异构盐的酸性或碱性基团，本发明开发了这样一种方法，如下列流程所述(流程1)，用于获得外消旋混合物(±)-1和对映异构纯的化合物(-)-1和(+)-1。
流程1
下面用两个具体实例描述本发明所开发的方法：首先(流程2)获得对映异构纯的化合物(-)-8。
流程2
Figure A0281432800101
按照本发明，(-)-8是借助下述方法合成的，图示某些优选的条件。第三阶段包含使用(+)-麻黄碱作为拆分剂将外消旋混合物(±)-6拆分为两种对映异构体。麻黄碱是一种优异的拆分剂，因为两种对映异构体都能够用在拆分中，它们可以较高的对映异构浓度获得，是商业上可得到的，并且是容易回收和结晶的。借助与前面的情况相同的合成途径合成化合物(+)-8，仅在拆分过程(步骤3)中改变麻黄碱的对映异构体。外消旋化合物(±)-8的合成是按照相同的方式进行的，但省略涉及拆分的步骤，也就是直接使酰氯与氨或碳酸铵反应。
第一阶段是在适合的溶剂中，例如醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，或者在没有溶剂的存在下，从(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮和苯肼制备吡唑啉(±)-5。反应在酸介质中进行，它可以是有机的，例如乙酸或对-甲苯磺酸，或者无机的，例如盐酸，或者二者的混合物；或者在碱性介质中，例如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，或其混合物。相同的酸性或碱性介质也能充当溶剂。最适合的温度范围从环境温度至150℃，反应时间在2与48小时之间。吡唑啉(±)-5的纯化是借助结晶法进行的。
在第二步中，不用溶剂或者使用氯化溶剂，例如二氯甲烷，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，利用氯磺酸进行吡唑啉(±)-5的磺化作用，在水处理之后得到对应的磺酸。加入氢氧化钠，使磺酸钠(±)-6沉淀出来。
在第三步中，借助生成两种非对映异构盐，和随后借助在相同反应介质中的沉淀作用拆分它们，将外消旋混合物(±)-6拆分为两种对映异构体。本发明的过程客体在拆分相似产物时没有上述Mukai等人方法(Can.J.Chem.，1979，57，360-366)的缺点，这两种非对映异构盐的分离是在生成非对映异构盐混合物的过程期间的相同反应介质中进行的，也就是说，仅需一次结晶。所采用的拆分剂是(+)-麻黄碱，在氯化溶剂，例如氯仿中，在环境温度与回流温度之间任选的温度下，使外消旋混合物(±)-6与盐酸(+)-麻黄碱反应，得到非对映异构盐的混合物，在冷却过程中，仅有对映异构体(-)-7以(+)-麻黄碱盐的形式沉淀出来，对映异构体过量在98％以上。通过蒸发溶剂，和随后在醇，例如异丙醇，或醇与水的混合物中重结晶，可以从滤液中得到(+)-7与(+)-麻黄碱的非对映异构盐。另外，借助图示步骤3的相同过程，但是使用盐酸(-)-麻黄碱，沉淀得到由(+)-7与(-)-麻黄碱所生成的非对映异构盐，再蒸发溶剂，和随后在醇，例如异丙醇，或醇与水的混合物中重结晶，从滤液中可以得到(-)-7与(-)-麻黄碱的非对映异构盐。
在反应流程所示第四阶段中，使用醇，例如异丙醇作为溶剂，将(-)-7.(+)-麻黄碱盐用含水氢氧化钠进行碱水解，以对映异构纯的形式释放磺酸钠(-)-6。除去溶剂，将溶于乙醇的残余物用盐酸乙醇溶液酸化，可简单地从滤液中回收麻黄碱。按照相同的方式，从(+)-7·(+)-麻黄碱或(+)-7·(-)-麻黄碱的盐得到对映异构体(+)-6。
流程所示第五步、即最后一步包含在没有溶剂的存在下，或者在适合的溶剂中，例如甲苯，在环境温度与回流温度之间的温度下，使旋光活性的磺酸钠(-)-6与亚硫酰氯反应，随后向反应介质加入氨或碳酸铵，生成磺酰胺，制备立体异构体(-)-8，对映异构体过量在98％以上。按照相同的方式，可以从(+)-6得到对映异构体(+)-8。消除涉及拆分的步骤，有可能得到外消旋混合物(±)-8。
流程3显示获得本发明化合物的另一具体实例：(-)-13的制备。
流程3
按照本发明，(-)-13是借助下述方法合成的，图示某些优选的条件。第三阶段包含使用(+)-麻黄碱作为拆分剂，借助非对映异构盐混合物的生成，将外消旋混合物(±)-11拆分为两种对映异构体，得到对映异构体(-)-13。借助与前面的情况相同的合成途径制备化合物(+)-13，仅在拆分过程(步骤3)中改变麻黄碱的对映异构体。外消旋化合物(±)-13的合成是按照相同的方式进行的，但省略麻黄碱盐的生成过程和随后的水解作用。
第一步是在适合的溶剂中，例如醇，例如乙醇，或者在没有溶剂的存在下，从(E)-1，1，1-三氟-5-苯基-3-丁烯-2-酮和2，4-二氟苯肼盐酸盐(chlorhydrate)制备吡唑啉(±)-10。反应在酸介质中进行，例如乙酸或对-甲苯磺酸。最适合的温度在环境温度与110℃之间，反应时间在2与24小时之间。吡唑啉(±)-10的纯化是借助结晶法进行的。
在第二步中，不用溶剂或者使用氯化溶剂，例如二氯甲烷，在0℃与溶剂沸点之间的温度下，利用氯磺酸进行吡唑啉(±)-10的磺化作用，在水处理之后得到对应的磺酸。加入氢氧化钠，使磺酸钠(±)-11沉淀出来。
在第三步中，借助生成两种非对映异构盐，和随后通过在相同反应介质中的沉淀作用拆分它们，将外消旋混合物(±)-11拆分为两种对映异构体，仅需一次结晶。非对映异构盐的混合物是这样制备的，在适合的溶剂中，例如甲苯，在环境温度与回流温度之间的温度下，使外消旋混合物(±)-11与盐酸(+)-麻黄碱反应。在冷却过程中，仅有对映异构体(-)-12以(+)-麻黄碱盐的形式沉淀出来，对映异构体过量在84％以上。从滤液中可以得到(+)-12与(+)-麻黄碱的非对映异构盐。另外，借助图示步骤3的相同过程，但是使用盐酸(-)-麻黄碱，沉淀得到由(+)-12与(-)-麻黄碱所形成的非对映异构盐，再从滤液中得到(-)-12与(-)-麻黄碱的非对映异构盐。
在反应流程所示第四步骤中，使用水作为溶剂，将(-)-12·(+)-麻黄碱盐用含水氢氧化钠进行碱水解，以对映异构纯的形式得到磺酸钠(-)-11。如上所述，将溶于乙醇的残余物用盐酸乙醇溶液酸化，可简单地从滤液中回收麻黄碱。按照相同的方式，从(+)-12·(+)-麻黄碱或(+)-12·(-)-麻黄碱的盐进行对映异构体(+)-11的制备。
Figure A0281432800141
在所示第五步、即最后一步中，立体异构体(-)-13是这样制备的，在没有溶剂的存在下，或者在适合的溶剂，例如甲苯中，在环境温度与回流温度之间的温度下，使旋光活性的磺酸钠(-)-11与亚硫酰氯反应，随后在碱性水介质中使酰氯与亚硫酸钠反应，和最后在醇或水介质中使所得亚磺酸钠与甲基碘或硫酸甲酯反应。按照相同的方式，从(+)-11得到对映异构体(+)-13。消除涉及拆分的步骤，得到外消旋混合物(±)-13。
本发明的拆分过程客体能够用于通过任意物理或化学方法得到的外消旋混合物(其中两种对映异构体按1∶1存在)或非外消旋混合物，其中一种对映异构体占主要地位。
下面借助实施例描述本发明所涉及的制备一些化合物的方法。这些实施例仅供举例说明，决不应被视为限制发明的范围。
实施例1：(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、即(-)-8的制备
(±)-1-苯基-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-吡唑、即(±)-5的制备
Figure A0281432800151
在50ml烧杯内，加入(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮(2.66g，11.2mmol)、一水合对-甲苯磺酸(2.1g，11.2mmol)和盐酸苯肼(1.33g，12.3mmol)，加热至110℃。可以使用少量乙醇促进最初的混合。大约2小时后(用CCF监测)，使混合物冷却，用乙酸乙酯稀释。然后用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在低压下蒸发溶剂。将所得粗产物(3.9g)用甲醇(2ml)重结晶，沉淀出3.67g(65％)吡唑啉(±)-5：pf＝83-84℃；IR(KBr)μmax(cm-1)1600，1505，1326；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.28-6.72(m，8H)，5.64(dd，J＝13Hz，J＝7.5Hz，1H)，3.8-3.6(m，1H)，2.94(dd，J＝17.2Hz，J＝7Hz，1H).
(±)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸钠、即(±)-6的制备
Figure A0281432800161
在100ml烧杯内，将吡唑啉(±)-5(4.0g，12.27mmol)溶于二氯甲烷(12ml)。将混合物在0℃下冷却，向其中逐滴加入氯磺酸(0.82ml，12.27mmol)。保持在该温度下搅拌20分钟，然后在4℃下将反应混合物缓慢加入到水(20ml)中，在环境温度下搅拌反应体系14小时。分离两相，水相用二氯甲烷(5ml)洗涤。将水相浓缩至最初体积的三分之二，在搅拌下向其中加入1M氢氧化钠水溶液(12.27ml，12.27mmol)。沉淀出白色固体，相应于磺酸钠(±)-6，将其过滤，用更多的水洗涤，干燥(3.93g，75％收率)：pf＝292-295℃；IR(KBr)μmax(cm-1)3430，1600，1570，1425；1H-RMN(CDCl3/CD3OD：10/1)δ(ppm)：7.6(d，J＝8.8Hz，2H)，7.1-6.7(m，3H)，6.9(d，J＝8.8Hz，2H)，5.69(dd，J＝12.6Hz，J＝6.3Hz，1H).
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸(+)-麻黄碱盐、即(-)-7·(+)-麻黄碱的制备
在2L烧杯内，加入磺酸钠(±)-6(3.95g，9.23mmol)、盐酸(+)-麻黄碱(1.86g，9.23mmol)和氯仿(79ml)。摇动混合物，加热至回流达10分钟。使其缓慢冷却至环境温度，沉淀出(-)-7·(+)-麻黄碱盐(对映异构体过量在98％以上)与在该过程中生成的氯化钠的固体混合物(2.49g)。该样品直接用于后面的反应。将样品溶于少量AcOEt，用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到纯的(-)-7·(+)-麻黄碱盐部分：
                [α]20 D＝-94.6(c＝2，MeOH)；IR(KBr)μmax(cm-1)：3410，3040，2860，2780，1595，1570，1500，1420；1H-RMN(CDCl3/CD3OD：10/1)δ(ppm)：7.7(d，J＝9Hz，2H)，7.4-7.2(m，5H)，7.1-6.7(m，3H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.65(dd，J＝12.5Hz，J＝6.5Hz，1H)，5.3(d，J＝2.2Hz，1H)，3.9-3.6(m，1H)，3.4-3.1(m，1H)，3.0(dd，J＝18.4Hz，J＝5.8Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.9(宽峰，1H)，1.0(d，J＝6Hz，3H).
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸钠、即(-)-6的制备
Figure A0281432800171
在50ml烧杯内，加入异丙醇(50ml)和(-)-7·(+)-麻黄碱盐(对映异构体过量在98％以上)与氯化钠的混合物(2.49g)。摇动所得悬液，向其中加入10M氢氧化钠(0.4ml)。将溶液加热至回流，10分钟后使其缓慢冷却至环境温度。得到沉淀，将其过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得到磺酸钠(-)-6与氯化钠的混合物(1.86g)，直接用于制备(-)-8。为了测定化合物(-)-6的旋光度，可以通过用水洗涤来纯化一部分样品：[α]20 D＝-170.1(c＝1，MeOH)。
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、即(-)-8的制备
Figure A0281432800172
在1L烧杯内，向甲苯(250ml)中加入磺酸钠(-)-6(48.3g，112.8mmol)与NaCl(23.7g)的样品混合物(72g)。将悬浮液加热至60℃，加入亚硫酰氯(18ml，247.5mmol)，加热至回流，在该温度下经过至少2小时。酰氯生成反应完成后，用甲苯共沸蒸馏(190ml，76℃，60mmHg)除去过量亚硫酰氯。加入更多的甲苯(190ml)，再次在相同条件下蒸馏。
关于磺酰胺的制备，将前面的样品用甲苯(190ml)稀释，将混合物冷却至70℃，加入固体碳酸铵(22.6g，235mmol)，加热至90℃，在该温度下摇动2小时。当反应完成时(如果必要的话，提供更多的碳酸铵)，加入水(300ml)，在90℃下保持30分钟。将混合物冷却至环境温度，加入17.5％HCl水溶液，直至pH达到6-7，保持搅拌另外10分钟。过滤所沉淀的固体，用甲苯洗涤，干燥，得到磺酰胺(-)-8(38.4g，84％收率)。可以利用异丙醇与水的混合物(60∶40)使产物重结晶，得到ee在99％以上：pf＝173-174℃；[α]20 D＝-192.8(c＝1，MeOH)；IR(KBr)μmax(cm-1)：3310，3230，1600，1500，1430；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，7.1-6.75(m，3H)，5.71(dd，J＝12.4Hz，J＝6.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.9-3.7(m，1H)，3.03(dd，J＝19.8Hz，J＝6.2Hz，1H).
实施例2：(-)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲磺酰基苯 基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(-)-13的制备
(±)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(±)-10的制备
Figure A0281432800181
在50ml烧杯内，加入(E)-1，1，1-三氟-5-苯基-3-丁烯-2-酮(3.04g，15.2mmol)、一水合对-甲苯磺酸(2.9g，15.2mmol)和盐酸2，4-二氟苯肼(3.01g，16.7mmol)，加热至110℃。可以使用少量乙醇促进最初的混合。大约2小时后(用CCF监测)，使混合物冷却，用乙酸乙酯稀释。将其用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在低压下蒸发溶剂。将所得粗产物用异丙醇(1g/1ml)重结晶，沉淀出3.95g(80％)吡唑啉(±)-10：pf＝52-54℃；IR(KBr)μmax(cm-1)1598，1511，1414，1324；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.4-6.6(m，8H)，5.7-5.4(m，1H)，3.8-3.5(m，1H)，3.3-3.0(m，1H).
(±)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸钠、即(±)-11的制备
在100ml烧杯内，将吡唑啉(±)-10(3.0g，9.2mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。将混合物冷却至0℃，向其中滴加入氯磺酸(6.1ml，92mmol)。将冷却源与之连接，温度升至50℃。保持在该温度下摇动5小时(用CCF监测)，使混合物冷却，用二氯甲烷(90ml)稀释，此时在4℃下将反应物缓慢加入到水(90ml)中。分离两相，水相用二氯甲烷(25ml)萃取两次。将有机相用MgSO4干燥，过滤，在低压下蒸发溶剂。将所得粗产物(3.6g)加入到与冷却源连接的25ml烧杯内，向其中加入水(13.4ml)。将悬浮液加热至70℃，在搅拌下向其中缓慢加入10M氢氧化钠水溶液(1.7ml，17.04mmol)。将混合物加热至回流，在该温度下保持10分钟。使其缓慢冷却，直至达到环境温度，沉淀出白色固体，相应于磺酸钠(±)-11，将其过滤，用更多的水洗涤，干燥(3.0g，82％收率)：pf＝271-273℃；IR(KBr)μmax(cm-1)3477，1617，1513，1416；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.3-7.0(m，3H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，5.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(m，1H).
(-)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸(+)-麻黄碱盐、即(-)-12·(+)-麻黄碱的制备
在50ml烧杯内，加入磺酸钠(±)-11(2.45g，5.72mmol)、盐酸(+)-麻黄碱(1.15g，5.72mmol)和甲苯(24.5ml)。摇动混合物，加热至回流达10分钟。使其缓慢冷却，直至达到环境温度，沉淀出固体，将其过滤，用更多的甲苯洗涤。这得到1.18g(-)-12·(+)-麻黄碱盐(对映异构体过量在84％以上)与在该过程中生成的氯化钠的混合物。该样品直接用于后面的反应。IR(KBr)μmax(cm-1)3377，3031，1603，1515，1399；1H-RMN(CDCl3/CD3OD：10/1)δ(ppm)：7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.4-7.2(m，6H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，6.75(m，2H)，5.6(m，1H)，5.35(s，1H)，3.65(m，1H)，3.3(m，1H)，3.15-3.0(m，1H)，2.76(s，3H)，2.65(m，2H)，1.07(d，J＝7Hz，3H).
(-)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸钠、即(-)-11的制备
在10ml烧杯内，加入水(2.8ml)和(-)-7·(+)-麻黄碱盐与氯化钠(占总重量的28％)的混合物(1g)。摇动所得悬液，向其中加入10M氢氧化钠(0.3ml)。将溶液加热至回流，10分钟后使其缓慢冷却至环境温度。得到沉淀，将其过滤，用水洗涤，干燥，得到磺酸钠(-)-11(0.34g)，直接用于制备化合物(-)-13：[α]20 D＝-104.3(c＝1，MeOH)。
(-)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-5-(4-甲磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(-)-13的制备
在10ml烧杯内，将化合物(-)-11(230mg，0.54mmol)溶于甲苯(1.1ml)。将悬浮液加热至60℃，加入亚硫酰氯(88μl，1.18mmol)，在所述温度下保持至少2小时。酰氯生成反应结束后，用甲苯共沸蒸馏(76℃，60mmHg)除去过量亚硫酰氯。加入更多的甲苯(1ml)，再次在相同条件下蒸馏。在所得粗产物中加入水(1.15ml)、NaHCO3(95mg，1.13mmol)和Na2SO3(124mg，0.97mmol)，加热至75℃。在该温度下保持2小时，然后冷却至室温。在低压下蒸发溶剂，在粗产物中加入甲醇(14ml)。回流1小时后，趁热过滤，在减压下蒸发溶剂。将所得固体(297mg)溶于甲醇(2.8ml)，向其中加入甲基碘(44μl，0.7mmol)。将其加热至55℃，在该温度下保持16小时。在低压下蒸发溶剂，得到168mg(77％)粗产物。可以利用甲苯与环己烷的混合物使产物重结晶：pf＝86-9°；[α]20 D＝-86，1(c＝1，CH3OH)；IR(KBr)μmax(cm-1)：1598，1513，1416；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.5-7.2(m，3H)，6.9-6.6(m，2H)，5.7(dd，J＝6.5Hz，J＝2.6Hz，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.2-2.9(m，1H)，3.02(s，3H).

Claims (6)

1、制备通式1化合物的方法，所述通式1化合物包括外消旋混合物(±)-1和对映异构纯的化合物(-)-1与(+)-1，
其中
R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，
R2代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，
R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，
其条件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺酰基；
该方法包括制备通式(±)-1外消旋混合物：使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮与苯肼反应，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是取代基R2或R4至少有一个代表氢原子
得到通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其条件是取代基R2或R4至少有一个代表氢原子；
该方法还包括使该吡唑啉与氯磺酸反应，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯基团，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基团(SO2Cl)；或者与氯磺酸反应、之后与氢氧化钠反应，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸钠基团，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)；
该方法还包括使后者吡咯啉与亚硫酰氯反应，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基团(SO2Cl)；
该方法还包括使后者吡唑啉与碳酸铵或氨反应，或者与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，得到通式(±)-1外消旋混合物，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，其条件是取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)；
以及该方法最后包括制备对映异构纯的通式1化合物：拆分通式(±)-1外消旋混合物为它的对映异构体，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸钠基团，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，使其与旋光活性的麻黄碱反应，然后生成每种对映异构体的钠盐，与亚硫酰氯、再与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，分别得到对映异构纯的通式(-)-1和(+)-1化合物，其中R1和R3相同或不同，代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺酰基，其条件是取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)。
2、根据权利要求1的方法，包括使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮与苯肼反应，反应条件是在醇中，包括乙醇和异丙醇，或者在没有溶剂的存在下，在有机酸介质中，包括乙酸或对-甲苯磺酸，或者在无机酸中，包括盐酸，或者在由哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠所提供的碱性介质中，温度在环境温度与150℃之间，时间在2与48小时之间。
3、根据权利要求1的方法，包括使通式(±)-1吡唑啉与氯磺酸反应，其中取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，其条件是取代基R2或R4之一代表氢原子，反应条件是没有溶剂或者使用氯化溶剂，温度在0℃与100℃之间，然后与氢氧化钠反应，生成通式(±)-1吡唑啉，其中取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的。
4、根据权利要求1的方法，包括使通式(±)-1吡唑啉与亚硫酰氯反应，其中取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，其条件是取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，反应条件是在适合的溶剂中，包括甲苯，温度在40℃与回流温度之间，时间在2与24小时之间，然后与碳酸铵或氨反应，或者与亚硫酰氯反应继之以与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，反应条件是在甲苯、甲醇或水中，温度在40℃与回流温度之间，时间在1与12小时之间，生成通式(±)-1吡唑啉，其中取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的。
5、根据权利要求1的方法，包括如下拆分通式(±)-1外消旋混合物，其中取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，在适合的溶剂，包括氯仿和甲苯中，与(+)-麻黄碱的反应，在水介质或醇中，包括异丙醇，借助结晶法分离非对映异构盐(-)-1·(+)-麻黄碱和(+)-1·(+)-麻黄碱，其中取代基R2或R4之一代表磺酸基(SO3H)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，
Figure A028143280005C1
                 1.(+)-麻黄碱
分别生成钠盐(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，使每种对映异构体与亚硫酰氯、然后与碳酸铵或氨反应，或者与亚硫酰氯反应继之以与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，按照权利要求3，分别生成对映异构纯的吡唑啉(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的。
6、根据权利要求1的方法，包括如下拆分外消旋混合物(±)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，在适合的溶剂，包括氯仿和甲苯中，与(-)-麻黄碱的反应，在水介质或醇中，包括异丙醇，借助结晶法分离非对映异构盐(-)-1·(-)-麻黄碱和(+)-1·(-)-麻黄碱，其中取代基R2或R4之一代表磺酸基(SO3H)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，分别生成钠盐(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸钠基团(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所述的，使每种对映异构体与亚硫酰氯、然后与碳酸铵或氨反应，或者与亚硫酰氯反应继之以与亚硫酸钠和甲基碘或硫酸甲酯反应，按照权利要求3，分别生成对映异构纯的吡唑啉(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如权利要求1所定义的。
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