ES2256483T3 - Procedimiento para la obtencion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de derivados de 1,5-diaril-3-trifluorometil-delta2-pirazolinas racemicas y enantiomericamente puras.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general 1, que incluye las mezclas racémicas (ñ)-1, y los compuestos enantioméricamente puros (-)-1 y (+)-1, en la cual R1 y R3, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo, con la condición de que uno de los sustituyentes R2 o R4 es un grupo metilsulfonilo o aminosulfonilo; que comprende la obtención de la mezcla racémica de fórmula general (ñ)-1 por reacción de una (E)-1,1,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona con una fenilhidrazina, seguido de un tratamiento con ácido clorosulfónico, o bien por reacción con ácido clorosulfónico seguido por reacción con hidróxido sódico y, finalmente, concloruro de tionilo. El producto obtenido por cualquiera de estos métodos, se hace reaccionar con carbonato amónico o amoniaco, o bien con sulfito sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo. Por otro lado, para obtener los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general 1 por resolución de la mezcla racémica de fórmula general (ñ)-1, se efectúa una reacción con efedrina ópticamente activa, seguida por la formación de la sal sódica de cada uno de los enantiómeros, reacción con cloruro de tionilo y carbonato amónico o amoníaco, o bien con cloruro de tionilo seguido de sulfito sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo, para obtener así separadamente los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general (-)-1 y (+)-1.
Description
Procedimiento para la obtención de derivados de
1,5-diaril-3-trifluorometil-\Delta^{2}-pirazolinas
racémicas y enantioméricamente puras.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento, comercialmente útil, para la preparación de
compuestos de fórmula general 1, que incluye la mezcla racémica
(\pm)-1, y los compuestos enantioméricamente puros
(-)-1 y
(+)-1.
(+)-1.
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En nuestra patente WO 9962884 se describen nuevos
derivados de \Delta^{2}-pirazolinas, también
conocidas como
4,5-dihidro-1H-pirazoles,
que inhiben la enzima ciclooxigenasa-2, con
aplicación en Medicina humana y/o veterinaria como
antiinflamatorios y en otras enfermedades en las que interviene la
ciclooxigenasa-2, y que presentan baja o nula
toxicidad gástrica y renal, tratándose por tanto de
antiinflamatorios con mejor perfil de seguridad. Algunas mezclas
racémicas (\pm)-1, y los estereoisómeros
enantioméricamente puros (-)-1 y
(+)-1, descritos en dicha patente, se encuentran
actualmente en fase de investigación clínica. En la mencionada
patente se describe la preparación de (\pm)-1 por
reacción de
(E)-1,1,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona
con 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina o
4-(metilsulfonil)fenilhidrazina, o por reacción de
4-(aril)fenilhidrazina con
(E)-1,1,1-trifluoro-4-(4-aminosulfonilfenil)-3-buten-2-ona
o
(E)-1,1,1-trifluoro-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-buten-2-ona.
También se describe la obtención de (-)-1 y
(+)-1 por resolución de la mezcla racémica
(\pm)-1 utilizando cromatografía líquida de alta
resolución por medio de una columna CHIRALPAK AS de
10 \mu de tamaño de partícula y dimensiones de 25 \times 2 cm (Daicel), fase móvil 0,1% de dietilamina en metanol y flujo de 8 ml/min.
10 \mu de tamaño de partícula y dimensiones de 25 \times 2 cm (Daicel), fase móvil 0,1% de dietilamina en metanol y flujo de 8 ml/min.
Por otra parte, los métodos de resolución de
mezclas racémicas descritos en la bibliografía son muy numerosos y
han sido ampliamente utilizados [ a) para una monografía sobre las
propiedades de los racematos y su resolución ver Jacques, Collet,
Wilen "Enantiomers Racemates and Resolutions", Wiley: New York,
1981; para revisiones ver: b) Wilen, Top. Stereochem.,
1971, 6, 107; c) Boyle, Q. Rev. Chem. Soc.,
1971, 25; d) Buss, Vermeulen, Ind. Eng. Chem.,
1968, 60, 12]. Sin embargo, hay muy pocos ejemplos en
la bibliografía científica referidos a la resolución de
\Delta^{2}-pirazolinas [Toda, J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1995, 1453]. En este artículo se describe
la resolución de una \Delta^{2}-pirazolina por
formación de un complejo de inclusión. En un artículo anterior
[Mukai, Can. J. Chem., 1979, 57,
360-366] se desarrolla la resolución de un conjunto
de
\Delta^{2}-pirazolinas-bencenosulfonato
sódico ópticamente activas a partir de los correspondientes
racémicos, utilizando como agentes de resolución cinconidina,
(-)-\alpha-metilbenzilamina y
brucina, según el substrato. Este método adolece del inconveniente
de emplear sucesivas recristalizaciones, tanto en el proceso de
formación del sulfonato sódico (entre 3 y 7 recristalizaciones),
como en el proceso de formación y separación de la mezcla de sales
diastereoisoméricas (entre 4 y 7 recristalizaciones), lo cual
conlleva una considerable disminución del rendimiento.
Nosotros hemos descubierto ahora una estrategia
para preparar los compuestos de fórmula general 1 que consiste en
la utilización de derivados de benzaldehido mucho más económicos que
4-(aminosulfonil)benzaldehido o de
4-(metilsulfonil)benzaldehido para la obtención de
(E)-1,1,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona,
y de derivados de fenilhidrazina mucho más económicos que
4-(aminosulfonil)fenilhidrazina o
4-(metilsulfonil)fenilhidrazina. La enona y la hidrazina se
usan para la obtención del anillo de
\Delta^{2}-pirazolina, proceso que combinado
secuencialmente con una sulfonación, y un proceso de resolución
óptica para obtener los compuestos enantioméricamente puros del
ácido sulfónico racémico utilizando una base ópticamente activa, o
una mezcla de bases en la que como mínimo una de ellas es
ópticamente activa, conduce a la formación de sales
diastereoisoméricas. El proceso continúa con la separación de estas
sales, transformación en la sal sódica, formación del cloruro de
ácido y obtención de la sulfonamida o la sulfona 1
enantioméricamente pura.
\newpage
El objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un procedimiento, comercialmente útil, para la
preparación de compuestos de fórmula general 1, que incluye la
mezcla racémica (\pm)-1 y los compuestos
enantioméricamente puros (-)-1 y
(+)-1, en la cual
R_{1} y R_{3}, iguales o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo,
trifluorometilo o metoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo o aminosulfonilo,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo o aminosulfonilo,
con la condición de que uno de los sustituyentes
R_{2} o R_{4} es un grupo metilsulfonilo o aminosulfonilo;
La presente invención proporciona un método para
la obtención de la mezcla racémica (\pm)-1 más
económico que el descrito previamente en la patente WO 9962884
puesto que se emplea fenilhidrazina en lugar de
4-(aminosulfonil)fenilhidrazina o
4-(metilsulfonil)fenilhidrazina, o bien benzaldehido en lugar
de 4-(aminosulfonil)benzaldehido o
4-(metilsulfonil)benzaldehido para la obtención del anillo de
\Delta^{2}-pirazolina, representado en el
esquema 1 como el compuesto (\pm)-2. Por
sulfonación se obtiene el cloruro de ácido, el cual se hace
reaccionar con amoníaco o carbonato amónico para obtener la
sulfonamida (R_{2} o R_{4} = SO_{2}NH_{2}), o bien con
sulfito sódico y el sulfinato sódico obtenido con sulfato de metilo
o yoduro de metilo para obtener la metilsulfona (R_{2} o R_{4}
= SO_{3}CH_{3}), (\pm)-1. También se puede
proceder aislando la correspondiente sal sódica: por sulfonación y
tratamiento con hidróxido sódico se obtiene la sal
(\pm)-3, la cual se hace reaccionar con cloruro de tionilo y el cloruro de ácido obtenido con amoníaco o carbonato amónico para obtener la sulfonamida (R_{2} o R_{4} = SO_{2}NH_{2}), o bien con sulfito sódico y el sulfinato sódico obtenido con sulfato de metilo o yoduro de metilo para obtener la metilsulfona (R_{2} o R_{4} = SO_{2}CH_{3}), (\pm)-1.
(\pm)-3, la cual se hace reaccionar con cloruro de tionilo y el cloruro de ácido obtenido con amoníaco o carbonato amónico para obtener la sulfonamida (R_{2} o R_{4} = SO_{2}NH_{2}), o bien con sulfito sódico y el sulfinato sódico obtenido con sulfato de metilo o yoduro de metilo para obtener la metilsulfona (R_{2} o R_{4} = SO_{2}CH_{3}), (\pm)-1.
También proporciona un método de uso industrial
para la obtención de los estereoisómeros enantioméricamente puros
(+)-1 y (-)-1. Un par de
enantiómeros puede ser resuelto por diferentes métodos, siendo la
conversión a sales diastereoisoméricas y la separación de estas por
cristalización fraccionada el más utilizado habitualmente. Una vez
obtenidas y separadas las sales diastereoisoméricas,
los enantiómeros (ácidos o bases) pueden ser
liberados fácilmente, y el ácido o la base quiral recuperado, por
lo que este método sencillo y económico ha sido ampliamente
utilizado a nivel industrial. Si el compuesto racémico contiene en
su estructura un grupo amino es posible formar sales
diastereoisoméricas con un ácido ópticamente activo y si el
compuesto racémico contiene en su estructura un grupo ácido es
posible formar sales diastereoisoméricas con una base ópticamente
activa. Puesto que el compuesto 1 carece de grupos ácidos o básicos
suficientemente fuertes para formar sales diastereoisoméricas, en la
presente invención se desarrolla un procedimiento que se
esquematiza a continuación (Esquema 1) para la obtención de la
mezcla racémica (\pm)-1 y los compuestos
enantioméricamente puros (-)-1 y
(+)-1.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
El procedimiento que se desarrolla en la presente
invención se esquematiza a continuación para dos ejemplos
concretos, en primer lugar (Esquema 2) para la obtención del
compuesto enantioméricamente puro (-)-8.
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Esquema
2
El compuesto (-)-8 se sintetiza,
de acuerdo con la presente invención, por el método que se describe
a continuación indicando en el esquema unas condiciones preferidas.
En el tercer paso se realiza la resolución de la mezcla racémica
(\pm)-6 en sus dos enantiómeros, por formación de
una mezcla de sales diastereoisoméricas, utilizando como agente de
resolución (+)-efedrina. La efedrina es un excelente
agente de resolución, puesto que ambos enantiómeros pueden ser
utilizados en la resolución, están disponibles con alta pureza
enantiomérica, son accesibles comercialmente y son fácilmente
recuperables y cristalizables. El compuesto (+)-8 se
prepara por el mismo camino sintético que en el caso anterior,
cambiando solo el enantiómero de la efedrina en el proceso de
resolución (paso 3). La síntesis del compuesto racémico
(\pm)-8 se lleva a cabo del mismo modo,
suprimiendo los pasos relacionados con la resolución, es decir
directamente por reacción del cloruro de ácido con amoníaco o
carbonato amónico.
El primer paso consiste en la preparación de la
pirazolina (\pm)-5 a partir de
(E)-1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona
y fenilhidrazina, en un disolvente adecuado como, por ejemplo,
alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, o en ausencia de
disolvente. La reacción transcurre en medio ácido, que puede ser
orgánico como, por ejemplo, el ácido acético o el ácido
p-toluensulfónico, o inorgánico como, por ejemplo,
el ácido clorhídrico, o una mezcla de ambos, o bien en un medio
básico como, por ejemplo, piperidina, piperazina, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, o una mezcla
de los mismos. El propio medio ácido o básico puede actuar también
como disolvente. Las temperaturas más adecuadas oscilan entre la
temperatura ambiente y 150ºC, y los tiempos de reacción están
comprendidos entre 2 y 48 horas. La purificación de la pirazolina
(\pm)-5 se lleva a cabo por cristalización.
En el segundo paso, se realiza una sulfonación
sobre la pirazolina (\pm)-5 con ácido
clorosulfónico sin disolvente o utilizando un disolvente clorado
tal como diclorometano a temperaturas que oscilan entre 0°C y la
temperatura de ebullición del disolvente, obteniéndose el
correspondiente ácido sulfónico después de un tratamiento acuoso.
Por adición de hidróxido sódico precipita el sulfonato sódico
(\pm)-6.
En el tercer paso, se efectúa la resolución de la
mezcla racémica (\pm)-6 en sus dos enantiómeros
por formación de una mezcla de dos sales diastereoisoméricas y
posterior separación de una de ellas por precipitación en el mismo
medio de reacción. El procedimiento objeto de la presente invención,
no adolece de los inconvenientes comentados anteriormente en la
resolución de un producto similar llevada a cabo por Mukai y col.
[Can. J. Chem. 1979 57,
360-366], y la separación de las dos sales
diastereoisoméricas se lleva acabo en el propio medio de reacción
en el proceso de formación de la mezcla de sales
diastereoisoméricas, es decir, solo es necesaria una única
cristalización. El agente de resolución utilizado es
(+)-efedrina, que por reacción de la mezcla
racémica (\pm)-6 con clorhidrato de
(+)-efedrina en el seno de un disolvente clorado tal
como cloroformo y a temperaturas que oscilan entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo, se prepara la mezcla de sales
diastereoisoméricas, y en el proceso de enfriamiento precipita
exclusivamente el enantiómero (-)-7 en forma de sal
de (+)-efedrina, con un exceso enantiomérico
superior al 98%. De los líquidos de filtración se puede obtener la
sal diatereoisomérica de (+)-7 y
(+)-efedrina, por evaporación del disolvente y
posterior recristalización en un alcohol tal como alcohol
isopropílico, o mezclas de un alcohol y agua. Por otra parte,
efectuando el mismo proceso que en el paso 3 del esquema, pero
utilizando clorhidrato de
(-)-efedrina, se obtiene por precipitación la sal diastereoisomérica formada por (+)-7 y (-)–efedrina y de los líquidos de filtración se puede obtener la sal diatereoisomérica de (-)-7 y (-)-efedrina, por evaporación del disolvente y posterior recristalización en un alcohol tal como alcohol isopropílico, o mezclas de un alcohol y agua.
(-)-efedrina, se obtiene por precipitación la sal diastereoisomérica formada por (+)-7 y (-)–efedrina y de los líquidos de filtración se puede obtener la sal diatereoisomérica de (-)-7 y (-)-efedrina, por evaporación del disolvente y posterior recristalización en un alcohol tal como alcohol isopropílico, o mezclas de un alcohol y agua.
En el cuarto paso indicado en el esquema de
reacción, se libera enantioméricamente puro el sulfonato
sódico
(-)-6 por hidrólisis básica de la sal (-)-7\cdot(+)-efedrina, con hidróxido sódico acuoso y utilizando un alcohol tal como isopropanol como disolvente. De los líquidos de filtración se puede recuperar fácilmente la efedrina, eliminando el disolvente y acidificando el residuo disuelto en etanol con ácido clorhídrico etanólico. La obtención del enantiómero (+)-6 se lleva a cabo del mismo modo, a partir de la sal (+)-7\cdot(+)-efedrina o (+)-7\cdot(-)-efedrina.
(-)-6 por hidrólisis básica de la sal (-)-7\cdot(+)-efedrina, con hidróxido sódico acuoso y utilizando un alcohol tal como isopropanol como disolvente. De los líquidos de filtración se puede recuperar fácilmente la efedrina, eliminando el disolvente y acidificando el residuo disuelto en etanol con ácido clorhídrico etanólico. La obtención del enantiómero (+)-6 se lleva a cabo del mismo modo, a partir de la sal (+)-7\cdot(+)-efedrina o (+)-7\cdot(-)-efedrina.
En el quinto y último paso indicado en el
esquema, se prepara el estereoisómero (-)-8 con un
exceso enantiomérico superior al 99%, por reacción del sulfonato
sódico ópticamente activo (-)-6 con cloruro de
tionilo en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado tal
como tolueno, a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo, y posterior formación de la
sulfonamida, añadiendo amoníaco o carbonato amónico en el mismo
medio de reacción. Del mismo modo se obtiene el enantiómero
(+)-8 a partir de (+)-6. Eliminando
los pasos relacionados con la resolución, se obtiene el compuesto
racémico (\pm)-8.
En el esquema 3 se esquematiza otro ejemplo
concreto de obtención de los compuestos objeto de la presente
invención: la obtención de (-)-13.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
El compuesto (-)-13 se sintetiza,
de acuerdo con la presente invención, por el método que se describe
a continuación indicando en el esquema unas condiciones preferidas.
En el tercer paso se realiza la resolución de la mezcla racémica
(\pm)-11 en sus dos enantiómeros, por formación de
una mezcla de sales diastereoisoméricas, utilizando como agente de
resolución (+)-efedrina para obtener el enantiómero
(-)-13. El compuesto (+)-13 se
prepara por el mismo camino sintético que en el caso anterior,
cambiando solo el enantiómero de la efedrina en el proceso de
resolución (paso 3). La síntesis del compuesto racémico
(\pm)-13 se lleva a cabo del mismo modo,
suprimiendo el paso de formación de la sal de efedrina y su
posterior hidrólisis.
El primer paso consiste en la preparación de la
pirazolina (\pm)-10 a partir de
(E)-1,1,1-trifluoro-5-fenil-3-buten-2-ona
y clorhidrato de 2,4-difluorofenilhidrazina, en un
disolvente adecuado como, por ejemplo, alcoholes tal como etanol o
en ausencia de disolvente. La reacción transcurre en medio ácido,
por ejemplo con el ácido acético o el ácido
p-toluensulfónico. Las temperaturas más adecuadas
oscilan entre la temperatura ambiente y 110ºC, y los tiempos de
reacción están comprendidos entre 2 y 24 horas. La purificación de
la pirazolina (\pm)-10 se lleva a cabo por
cristalización.
En el segundo paso, se realiza una sulfonación
sobre la pirazolina (\pm)-10 con ácido
clorosulfónico sin disolvente o utilizando un disolvente clorado
tal como diclorometano a temperaturas que oscilan entre 0°C y la
temperatura de ebullición del disolvente, obteniéndose el
correspondiente ácido sulfónico después de un tratamiento acuoso.
Por adición de hidróxido sódico precipita el sulfonato sódico
(\pm)-11.
En el tercer paso, se efectúa la resolución de la
mezcla racémica (\pm)-11 en sus dos enantiómeros
por formación de una mezcla de dos sales diastereoisoméricas y
posterior separación de una de ellas por precipitación en el mismo
medio de reacción, siendo solamente necesaria una única
cristalización. Por reacción de la mezcla racémica
(\pm)-11 con clorhidrato de
(+)-efedrina en el seno de un disolvente adecuado
tal como tolueno y a temperaturas que oscilan entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo, se prepara la mezcla de sales
diastereoisoméricas, y en el proceso de enfriamiento precipita
exclusivamente el enantiómero (-)-12 en forma de
sal de (+)-efedrina, con un exceso enantiomérico del
84%. De los líquidos de filtración se puede obtener la sal
diatereoisomérica de (+)-12 y
(+)-efedrina. Por otra parte, efectuando el mismo
proceso que en el paso 3 del esquema, pero utilizando clorhidrato
de (-)-efedrina, se obtiene por precipitación la sal
diastereoisomérica formada por (+)-12 y
(-)–efedrina y de los líquidos de filtración se puede obtener la sal
diatereoisomérica de (-)-12 y
(-)-efedrina.
En el cuarto paso indicado en el esquema de
reacción, se libera enantioméricamente puro el sulfonato
sódico
(-)-11 por hidrólisis básica de la sal (-)-12\cdot(+)-efedrina, con hidróxido sódico acuoso y utilizando agua como disolvente. De los líquidos de filtración se puede recuperar fácilmente la de efedrina tal como se ha citado anteriormente, por acidificación del residuo disuelto en etanol con ácido clorhídrico etanólico. La obtención del enantiómero (+)-11 se lleva a cabo del mismo modo, a partir de la sal (+)-12\cdot(+)-efedrina o (+)-12\cdot(-)-efedrina.
(-)-11 por hidrólisis básica de la sal (-)-12\cdot(+)-efedrina, con hidróxido sódico acuoso y utilizando agua como disolvente. De los líquidos de filtración se puede recuperar fácilmente la de efedrina tal como se ha citado anteriormente, por acidificación del residuo disuelto en etanol con ácido clorhídrico etanólico. La obtención del enantiómero (+)-11 se lleva a cabo del mismo modo, a partir de la sal (+)-12\cdot(+)-efedrina o (+)-12\cdot(-)-efedrina.
En el quinto y último paso indicado en el
esquema, se prepara el estereoisómero (-)-13 por
reacción del sulfonato sódico ópticamente activo
(-)-11 con cloruro de tionilo en ausencia de
disolvente o en un disolvente adecuado tal como tolueno, a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo, posterior formación del sulfinato sódico
por reacción del cloruro de ácido con sulfito sódico en un medio
acuso básico, y finalmente por reacción del sulfinato sódico
obtenido con yoduro de metilo o sulfato de metilo en un medio
alcohólico o acuoso. Del mismo modo se obtiene el enantiómero
(+)-13 a partir de (+)-11.
Eliminando los pasos relacionados con la resolución, se obtiene el
compuesto racémico (\pm)-13.
El procedimiento de resolución objeto de la
presente invención puede ser utilizado para mezclas racémicas
(aquellas en que los dos enantiómeros se hallan en proporción 1:1) o
para mezclas no racémicas, en las que uno de los enantiómeros es
mayoritario, obtenidas por cualquier método físico o químico.
A continuación se muestra, a título de ejemplo el
proceso de obtención de alguno de los compuestos a que se refiere
la presente invención. Estos ejemplos se muestran únicamente a
título de ilustración por lo que no deben de ningún modo limitar la
extensión de la presente invención.
En un matraz de 50 mL se introducen
(E)-1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona
(2.66 g, 11.2 mmol), ácido p-toluensulfónico monohidratado
(2.1 g, 11.2 mmol) y clorhidrato de fenilhidrazina (1.33 g, 12.3
mmol) y se calienta a 110°C. Se puede utilizar un poco de alcohol
etílico para facilitar la mezcla inicial. Después de
aproximadamente 2 h (control por CCF) se deja enfriar la mezcla y se
diluye con acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de
NaHCO_{3}, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. El crudo obtenido (3.9 g) se
recristaliza con metanol (2 mL) precipitando 3.67 g (65%) de la
pirazolina (\pm)-5: pf = 83-84°C;
IR (KBr) \mu max (cm^{-1}) 1600, 1505, 1326;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm):
7.28-6.72 (m, 8H), 5.64 (dd, J= 13Hz, J= 7.5Hz, 1H),
3.8-3.6 (m, 1H), 2.94 (dd, J= 17.2Hz, J= 7Hz,
1H).
En un matraz de 100 mL se disuelve la pirazolina
(\pm)-5 (4.0 g, 12.27 mmol) en diclorometano (12
mL). La mezcla se enfría a 0°C y sobre ella se añade, gota a gota,
ácido clorosulfónico (0.82 mL, 12.27 mmol). Se mantiene la
agitación y la temperatura durante 20 minutos, momento en que se
adiciona, lentamente, la mezcla de reacción sobre agua (20 mL) a
4°C, dejándose el conjunto en agitación durante 14 h a temperatura
ambiente. Se separan las dos fases y se lava la acuosa con
diclorometano (5 mL). La fase acuosa se concentra hasta dos terceras
partes del volumen inicial y sobre ella se añade, bajo agitación,
una solución acuosa de hidróxido sódico 1M (12.27 mL, 12.27 mmol).
Precipita un sólido blanco correspondiente al sulfonato sódico
(\pm)-6, el cual se filtra, se lava con más agua
y se seca (3.93 g, 75% de rendimiento): pf =
292-295°C; IR (KBr) \mu max (cm^{-1}) 3430,
1600, 1570, 1425; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}/CD_{3}OD: 10/1) \delta (ppm): 7.6 (d, J=8.8 Hz, 2H),
7.1-6.7 (m, 3H), 6.9 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.69 (dd,
J=12.6 Hz, J= 6.3 Hz, 1H).
En un matraz de 2 L se introduce el sulfonato
sódico (\pm)-6 (3.95 g, 9.23 mmol), clorhidrato de
(+)-efedrina (1.86 g, 9.23 mmol) y cloroformo (79
mL). La mezcla se agita y se calienta a reflujo durante 10 minutos.
Se deja enfriar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente,
precipitando un sólido (2.49 g) mezcla de la sal
(-)-7\cdot(+)-efedrina (exceso
enantiomérico superior al 98%) y del cloruro sódico que se forma en
el proceso. Esta muestra se utiliza directamente en la siguiente
reacción. Si se disuelve la muestra con un poco de AcOEt, se lava
con agua, se seca con MgSO_{4} y se evapora el disolvente, se
consigue una fracción pura de la sal
(-)-7\cdot(+)-efedrina:
[\alpha]_{20}^{D}= -94.6 (c=2, MeOH); IR (KBr) \mu
max (cm^{-1}): 3410, 3040, 2860, 2780, 1595, 1570, 1500, 1420;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD: 10/1) \delta
(ppm): 7.7 (d, J= 9Hz, 2H), 7.4-7.2 (m, 5H),
7.1-6.7 (m, 3H), 6.95 (d, J= 9Hz, 2H), 5.65 (dd, J=
12.5Hz, J= 6.5Hz, 1H), 5.3 (d, J= 2.2Hz, 1H),
3.9-3.6 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 1H),
3.0 (dd, J= 18.4Hz, J= 5.8Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.9 (banda ancha,
1H), 1.0 (d, J= 6Hz, 3H).
En un matraz de 50 mL se introduce alcohol
isopropílico (50 mL) y una mezcla de la sal
(-)-7\cdot(+)-efedrina (exceso
enantiomérico superior al 98%) y de cloruro sódico (2,49 g). La
suspensión obtenida se agita y sobre ella se añade hidróxido sódico
10M (0.4 mL). Se calienta la disolución hasta obtener un reflujo y
10 minutos después se deja enfriar lentamente hasta temperatura
ambiente. Se obtiene un precipitado, que una vez filtrado, lavado
con alcohol isopropílico y secado, corresponde a una mezcla del
sulfonato sódico (-)-6 y de cloruro sódico (1.86
g), que directamente se usa en la preparación de
(-)-8. Para determinar la rotación óptica del
compuesto (-)-6 se puede purificar parte de la
muestra con lavados con agua: [\alpha]_{20}^{D} =
-170.1 (c=1, MeOH).
Se introduce en un matraz de 1 L una muestra (72
g) mezcla de sulfonato sódico (-)-6 (48.3 g, 112.8
mmol) y NaCl (23.7 g) sobre tolueno (250 mL). La suspensión se
calienta a 60°C, se añade cloruro de tionilo (18 mL, 247.5 mmol),
se calienta hasta reflujo y se mantiene a esta temperatura durante 2
horas como mínimo. Finalizada la reacción de formación del cloruro
de ácido, se elimina el exceso de cloruro de tionilo por destilación
azeotrópica del mismo con tolueno (190 mL; 76°C a 60 mmHg). Se
añade más tolueno (190 mL) y se destila de nuevo en las mismas
condiciones.
Para la formación de la sulfonamida se diluye la
muestra anterior con tolueno (190 mL), se enfría la mezcla hasta
70°C, se introduce carbonato amónico en forma sólida (22.6 g, 235
mmol), se calienta hasta 90°C y se agita a esta temperatura durante
2 h. Finalizada la reacción (si es necesario se añade más carbonato
amónico) se añade agua (300 mL) y se mantiene 30 min a 90°C. La
mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se adiciona una
disolución acuosa de HCl del 17.5% hasta obtener un pH entre
6-7 y se mantiene en agitación 10 minutos más. El
sólido precipitado se filtra, se lava con tolueno y se seca, para
obtener la sulfonamida (-)-8 (38.4 g, 84% de
rendimiento). El producto se puede recristalizar con una mezcla de
alcohol isopropílico y agua (60:40), obteniéndose con un ee
superior al 99%: pf= 173-174°C;
[\alpha]_{20}^{D}= -192.8 (c=1, MeOH); IR (KBr) \mu
max (cm^{-1}): 3310, 3230, 1600, 1500, 1430;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.76 (d, J=
9Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9Hz, 2H), 7.1-6.75 (m, 3H),
5.71 (dd, J= 12.4 Hz, J= 6.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H),
3.9-3.7 (m, 1H), 3.03 (dd, J= 19.8Hz, J= 6.2Hz,
1H).
En un matraz de 50 mL se introducen
(E)-1,1,1-trifluoro-5-fenil-3-buten-2-ona
(3.04 g, 15.2 mmol), ácido p-toluensulfónico monohidratado
(2.9 g, 15.2 mmol) y clorhidrato de
2,4-difluorofenilhidrazina (3.01 g, 16.7 mmol) y se
calienta a 110°C. Se puede utilizar un poco de alcohol etílico para
facilitar la mezcla inicial. Después de aproximadamente 2 h
(control por CCF) se deja enfriar la mezcla y se diluye con acetato
de etilo. Se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca
con MgSO_{4}, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida. El crudo obtenido se recristaliza con alcohol
isopropílico (1g/1 mL) precipitando 3.95 g (80%) de la pirazolina
(\pm)-10: pf = 52-54°C; IR (KBr)
\mu max (cm^{-1}) 1598, 1511, 1414, 1324;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm):
7.4-6.6 (m, 8H), 5.7-5.4 (m, 1H),
3.8-3.5 (m, 1H), 3.3-3.0 (m,
1H).
En un matraz de 100 mL se disuelve la pirazolina
(\pm)-10 (3.0 g, 9.2 mmol) en diclorometano (1.5
mL). La mezcla se enfría a 0°C y sobre ella se añade, gota a gota,
ácido clorosulfónico (6.1 mL, 92 mmol). Se acopla un refrigerante y
se aumenta la temperatura hasta 50°C. Se mantiene la agitación y la
temperatura durante 5 horas (control por CCF), se deja enfriar la
mezcla y se diluye con diclorometano (90 mL), momento en que se
adiciona, lentamente, la mezcla de reacción sobre agua (90 mL) a
4°C. Se separan las dos fases y se realizan dos extracciones de la
fase acuosa con diclorometano (25 mL). La fase orgánica se seca con
MgSO_{4}, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida. El crudo obtenido (3.6 g) se introduce en un matraz de 25
mL acoplado a un refrigerante y sobre él se añade agua (13.4 mL).
La suspensión se calienta a 70°C y se añade sobre ella, lentamente
y bajo agitación, una solución acuosa de hidróxido sódico 10M (1.7
mL, 17.04 mmol). La mezcla se calienta a reflujo y se mantiene a
esta temperatura durante 10 minutos. Se deja enfriar lentamente
hasta llegar a temperatura ambiente, precipitando un sólido blanco
correspondiente al sulfonato sódico (\pm)-11, el
cual se filtra, se lava con más agua y se seca (3.0 g, 82% de
rendimiento): pf = 271-273°C; IR (KBr) \mu max
(cm^{-1}) 3477, 1617, 1513, 1416; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H),
7.3-7.0 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.4 (m,
1H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 1H).
En un matraz de 50 mL se introduce el sulfonato
sódico (\pm)-11 (2.45 g, 5.72 mmol), clorhidrato
de (+)-efedrina (1.15 g, 5.72 mmol) y tolueno (24.5
mL). La mezcla se agita y se calienta a reflujo durante 10 minutos.
Se deja enfriar lentamente hasta llegar a temperatura ambiente,
precipitando un sólido, el cual se filtra y lava con más tolueno.
Se obtienen 1.18 g, mezcla de la sal
(-)-12\cdot(+)-efedrina (exceso
enantiomérico del 84%) y del cloruro sódico que se forma en el
proceso. Esta muestra se utiliza directamente en la siguiente
reacción; IR (KBr) \mu max (cm^{-1}) 3377, 3031, 1603, 1515,
1399; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD: 10/1)
\delta (ppm): 7.76 (d, J= 8Hz, 2H), 7.4-7.2 (m,
6H), 7.19 (d, J=8Hz, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 5.35 (s, 1H),
3.65 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.76
(s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.07 (d, J= 7Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 10 mL se introducen agua (2.8 mL)
y la mezcla (1 g) de la sal
(-)-7\cdot(+)-efedrina y de
cloruro sódico (28% del peso total). La suspensión obtenida se
agita y sobre ella se añade hidróxido sódico 10M (0.3 mL). Se
calienta la disolución hasta obtener un reflujo y 10 minutos después
se deja enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Se obtiene
un precipitado, que una vez filtrado, lavado con agua y secado,
corresponde al sulfonato sódico (-)-11 (0.34 g),
que directamente se usa en la preparación del compuesto
(-)-13: [\alpha]_{20}^{D} = -104.3
(c=1, MeOH).
En un matraz de 10 mL se disuelve el compuesto
(-)-11 (230 mg, 0.54 mmol) en tolueno (1.1 mL). La
suspensión se calienta a 60°C, se añade cloruro de tionilo (88 mL,
1.18 mmol), y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas como
mínimo. Finalizada la reacción de formación del cloruro de ácido, se
elimina el exceso de cloruro de tionilo por destilación azeotrópica
del mismo con tolueno (76°C a 60 mmHg). Se añade más tolueno (1 mL)
y se destila de nuevo en las mismas condiciones. Sobre el crudo
obtenido se añade agua (1.15 mL), NaHCO_{3} (95 mg, 1.13 mmol) y
Na_{2}SO_{3} (124 mg, 0.97 mmol) y se calienta hasta 75°C. Se
mantiene a esta temperatura durante 2 horas y se deja enfriar hasta
temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida,
y sobre el crudo se añade alcohol metílico (14 mL). Después de 1
hora a reflujo se filtra en caliente y se evapora el disolvente a
presión reducida. El sólido obtenido (297 mg) se disuelve en alcohol
metílico (2.8 mL) y sobre él se añade yoduro de metilo (44 mL, 0.7
mmol). Se calienta hasta 55°C y se mantiene a esta temperatura
durante 16 horas. El disolvente se evapora a presión reducida,
obteniéndose un crudo de 168 mg (77%). El producto se puede
recristalizar con una mezcla de tolueno y ciclohexano: pf=
86-9°; [\alpha]_{20}^{D}=-86,1 (c=1,
CH_{3}OH); IR (KBr) \mu max (cm^{-1}): 1598, 1513, 1416;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.87 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H),
6.9-6.6 (m, 2H), 5.7 (dd, J= 6.5 Hz, J= 2.6 Hz, 1H),
3.8-3.6 (m, 1H), 3.2-2.9 (m, 1H),
3.02 (s, 3H).
Claims (6)
1. Un procedimiento para la obtención de
compuestos de fórmula general 1, que incluye las mezclas racémicas
(\pm)-1, y los compuestos enantioméricamente puros
(-)-1 y (+)-1,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R_{1} y R_{3}, iguales o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo,
trifluorometilo o metoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo o aminosulfonilo,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo o aminosulfonilo,
con la condición de que uno de los sustituyentes
R_{2} o R_{4} es un grupo metilsulfonilo o aminosulfonilo;
que comprende la obtención de la mezcla
racémica de fórmula general (\pm)-1 por
reacción de una
(E)-1,1,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona
con una fenilhidrazina en las cuales R_{1} y R_{3}, iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un
grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, y R_{2} y R_{4}
representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo,
trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición de que,
como mínimo, uno de los substituyentes R_{2} o R_{4} representa
un átomo de hidrógeno
para obtener una pirazolina de
fórmula general (\pm)-1, en la cual R_{1} y
R_{3}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno,
cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, y R_{2} y
R_{4} representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo
metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, con la condición
de que, como mínimo, uno de los substituyentes R_{2} o R_{4}
representa un átomo de hidrógeno; que comprende además hacer
reaccionar esta pirazolina con ácido clorosulfónico para formar la
pirazolina de fórmula general (\pm)-1, en la cual
R_{1} y R_{3}, iguales o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
y R_{2} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi o
cloruro de sulfonilo, con la condición de que uno de los
substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo cloruro de
sulfonilo (SO_{2}Cl); o bien por reacción con ácido
clorosulfónico seguido de reacción con hidróxido sódico para formar
la pirazolina de fórmula general (\pm)-1, en la
cual R_{1} y R_{3}, iguales o diferentes, representan un átomo
de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o
metoxi, y R_{2} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno,
cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi,
trifluorometoxi o sulfonato sódico, con la condición de que uno de
los substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo sulfonato
sódico
(SO_{3}Na);
que comprende además hacer reaccionar esta última
pirazolina con cloruro de tionilo para formar la pirazolina de
fórmula general (\pm)-1, en la cual R_{1} y
R_{3}, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno,
cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, y R_{2} y
R_{4} representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo
metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi o cloruro de
sulfonilo, con la condición de que uno de los substituyentes
R_{2} o R_{4} representa un grupo cloruro de sulfonilo
(SO_{2}Cl);
que comprende hacer reaccionar esta última
pirazolina con carbonato amónico o amoníaco, o bien con sulfito
sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo para obtener la mezcla
racémica de fórmula general (\pm)-1 en la cual
R_{1} y R_{3}, iguales o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
y R_{2} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor,
un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo o aminosulfonilo, con la condición de que uno de los
substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo metilsulfonilo
(SO_{2}CH_{3}) o aminosulfonilo (SO_{2}NH_{2});
y que comprende finalmente la obtención de los
compuestos enantioméricamente puros de fórmula general 1 por
resolución de la mezcla racémica de fórmula general
(\pm)-1, en la cual R_{1} y R_{3}, iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un
grupo metilo, trifluorometilo o metoxi, y R_{2} y R_{4}
representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo,
trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi o sulfonato sódico, con la
condición de que uno de los substituyentes R_{2} o R_{4}
representa un grupo sulfonato sódico (SO_{3}Na), en sus
enantiómeros mediante la reacción con efedrina ópticamente activa,
seguida por la formación de la sal sódica de cada uno de los
enantiómeros, reacción con cloruro de tionilo seguido de sulfito
sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo, para obtener
separadamente los compuestos enantioméricamente puros de fórmula
general (-)-1 y (+)-1 en las cuales
R_{1} y R_{3}, iguales o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
y R_{2} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo o aminosulfonilo, con la condición de que uno de los
substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo metilsulfonilo
(SO_{2}CH_{3}) o aminosulfonilo (SO_{2}NH_{2}).
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, que
comprende efectuar la reacción de una
(E)-1,1,1-trifluoro-4-aril-3-buten-2-ona
con una fenilhidrazina en el seno de un alcohol incluyendo etanol e
isopropanol o en ausencia de disolvente, en medio de un ácido
orgánico que incluye ácido acético o ácido
p-toluensulfónico o de un ácido inorgánico que
incluye el ácido clorhídrico, o en medio básico proporcionado por
piperidina, piperacina, hidróxido sódico, hidróxido potásico,
metóxido sódico o etóxido sódico, a temperaturas comprendidas entre
la temperatura ambiente y 150ºC durante un tiempo comprendido entre
2 y 48 horas.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, que
comprende efectuar la reacción de la pirazolina de fórmula general
(\pm)-1, en la cual los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la significación indicada en la
reivindicación 1, con la condición de que uno de los substituyentes
R_{2} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno, con ácido
clorosulfónico, sin disolvente o utilizando un disolvente clorado, a
temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC, y a continuación se
hace reaccionar con hidróxido sódico para formar la pirazolina de
fórmula general (\pm)-1 en la cual uno de los
substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo sulfonato
sódico (SO_{3}Na) y los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} tienen la significación indicada en la reivindicación
1.
4. Procedimiento, según la reivindicación 1, que
comprende efectuar la reacción de la pirazolina de fórmula general
(\pm)-1, en la cual los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la significación indicada en la
reivindicación 1, con la condición de que uno de los substituyentes
R_{2} o R_{4} representa un grupo sulfonato sódico
(SO_{3}Na), con cloruro de tionilo en el seno de un disolvente
adecuado que incluye el tolueno, a temperaturas comprendidas entre
40ºC y la temperatura de reflujo durante un tiempo comprendido
entre 2 y 24 horas, y a continuación se hace reaccionar con
carbonato amónico o amoníaco, o bien con cloruro de tionilo seguido
de sulfito sódico y yoduro de metilo o sulfato de metilo, en el seno
de tolueno, metanol o agua, a temperaturas comprendidas entre 40ºC
y la temperatura de reflujo durante un tiempo comprendido entre 1 y
12 horas, para formar la pirazolina de fórmula general
(\pm)-1 en la cual uno de los substituyentes
R_{2} o R_{4} representa un grupo metilsulfonilo
(SO_{2}CH_{3}) o aminosulfonilo (SO_{2}NH_{2}) y los
sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la
significación indicada en la reivindicación 1.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1, que
comprende efectuar la resolución de la mezcla racémica
(\pm)-1, en la cual uno de los substituyentes
R_{2} o R_{4} representa un grupo sulfonato sódico (SO_{3}Na)
y los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la
significación indicada en la reivindicación 1, por reacción con
(+)-efedrina en el seno de un disolvente adecuado
que incluye cloroformo y tolueno, separación por cristalización de
la sal diastereoisomérica
(-)-1\cdot(+)-efedrina de
(+)-1\cdot(+)-efedrina, en las
cuales uno de los substituyentes R_{2} o R_{4} representa un
grupo ácido sulfónico (SO_{3}H) y los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la significación indicada en la
reivindicación 1,
formación por separado de las sales
sódicas (-)-1 y (+)-1, en medio
acuoso o de un alcohol que incluye el alcohol isopropílico, en las
cuales uno de los substituyentes R_{2} o R_{4} representa un
grupo sulfonato sódico (SO_{3}Na) y los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la significación indicada en la
reivindicación 1, reacción de cada uno de los enantiómeros con
cloruro de tionilo y a continuación con carbonato amónico o
amoníaco, o bien con cloruro de tionilo seguido de sulfito sódico y
yoduro de metilo o sulfato de metilo, según la reivindicación 3,
para formar separadamente las pirazolinas enantioméricamente puras
(-)-1 y (+)-1, en las cuales uno de
los substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo
metilsulfonilo (SO_{2}CH_{3}) o aminosulfonilo
(SO_{2}NH_{2}) y los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} tienen la significación indicada en la reivindicación
1.
6. Procedimiento, según la reivindicación 1, que
comprende efectuar la resolución de la mezcla racémica
(\pm)-1, en la cual uno de los substituyentes
R_{2} o R_{4} representa un grupo sulfonato sódico (SO_{3}Na)
y los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la
significación indicada en la reivindicación 1, por reacción con
(-)-efedrina en el seno de un disolvente adecuado
que incluye cloroformo y tolueno, separación por cristalización de
la sal diastereoisomérica
(-)-1\cdot(-)-efedrina de
(+)-1\cdot(-)-efedrina, en las
cuales uno de los substituyentes R_{2} o R_{4} representa un
grupo ácido sulfónico (SO_{3}H) y los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la significación indicada en la
reivindicación 1, formación por separado de las sales sódicas
(-)-1 y (+)-1, en medio acuoso o de
un alcohol que incluye el alcohol isopropílico, en las cuales uno
de los substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo
sulfonato sódico (SO_{3}Na) y los sustituyentes R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} tienen la significación indicada en la
reivindicación 1, reacción de cada uno de los enantiómeros con
cloruro de tionilo y a continuación con carbonato amónico o
amoníaco, o bien con cloruro de tionilo seguido de sulfito sódico y
yoduro de metilo o sulfato de metilo, según la reivindicación 3,
para formar separadamente las pirazolinas enantioméricamente puras
(-)-1 y (+)-1, en las cuales uno de
los substituyentes R_{2} o R_{4} representa un grupo
metilsulfonilo (SO_{2}CH_{3}) o aminosulfonilo
(SO_{2}NH_{2}) y los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} tienen la significación indicada en la reivindicación
1.
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