ES2314464T3 - Procedimiento mejorado para preparar bencihidriltioacetamida. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un bencihidriltioacetato, que comprende hacer reaccionar una sal de bencihidriltiocarboxamidina con un haloacetato en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico y una base orgánica o una sal básica inorgánica.
Description
Procedimiento mejorado para preparar
bencihidriltioacetamida.
Esta invención se refiere a un procedimiento
mejorado para preparar modafinilo, en el que el intermedio,
tioacetato de bencihidrilo, se prepara en un medio de reacción que
comprende un disolvente orgánico que lleva disuelta una base
orgánica o una sal inorgánica básica. El acetato producido de esta
forma se amida y después se oxida para proporcionar
bencihidrilsulfinilacetamida, normalmente conocida como
modafinilo.
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En la patente de los EE.UU. 4.177.290 Lafon
describió que el modafinilo y otros compuestos similares tenían
actividad farmacéutica sobre el sistema nervioso central. En un
procedimiento típico de la técnica anterior, se halogena ácido
bencihidriltioacético con cloruro de tionilo. El cloruro se
convierte entonces en la amida con amoniaco en cloruro de metileno.
La amida se oxida después con peróxido de hidrógeno para
proporcional bencihidrilsulfinilacetamida. Se describen otros
derivados de modafinilo así como los métodos de preparación y
purificación en la patente de los EE.UU. 4.127.722. Sin embargo, la
amida parece ser el compuesto de elección entre los muchos
derivados conocidos actualmente.
El interés por los compuestos de Lafon ha
aumentado en los últimos años debido a que se ha descubierto que
estos compuestos tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de
una amplia variedad de enfermedades en mamíferos que incluyen los
seres humanos. Aunque se observó en principio como un tratamiento
para narcolepsia, patentes y publicaciones técnicas más recientes
han listado tales compuestos como beneficiosos en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, enfermedad de
Alzheimer, isquemia y apoplejía. Como el uso de estos compuestos ha
aumentado, lo mismo ha hecho la demanda de mayores volúmenes
mientras se mantiene el alto estado de pureza y se evitan también
procedimientos químicos de elevado riesgo medioambiental.
Lafon describió también el uso de un intermedio,
una mezcla racémica del ácido bencihidrilsulfinilacético, para
preparar un isómero del modafinilo en la patente de los EE.UU.
4.927.855, refiriéndose a la patente francesa 2.326.181B. La mezcla
racémica del ácido se hizo reaccionar con la
(-)\alpha-metilbencilamina para proporcionar
el
(-)-bencihidrilsulfinilacetato de la (-)metilbencilamina que se aciduló con ácido clorhídrico concentrado para dar el ácido (-)bencihidrilsulfinilacético. El ácido levo producido de esta forma se hizo reaccionar entonces con sulfato de metilo en agua y bicarbonato de sodio para proporcionar (-)bencihidrilsulfinilacetato de metilo. El acetato se amidó después con amoniaco gas para dar (-)bencihidrilsulfinilacetamida.
(-)-bencihidrilsulfinilacetato de la (-)metilbencilamina que se aciduló con ácido clorhídrico concentrado para dar el ácido (-)bencihidrilsulfinilacético. El ácido levo producido de esta forma se hizo reaccionar entonces con sulfato de metilo en agua y bicarbonato de sodio para proporcionar (-)bencihidrilsulfinilacetato de metilo. El acetato se amidó después con amoniaco gas para dar (-)bencihidrilsulfinilacetamida.
Se describen numerosas tioacetamidas sustituidas
en el documento de los EE.UU. 6.492.396 de Bacon et al. En un
esquema de síntesis se convierte bencihidrol en bencihidriltiol por
reacción con tiourea que se convierte después por hidrólisis en un
resto tiouronio. Posteriormente, se convierte el tiouronio en un
ácido con ácido cloroacético. El ácido bencihidriltioacético se
trata de diversas formas dependiendo del derivado deseado. Para
preparar la amida se hace reaccionar el ácido con amoniaco o una
amina apropiada en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano
o cloruro de metileno. Otros derivados de tioacetamida se obtienen
empleando N-metilmorfolina y un ácido tioacético en
dimetilformamida (DMF).
Se describe un procedimiento para la preparación
de un intermedio de tioacetamida para la producción de modafinilo en
la solicitud estadounidense publicada 2002/0183552. Según esta
solicitud se describe un procedimiento de tres etapas para preparar
modafinilo partiendo de bencihidrol (difenilmetanol) que se emplea
para preparar la sal de bencihidriltiocarboxamidina por reacción con
tiourea en bromuro de hidrógeno. La sal bromuro se hace reaccionar
entonces con cloroacetamida en hidróxido de sodio acuoso para
producir difenilmetiltioacetamida. La acetamida puede oxidarse
entonces por medios convencionales para producir modafinilo. Por
regla general, la oxidación se provee por reacción con peróxido de
hidrógeno en ácido acético glacial.
Debido al crecimiento de la demanda de grandes
cantidades de modafinilo en un estado muy puro, existe la necesidad
de un procedimiento más eficaz para preparar el producto. En
concreto, es necesaria la producción de intermedio de acetamida muy
puro para mejorar los aspectos económicos del procedimiento
global.
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Conforme a esta invención se proporciona un
procedimiento para preparar bencihidriltioacetato, que comprende
hacer reaccionar sal de bencihidriltiocarboxamidina con haloacetato
en un medio de reacción que comprende un disolvente orgánico y una
base orgánica o una sal básica inorgánica. El procedimiento
mejorado se realiza en un medio de reacción que comprende un
disolvente orgánico que lleva disuelto una base orgánica o una sal
básica inorgánica. El bencihidriltioacetato resultante se
proporciona con elevados rendimiento y pureza, y se puede amidar y
oxidar para proporcionar el modafinilo farmacéutico. A este
respecto, la presente invención proporciona también un procedimiento
para preparar modafinilo que comprende las etapas siguientes: a)
hacer reaccionar bencihidrol con tiourea en presencia de un haluro
de hidrógeno para proporcionar el haluro de
bencihidriltiocarboxamidina; b) hacer reaccionar un haloacetato con
el producto de la etapa a) para proporcionar el
bencihidriltioacetato en un disolvente orgánico que lleva disuelto
una base orgánica o una sal básica inorgánica y, sin aislamiento,
amidar el acetato para obtener bencihidriltiolacetamida; y c) oxidar
el producto de la etapa b) para obtener
bencihidrilsulfinilacetamida.
El procedimiento de esta invención proporciona
mejores rendimiento y pureza sobre los procedimientos conocidos. El
disolvente orgánico provee la función dual de proporcionar un
disolvente para el producto orgánico de partida mientras proporciona
también un medio de reacción conveniente que permite que tengan
lugar reacciones de temperaturas relativamente bajas.
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El modafinilo farmacéutico se prepara
convenientemente en tres etapas que incluyen la etapa novedosa de
esta invención en la que se emplean 2-cloroacetato,
un disolvente orgánico y una sal básica. Primero, se hace reaccionar
bencihidrol 1 con tiourea 2 para dar un producto de reacción que se
denomina a veces sal de bencihidriltiocarboxamidina 3. Esta reacción
se realiza en agua en presencia de un haluro de hidrógeno, que se
muestra a continuación como el bromuro a una temperatura de
aproximadamente 80ºC durante un periodo de aproximadamente 1 a
aproximadamente 2 horas. Sin embargo, se ha encontrado que se
prefiere el cloruro en esta primera etapa debido a que se produce
menos subproducto y a una mayor eficacia. Precipita una sal de
haluro de bencihidriltiocarboxamidina sólida. La reacción se puede
describir estructuralmente como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
En la segunda etapa, la sal sólida bromuro de
bencihidriltiocarboxamidina 3 se lava con agua, después se coloca en
un recipiente de reacción junto con 2-cloroacetato
de metilo 4, una sal básica y un disolvente orgánico, tal como
metanol. Esta mezcla se agita para disolver la sal bromuro y para
permitir que reaccione para dar bencihidriltioacetato de metilo.
Aunque la reacción se describe con respecto a la sal bromuro, se
puede emplear cualquier otra sal adecuada. Después de la formación
del acetato, este se puede convertir en la amida con amoniaco sin
retirarlo del recipiente de reacción. Esto se consigue
convenientemente pasando amoniaco a través de la mezcla de reacción
durante aproximadamente una hora seguido de agitación durante 5
horas más. Cuando la reacción se ha completado, la mezcla de
reacción se diluye con agua y se separa un precipitado sólido.
Cuando se lava con agua se obtiene la bencihidriltioacetamida 5, con
rendimiento y pureza elevados. La reacción se puede describir
estructuralmente como sigue:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Etapa
2
En la tercera etapa del procedimiento para
obtener modafinilo conforme a esta invención se disuelve la
bencihidriltioacetamida 5 en ácido acético y después se carga
lentamente peróxido de hidrógeno a la disolución mientras se enfría
para controlar la reacción exotérmica. Por regla general la
temperatura se mantiene por debajo de 22ºC para evitar reacciones
secundarias no deseadas. Después de que se ha completado la
reacción, se diluye la mezcla de reacción con agua y se separa el
precipitado para obtener una bencihidrilsulfinilacetamida 6
(modafinilo) racémica cruda producto aislada. El producto crudo se
refina por regla general por recristalización en un disolvente o una
mezcla de disolventes que incluye cloroformo, para obtener
modafinilo muy puro de grado farmacéutico con aproximadamente 70% de
rendimiento global. La reacción se puede describir estructuralmente
como sigue:
La expresión "metal alcalino" abarca litio,
sodio, potasio, cesio y rubidio; y la expresión "metal
alcalinotérreo" incluye berilio, magnesio, calcio, estroncio y
bario. Por regla general, los metales alcalinos preferidos son sodio
y potasio mientras que las sales de metales alcalinotérreos
preferidas son de calcio y magnesio.
En el procedimiento de esta invención se puede
emplear cualquier disolvente orgánico adecuado. El disolvente
orgánico debe tener algún grado de poder solvatante con respecto al
producto orgánico de partida sal bencihidriltiocarboxamidina. Por
regla general, tales disolventes incluyen acetona y alcanoles
inferiores tales como metanol, propanol, isopropanol, etanol,
butanol, alcohol sec-butílico y alcohol
terc-butílico. Sin embargo, se ha encontrado que el
metanol es especialmente útil.
El procedimiento de esta invención, que emplea
un medio de reacción de un disolvente orgánico que contiene una sal
básica, produce rendimientos aislados en el intervalo de
aproximadamente 97% (basado en análisis por HPLC) con una cantidad
de cada impureza menor de 3%. Tales resultados representan mejoras
significativas en el rendimiento así como un procedimiento más
eficaz comparado con todos los demás métodos conocidos. Este
procedimiento elimina una etapa del procedimiento y el uso de
cloruro de tionilo y benceno en comparación con la patente '290. El
procedimiento de esta invención elimina también el uso de
disoluciones corrosivas, y subproductos, mientras aún se producen
rendimientos mayores con muy pocas impurezas comparados con los
procedimientos de técnicas anteriores tales como los que emplean
hidróxido de sodio con haloacetamida en las solicitudes publicadas
descritas anteriormente.
Se puede emplear una gran variedad de sales
básicas en el procedimiento de esta invención. Se pueden emplear
sales que son sólo ligeramente solubles en disolventes orgánicos.
Sin embargo, la presencia de la sal en el medio de reacción
permanece eficaz para estimular la reacción en forma de partículas.
En concreto, se prefiere emplear amoniaco, sales de metales
alcalinos o sales de metales alcalinotérreos. Se prefiere la sal
sódica y se prefiere incluso más la sal potásica. El anión de la sal
es por regla general un sulfato, sulfuro, fosfato, bicarbonato,
nitrato, fosfonato, fosfinato y preferentemente un carbonato. Son
sales o compuestos orgánicos típicos incluidos en la descripción
anterior de sales el sulfato de sodio, sulfato de calcio, sulfato de
magnesio, sulfuro de sodio, sulfuro de magnesio, sulfuro de calcio,
fosfato de sodio, fosfato de magnesio, fosfato de calcio, fosfato de
potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de
magnesio, nitrato de sodio, nitrato de calcio, nitrato de magnesio,
fosfonato de sodio, fosfonato de potasio, fosfonato de magnesio,
fosfonato de calcio, fosfinato de sodio, fosfinato de potasio,
fosfinato de calcio, fosfinato de magnesio, sulfato de potasio,
sulfuro de potasio, bicarbonato de potasio, nitrato de potasio,
tripolifosfato de potasio, tripolifosfato de sodio, tiofosfato de
sodio, citrato de potasio, pirofosfato de tetrapotasio, fosfato de
amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, bicarbonato de amonio,
fosfinato de amonio, dimetilformamida, fosfonato de amonio,
trietilamina, base de Hunig y similares. Se prefiere el carbonato
potasio debido a que es fácilmente soluble en agua
Según se usa en la presente memoria, el término
"halo-" se refiere a compuestos que contienen un halógeno
seleccionado de cloro, flúor, bromo y yodo.
Se puede usar una gran variedad de acetatos en
el procedimiento de esta invención. Por regla general los acetatos
se seleccionan entre compuestos de alquilo inferior de cadena lineal
o ramificada que contienen de uno a cinco átomos de carbono. Los más
preferidos son los acetatos de metilo, etilo o propilo.
Se ha descubierto que el procedimiento de esta
invención es especialmente ventajoso respecto al procedimiento con
hidróxido de sodio de la técnica anterior en el que se empleaba
cloroacetamida. Dicho procedimiento de la técnica anterior requiere
temperaturas más altas para ayudar al aumentar los rendimientos ya
que temperaturas menores tienden a producir cantidades
significativas de impurezas. Una disolución básica más suave fue
suficiente sin embargo para estimular la reacción y en condiciones
de temperatura más baja. Se usaron inicialmente agua y carbonato de
potasio, pero aún se producían subproductos. En una realización
preferida se empleó una mezcla de metanol y bicarbonato de potasio
para ayudar a disolver el reactivo de partida y favorecer un pH más
estable durante la reacción. La cantidad de sal básica por
equivalente del reactivo de partida de sal bromuro de
bencihidriltiocarboxamidina total empleada en el procedimiento de
esta invención está, por regla general, en el intervalo de mayor de
0,1 equivalentes molares.
Otro aspecto de esta invención es la limpieza
del producto final, modafinilo. Se ha encontrado que su mezcla con
cloroformo es la mejor purificación del producto final. El método
preferido es entonces refluir la mezcla durante un corto periodo de
tiempo. La mezcla refluida se enfría después a una temperatura
relativamente baja, se filtra y se lava para proporcionar un
modafinilo producto sumamente puro. Se encontró que el uso de
disolvente metanol y/o metanol:agua según se describe en la patente
'290 original para purificar el modafinilo era inadecuado o
ineficaz en la obtención de modafinilo farmacéuticamente puro.
Disolvente alcohólicos similares tales como etanol y propanol dieron
también resultados similares en los que varias impurezas eran
significativamente mayores de 0,1%. En el mejor de los casos, el
modafinilo era sólo ligeramente soluble en disolventes alcohólicos,
incluso a temperaturas de reflujo. Muchas impurezas eran también muy
insolubles en disolventes alcohólicos y quedaron de esta forma
retenidas en el modafinilo. En muchos casos 1 g de modafinilo crudo
requirió un mínimo de 8 mL de metanol para disolverse completamente
a temperatura de reflujo. Cuando se filtró a temperatura ambiente,
muchas impurezas se redujeron sólo moderadamente.
Se ha encontrado también que se puede conseguir
una purificación excelente del modafinilo mezclando el modafinilo
producto crudo con un disolvente halo-orgánico tal
como diclorometano, dicloroetano y preferentemente cloroformo. Se
creía inicialmente que el cloroformo era un disolvente mejor para el
procedimiento de limpieza debido a que es ligeramente ácido en
comparación con los alcoholes. Sorprendentemente, el modafinilo es
también extremadamente insoluble en cloroformo, pero
afortunadamente, las impurezas son muy solubles en cloroformo. Las
impurezas principales en el modafinilo producto crudo incluyen el
modafinilo ácido, modafinilo sulfona ácido, modafinilo sulfona y
producto de partida sin reaccionar, bencihidriltioacetamida. El
modafinilo crudo se mezcló inicialmente con cloroformo en una
relación de 1 g de crudo a 4 mL de cloroformo. Se ha encontrado que
las impurezas principales se eliminan sustancialmente por el lavado
con cloroformo.
En una realización preferida se puede añadir un
disolvente alifático de bajo punto de ebullición, preferentemente
heptano, en una relación de aproximadamente 2 mL de disolvente a
aproximadamente 1 g de crudo para ayudar a reducir la viscosidad del
barro. Para manejar el problema del barro viscoso, se puede cargar
heptano primero al crudo. Entonces se añade lentamente cloroformo al
la mezcla agitada. Se obtiene un barro ligero. Calentar el barro a
reflujo alivia adicionalmente la viscosidad hasta una simple mezcla
sólido líquido incluso cuando se enfrió a 5ºC permitiendo un
filtrado fácil con altos rendimientos. El barro se volvió menos
viscoso sólo tras calentar a reflujo durante aproximadamente 30
minutos. Aún cuando el modafinilo nunca se disuelve completamente en
la mezcla disolvente, el procedimiento de limpieza es eficaz. La
mezcla disolvente se enfría entonces a aproximadamente 5ºC
permitiendo que el modafinilo precipite completamente después de lo
cual se puede filtrar para obtener de 92% a 97% de rendimiento de
recuperación con \sim99,8% de pureza en peso (análisis por HPLC),
respectivamente. En esta realización preferida se puede emplear
cualquier disolvente alifático de bajo punto de ebullición tal como
pentano, hexano, heptano, u octano.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la
presente invención y no son para limitar las reivindicaciones de
ninguna manera. Todos los porcentajes son en peso a menos que se
indique de otra manera.
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Se cargaron en un recipiente de reacción 82,63 g
de tiourea, 150 mL de HBr (48%) y 200 mL de agua. Después se
cargaron 100 g de bencihidrol en la mezcla en el recipiente de
reacción. Se refluyó entonces la mezcla de reacción a 90ºC durante 5
h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
añadieron 100 mL adicionales de agua a la mezcla seguidos de
filtración. El residuo sólido crudo se aclaró con 75 mL y se secó al
aire para dar aproximadamente 90% de rendimiento (molar) con una
pureza mayor de 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron, en un matraz de fondo redondo de 3
bocas de 1 litro de capacidad, 86,5 g de bromuro de
bencihidriltiocarboxamidina del Ejemplo 1, 35,3 g de cloroacetato de
metilo, 93,5 g de carbonato de potasio y 300 mL de metanol. Se
mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente en un baño de
agua y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas.
La disolución resultante mostraba un color rosa claro. La mezcla de
reacción se enfrió entonces a 15ºC y se borboteó amoniaco gas a
través del reactor durante una hora a elevada velocidad. Se diluyó
la reacción con 600 mL de agua. Se formó un precipitado y se filtró
la mezcla de reacción para obtener 58 g de producto. El análisis por
HPLC indicó la presencia de bencihidriltioacetamida con 89% de
pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron, en un matraz de fondo redondo de
tres bocas de 500 mL, 50 g de bencihidriltioacetamida y 100 mL de
ácido acético. Se agitó la mezcla hasta que todos los sólidos se
hubieron disuelto y entonces se enfrió la mezcla de reacción a 15ºC.
Posteriormente se añadieron 25 mL de disolución de peróxido de
hidrógeno (30%) a la mezcla de reacción de una forma escalonada
(porciones de 5-10 mL) mientras se mantenía la
temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 20ºC. Se agitó
entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente (20ºC) o
hasta que la amida desapareció. Se añadieron entonces 500 mL de agua
a la mezcla de reacción precipitando de esta forma el producto. La
mezcla de reacción se enfrió a 15ºC y se filtró. El producto sólido
crudo se aclaró entonces con 50 mL de agua. Después se purificó el
producto mezclándolo primero con n-heptano (3,5 mL/1
g de crudo) y después con cloroformo (7 mL/1 g de crudo). El barro
mezclado se refluyó durante 30 min. a una temperatura de
70-75ºC. La disolución se enfrió lentamente a 10ºC
con agitación y el precipitado sólido se filtro entonces y se secó
en estufa. El rendimiento fue 85% (molar) y la pureza fue 99,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se cargó la tiourea 2 en un matraz de fondo
redondo de tres bocas (3NRB, por sus siglas en inglés) de 12 L, que
contenía una disolución de HCl al 36%-37% en agua. Después se cargó
el bencihidrol 1 en la mezcla de reacción y se elevó el contenido
del matraz a una temperatura de 70ºC durante 2 horas. El bencihidrol
se fundió a 57ºC dando como resultado una mezcla de reacción
heterogénea. La temperatura se elevó hasta un máximo de 84ºC durante
aproximadamente 15 minutos. Se enfrió entonces la mezcla de reacción
a temperatura ambiente y se filtró. Se recogieron los sólidos, se
aclararon con 3 L de agua y se secaron al aire toda la noche para
dar 3,933 g de la bencihidriltiocarboxamidina 3 de 97,5% de
pureza.
Etapa
2
Se cargó la bencihidriltiocarboxamidina 3 en un
3NRB de 12 L junto con cloroacetato de metilo y metanol (3 L). Se
agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos para ayudar a
disolver los reaccionantes. Se cargó entonces bicarbonato de sodio
en la mezcla de reacción, a lo largo de 30 segundos con agitación.
Se observó una suave evolución de dióxido de carbono. Se calentó
después la mezcla de reacción a 57ºC durante 3 horas. Se dejó estar
la mezcla de reacción hasta el día siguiente y después se enfrió a
10ºC. Se borboteó amoniaco gas a través de la mezcla de reacción
durante 2 horas mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de
reacción por debajo de 30ºC. Después de 1,5 horas más se añadió un
litro adicional de metanol a la mezcla de reacción para facilitar
la agitación debido a que precipitaron sólidos. Se agitó entonces la
mezcla de reacción durante 5 horas más hasta que todo el
bencihidriltioacetato de metilo 4 se hubo consumido. La mezcla de
reacción se agitó entonces hasta el día siguiente a temperatura
ambiente para completar la reacción. Se enfrió entonces el contenido
del matraz a 15ºC y se añadieron lentamente con agitación 3,5 L de
agua, después de lo cual se calentó la mezcla de reacción a 28ºC
para facilitar la agitación. Se filtró a continuación el producto de
reacción y se lavaron los sólidos con 4 L de agua y se secaron al
aire para dar 1,470 g del producto crudo 5 con 94,5% de pureza.
Etapa
3
Se cargaron la tioacetamida 5 y ácido acético en
un matraz de reacción 3NRB de 12 L. Se agitó la mezcla hasta que
todos los sólidos se hubieron disuelto. La temperatura de reacción
cayó a 11ºC (endotérmica). Se cargó lentamente al matraz disolución
de peróxido de hidrógeno (30%), mientras se mantenía la temperatura
de la mezcla a menos de 20ºC. Aunque la temperatura de la mezcla
cayó inmediatamente después de que se cargó el peróxido, se elevó
varios grados y una vez a 17ºC la exotermia se volvió mucho más
dramática ya que la temperatura de la reacción se elevó hasta 41ºC.
Después de que se hubo enfriado la mezcla de reacción a 20ºC, se
cargó el 40% restante de peróxido. Se agitó la mezcla de reacción
hasta el día siguiente a temperatura ambiente (20ºC). Después se
cargaron lentamente 8 L de agua al matraz para precipitar el
producto bencihidrilsulfinilacetamida 6. Se recuperaron los sólidos
por filtración y después se lavaron con 3 L de agua.
Después de secar el producto sólido crudo al
aire durante toda la noche, se cargó en un matraz 3NRB de 12 L
limpio, seguido de 4 L de heptano. A continuación, se cargaron en el
matraz 4,2 L de cloroformo, en la disolución agitada, que se refluyó
entonces a 60ºC durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente con agitación y después se filtró
para recuperar los sólidos. Se aclararon entonces los sólidos con
una mezcla 1:4 de cloroformo/heptano y después se secaron al aire
durante toda la noche. Se cargaron entonces estos sólidos en un
matraz 3NRB de 12 L, seguidos de 4,2 L de metanol. Se refluyó la
disolución a 65ºC durante 3 horas. Se enfrió después el contenido
del matraz a temperatura ambiente, se filtró y se aclararon los
sólidos con 1 L de metanol. Después de secar al aire durante toda la
noche se obtuvieron 1,238 g del producto 6 con 99,93% de pureza.
Aunque se ha descrito la invención en forma de
realizaciones específicas que se han expuesto con un detalle
considerable, se debería entender que esta descripción es sólo a
modo de ilustración y que la invención no está necesariamente
limitada a ello ya que realizaciones y técnicas operativas
alternativas serán evidentes para los expertos en la técnica a la
vista de la descripción.
Claims (26)
1. Un procedimiento para preparar un
bencihidriltioacetato, que comprende hacer reaccionar una sal de
bencihidriltiocarboxamidina con un haloacetato en un medio de
reacción que comprende un disolvente orgánico y una base orgánica o
una sal básica inorgánica.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la sal básica se selecciona del grupo que consiste en
sulfatos, sulfuros, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, nitratos,
fosfonatos y fosfinatos de metales alcalinos y metales
alcalinotérreos.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes
molares a la sal de bencihidriltiocarboxamidina mayor de 0,1
equivalentes por equivalente de sal de
bencihidriltiocarboxamidina.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes
molares en el intervalo de 2 equivalentes por equivalente de sal de
bencihidriltiocarboxamidina.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste
en alcanoles inferiores, acetona, dimetilformamida, dietilformamida
y trietilamina, en el que los alcanoles inferiores se seleccionan
del grupo que consiste en metanol, propanol, isopropanol, etanol,
butanol, alcohol sec-butílico y alcohol
terc-butílico.
6. Un procedimiento para preparar modafinilo,
que comprende las etapas siguientes: a) hacer reaccionar bencihidrol
con tiourea en presencia de un haluro de hidrógeno para proporcionar
el haluro de bencihidriltiocarboxamidina; b) hacer reaccionar un
haloacetato con el producto de la etapa a) para proporcionar el
bencihidriltioacetato en un disolvente orgánico que lleva disuelta
una base orgánica o una sal básica inorgánica y, sin aislamiento,
amidar el acetato para obtener bencihidriltiolacetamida; y c) oxidar
el producto de la etapa b) para obtener
bencihidrilsulfinilacetamida.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que la sal básica se selecciona del grupo que consiste en
sulfatos, sulfuros, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, nitratos,
fosfonatos y fosfinatos de metales alcalinos y metales
alcalinotérreos.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes
molares a la sal de bencihidriltiocarboxamidina mayor de 0,1.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que la sal básica está presente en una relación de equivalentes
molares a la bencihidriltiocarboxamidina de 2.
10. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste
en alcanoles inferiores, acetona y dimetilformamida, en el que los
alcanoles inferiores se seleccionan del grupo que consiste en
metanol, propanol, isopropanol, etanol, butanol, alcohol
sec-butílico y alcohol
terc-butílico.
11. El procedimiento de la reivindicación 6, que
incluye además la etapa de purificar el producto de la etapa c) que
comprende poner en contacto el producto crudo con un disolvente
halo-orgánico y separar después el modafinilo del
disolvente.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que la temperatura de la mezcla del producto y el disolvente
halo-orgánico se eleva a una temperatura de
reflujo.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que la temperatura de reflujo se mantiene durante 30 minutos.
14. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el disolvente halo-orgánico se selecciona del
grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, y dicloroetano.
15. El procedimiento de la reivindicación 11,
que incluye además la etapa de añadir un disolvente alifático a la
mezcla.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que se añade un disolvente alifático al producto antes de poner
en contacto el producto con el disolvente
halo-orgánico y se eleva la temperatura de la mezcla
a la temperatura de reflujo.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en
el que el disolvente alifático se selecciona del grupo que consiste
en pentano, hexano, heptano y octano.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en
el que el disolvente halo-orgánico es cloroformo y
el disolvente alifático es heptano.
19. El procedimiento de la reivindicación 1 o la
reivindicación 6, en el que la base se selecciona del grupo que
consiste en sulfato de sodio, sulfato de calcio, sulfato de
magnesio, sulfuro de sodio, sulfuro de magnesio, sulfuro de calcio,
fosfato de sodio, fosfato de magnesio, fosfato de calcio, fosfato de
potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de
magnesio, nitrato de sodio, nitrato de calcio, nitrato de magnesio,
fosfonato de sodio, fosfonato de potasio, fosfonato de magnesio,
fosfonato de calcio, fosfinato de sodio, fosfinato de potasio,
fosfinato de calcio, fosfinato de magnesio, sulfato de potasio,
sulfuro de potasio, bicarbonato de potasio, nitrato de potasio,
tripolifosfato de potasio, tripolifosfato de sodio, tiofosfato de
sodio, citrato de potasio, pirofosfato de tetrapotasio, fosfato de
amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, bicarbonato de amonio,
fosfinato de amonio, dimetilformamida, fosfonato de amonio,
trietilamina y base de Hunig.
20. El procedimiento de la reivindicación 1 o la
reivindicación 6, en el que el haloacetato es
2-cloroacetato.
21. El procedimiento de la reivindicación 1 o la
reivindicación 6, en el que el haloacetato se selecciona de cloro-,
bromo- fluoro- y yodo-acetato.
22. El procedimiento de la reivindicación 1 o la
reivindicación 6, en el que el haloacetato se selecciona de acetatos
de alquilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono en el grupo
éster.
23. El procedimiento de la reivindicación 2 o la
reivindicación 7, en el que la sal básica se selecciona de sal de
sodio o potasio.
24. El procedimiento de la reivindicación 23, en
el que la sal básica es sal de potasio.
25. El procedimiento de la reivindicación 22, en
el que el 2-cloroacetato es
2-cloroacetato de metilo.
26. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que la sal básica es una sal bicarbonato de potasio.
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