El interés en los compuestos de Lafon se ha incrementado en años recientes porque estos compuestos han sido descritos para tener efectos benéficos en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades en mamíferos incluyendo humanos . Aunque primero se nota como un tratamiento para narcolepsia, patentes más recientes y publicaciones técnicas han listado tales compuestos que son benéficos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, desorden de Alzheimer, isquemia e infarto. Mientras el uso de estos compuestos se incrementa de tal forma que se tienen demandas mayores para volúmenes mayores siempre y cuando se mantenga el estado más alto de pureza y también evitando químicos de proceso de alto riesgo ambiental . Lafon también describe el uso de un intermediario, una mezcla racémica de ácido benzhidrilsulfinilacético para preparar un isómero de modafinil en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 4,927,855, con referencia a la patente Francesa 2,325,18113. La mezcla racémica del ácido se hace reaccionar con la ( - ) -a-metilbencilamina para proporcionar el (-) -benzhidrilsulfinilacetato de (-) -metiIbencilamina el cual se acidifica con ácido clorhídrico concentrado para proporcionar acético (-) -benzhidrilsulfinilacético. El levo-ácido de esta forma producido es entonces reaccionado con metilsulfato en agua y bicarbonato de sodio para proporcionar metil (-) benzhidrilsulfinilacetato. Se amida entonces el acetato con gas de amoniaco para proporcionar (- ) benzhidrilsulfinilacetamida . Se describen numerosas tioacetamidas substituidas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,492,396 para Bacon et al. En un esquema de síntesis se convierte el benzhidrol a un benzhidriltiol por reacción con tiourea que se convierte entonces por- hidrólisis a una porción de tiouronio. Subsecuentemente, se convierte el tiouronio a un ácido con ácido cloroacético . Se trata el ácido benzhidriltioacético en varias formas dependiendo del derivado deseado . Para preparar la amida se hace reaccionar el ácido con amoniaco o una amina apropiada en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno. Otros derivados de tioacetamida son obtenidos por emplear N-metilmorfolina y un ácido tioacético en dimetilformaraida (DMF) . Un procedimiento para la preparación de un intermediario de acetamida para la producción de modafinil se describe en la solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica publicada 2002/0183552. De acuerdo a esta aplicación se describe un procedimiento de tres etapas para preparar modafinil iniciando con benzhidrol (difenilmetanol) que se emplea para preparar la sal de benzhidriltiocarboxamidina mediante la reacción con tiourea en bromuro de hidrógeno. La sal de bromuro es entonces reaccionada con cloroacetamida en hidróxido de sodio acuoso para producir difenilmetiltioacetamida . La acetamida puede entonces ser oxidada por medio convencional para producir modafinil. Típicamente, se proporciona la oxidación por reacción con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial. Debido a la demanda creciente para ' grandes cantidades de modafinil en un estado altamente puro hay una necesidad para un proceso más eficiente para preparar el producto. En particular, la producción de intermediario de acetamida altamente puro es necesario para mejorar economías de proceso totales. Sumario de la Invención De acuerdo con esta invención se proporciona un proceso novedoso para la preparación, de benzhidriltioacetato por la reacción de un haloacetato con el producto de reacción de tiourea y benzhidrol . Se realiza el proceso mejorado en un medio de reacción el cual comprende un solvente orgánico el cual tiene disuelto en el mismo una base orgánica o una sal básica inorgánica. Se proporciona el benzhidriltioacetato resultante en rendimiento y pureza altos y puede ser amidado y oxidado para proporcionar el modafinil farmacéutico. El proceso de esta invención proporciona rendimiento y pureza mejorados sobre los procesos ¦ conocidos . El solvente orgánico proporciona la función dual de proporcionar un solvente para el material orgánico de partida mientras que también proporciona un medio de reacción conveniente el cual permite que tomen lugar reacciones de temperatura relativamente menor. Descripción detallada de la Invención El modafinil farmacéutico es preparado convenientemente en tres etapas incluyendo la etapa novedosa de esta invención en donde se emplea 2-cloroacetato, un solvente orgánico y una sal básica. Primero, se hace reaccionar benzhidrol 1 con tiourea 2 para proporcionar un producto de reacción que es algunas veces nombrado la sal benzhidriltiocarboxamidina 3. Esta reacción es llevada a cabo en agua en la presencia de haluro de hidrógeno, mostrado posteriormente como el bromuro en una temperatura de aproximadamente 80°C por un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas. Sin embargo, se ha encontrado que se prefiere el cloruro en esta primera etapa porque se produce menos producto secundario y mayor eficiencia. Una sal de haluro de benzhidriltiocarboxamidina sólida precipita. La reacción puede ser descrita estructuralmente como sigue:
CuHiiO CH4N2S " CMHiSBrWjS 184.24 76.12 323.25 3 En la segunda etapa, se lavan los sólidos de sal de bromuro de benzhidriltiocarboxamidina 3 con agua después colocan en un recipiente reacción junto con cloroacetato de metilo 4, una sal básica y un solvente orgánico, tal como metanol. Se agita esta mezcla para disolver la sal de bromuro y para permitir que reaccione para proporcionar benzhidriltioacetato de metilo. Aunque la reacción es descrita con respecto a la sal de bromuro, puede ser empleada cualquier otra sal adecuada. Después de la formación del acetato, puede ser convertida a la amida con amoniaco sin remoción del recipiente de reacción. Esto es llevado a cabo convenientemente por pasar amoniaco a través de la mezcla de reacción por aproximadamente 1 hora seguido por agitación por unas 5 horas adicionales. Cuando se completa la reacción se diluye la mezcla de reacción' con agua y se separa un precipitado sólido. Cuando se lava con agua, se obtiene la benzhidriltioamida 5 en rendimiento y purezas altos. La reacción puede ser descrita estructuralmente como sigue : Etapa 2 : benzhidriltioacetamida
amoniaco Benzhidriltioacetao de metilo H3N enzhidrilot oacetam a 17.03 CsHiiNOS 272.36 257.35 4 5
En la tercera etapa del procedimiento para obtener modafinil de acuerdo con esta invención, se disuelve benzhidriltioacetamida 5 en ácido acético y después se carga lentamente el peróxido de hidrógeno a la solución mientras se enfria para controlar la reacción exotérmica. Típicamente la temperatura es mantenida abajo de 22 °C, para evitar reacciones laterales indeseadas. Después de que se completa la reacción, se diluye la mezcla de reacción con agua y se separa el precipitado para obtener una benzhidrilsulfinilacetamida 6 racémica sin purificar (modafinil) y se aisla el producto. El producto sin purificar es refinado típicamente por recristalización en un solvente o una mezcla de solvente incluyendo cloroformo para obtener modafinil grado farmacéutico altamente puro en aproximadamente 70% de rendimiento total. La reacción puede ser descrita estructuralmente como sigue:
Benzhidriltioacetamida Benzhidrilsulfinilacetamida El término "metal alcalino" comprende litio, sodio, potasio, cesio y rubidio; y el término "metal de tierra alcalina" incluye berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario. Típicamente, los metales alcalinos preferidos son sodio y potasio mientras que las sales de metal alcalino terreo son calcio y magnesio. Cualquier solvente orgánico adecuado puede ser empleado en el proceso de esta invención. El solvente orgánico debe tener algún grado de poder de solvatación con respecto al material de partida orgánico la sal de benzhidriltioacarboxamidin . Típicamente, tales solventes incluyen acetona y alcanos inferiores tales como metanol, propanol, isopropanol, etanol, butanol, alcohol sec-butílico y alcohol tert-butílico . Sin embargo, se ha encontrado que el metanol es particularmente útil. El proceso de esta invención, el cual emplea un medio de reacción de solvente orgánico que contiene una sal básica, produce rendimientos aislados en el intervalo de aproximadamente 97% (en base al análisis HPLC) con la cantidad de cada impureza en menos de 3%. Tales resultados representan mejoras de rendimiento significativas así como también un proceso más eficiente comparado con todos los otros métodos conocidos. Este proceso elimina una etapa de proceso y el uso de cloruro de tionilo y benceno en comparación con la patente 290. El proceso de esta invención también elimina el uso de soluciones corrosivas, y productos secundarios, mientras que todavía produce rendimientos superiores con muy bajas impurezas comparado con los procesos de la técnica anterior tales como aquellos que emplean hidróxido de sodio con haloacetamida en la solicitud publicada descrita anteriormente . Cualquier número de sales básicas puede ser empleado en el proceso de esta invención. Las sales que pueden ser empleadas pueden solamente ser ligeramente solubles en solventes orgánicos. Sin embargo, la presencia de la sal en el medio de reacción permanece efectiva para promover la reacción en la forma particulada. En particular, se prefiere emplear amonio, sales de metal alcalino o sales de metal alcalino terreo. La sal de sodio es preferida y la sal de potasio es incluso más preferida. El anión de la sal es típicamente un sulfato, sulfuro, fosfato, bicarbonato, nitrato, fosfonato, fosfinato, y preferentemente un carbonato. Las sales típicas u orgánicas físicas incluidas en la descripción anterior son sulfato de sodio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio, sulfuro de sodio, sulfuro de magnesio, sulfuro de calcio, fosfato de sodio, fosfato de magnesio, fosfato de calcio, fosfato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de magnesio, nitrato de sodio, nitrato de calcio, nitrato de magnesio, fosfonato de sodio, fosfonato de potasio, fosfonato de magnesio, fosfonato de calcio, fosfinato de sodio, fosfinato de potasio, fosfinato de calcio, fofinato de magnesio, sulfato de potasio, sulfuro de potasio, bicarbonato de potasio, nitrato de potasio, tripolifosfato de potasio, tripolifosfato de sodio, triofosfato de sodio, citrato de potasio, pirofosfato de tetrapotasio, fosfato de amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfinato de amonio, dimetilformamida, fosfonato de amonio, trietilamina, base de Hunig y similares. El carbonato de potasio es preferido porque es fácilmente soluble en agua. Como se usa en la presente el término "halo" se refiere a los compuestos que contienen un halógeno seleccionado de cloro, flúor, bromo y yodo. Cualquier número de acetatos puede ser empleado en el proceso de esta invención. Típicamente los acetatos son seleccionados de compuestos de cadena lineal o ramificada de alquilo inferior que contienen de uno a cinco átomos de carbono. Más preferidos son acetatos de metilo, ' etilo o propilo . Se ha encontrado que el proceso de esta invención es particularmente ventajoso sobre el proceso de hidróxido de sodio de la técnica anterior en donde se emplea la cloroacetamida . El proceso de la técnica anterior requiere temperaturas superiores para ayudar a incrementar los rendimientos ya que temperaturas inferiores tienden a producir cantidades significativas de impurezas. Una solución básica más ligera es pensada para ser suficientemente adecuada para promover la reacción y en condiciones de temperatura inferiores. El agua y carbonato de potasio son usados inicialmente , pero son producidos todavía subproductos. En una modalidad preferida, se emplea una mezcla de metanol y bicarbonato de potasio para ayudar a disolver el reactivo de partida y promover un pH más estable durante la reacción. La cantidad de la sal básica por equivalente del reactivo de partida total la sal de bromuro de benzhidriltiocarboxamidina empleada en el proceso de esta invención, está típicamente en el intervalo de más de aproximadamente 0.1 equivalentes molares . En otro aspecto de esta invención es la limpieza del producto final, el modafinil . Se ha encontrado que mezclarlo con cloroformo purifica mejor el producto final. El método preferido es entonces llevar a reflujo la mezcla por un periodo corto de tiempo. La mezcla llevada a reflujo es entonces enfriada a una temperatura relativamente baja, filtrada y lavada para proporcionar un producto modafinil altamente puro. Se encontró que es inadecuado el uso de metanol y/o solvente metanol : /agua como se describe en la patente 290 original para purificar el modafinil o ineficiente para obtener modafinil farmacéutic mente puro. Solventes de alcohol similares tales como etanol y propanol también da resultados similares en donde varias impurezas son significativamente mayores que 0.1%. El modafinil es solamente soluble ligeramente, a lo más, en solventes alcohólicos incluso en temperaturas de reflujo. Muchas impurezas son también muy insolubles en solventes alcohólicos y son de esta forma retenidos en modafinil . En muchos casos 1 g de modafinil sin purificar requiere un mínimo de 8 mi de metanol para ser completamente disuelto en temperatura de reflujo. Cuando se filtra en temperatura ambiente, muchas impurezas son solamente reducidas moderadamente . Se- ha encontrado también que puede ser lograda excelente purificación de modafinil al mezclar el producto de modafinil sin purificar con un solvente halo-orgánico tal como dielorómetaño, dicloroetano y preferentemente cloroformo. Se creyó en un princión que el cloroformo es mejor solvente para el procedimiento de limpieza porque es ligeramente ácido en comparación con los alcoholes. Sorpresivamente, el modafinil es también extremadamente insoluble en cloroformo, pero afortunadamente, las impurezas son muy solubles en cloroformo. Las impurezas principales en el producto de modafinil sin purificar incluyen el ácido de modafinil, ácido de modafinil sulfona, modafinil sulfona y material de partida no reaccionado, benzhidriltioacetamid . El modafinil sin purificar es inicialmente mezclado con cloroformo en 1 g sin purificar a 4 mi de cloroformo. Se ha encontrado que las impurezas principales son removidas substancialmente por el lavado de cloroformo. En una modalidad preferida un solvente alifático de bajo punto de ebullición, preferentemente heptano, puede ser agregado en una proporción de aproximadamente 2 mi de solvente a aproximadamente 1 g de producto sin purificar para ayudar a reducir la viscosidad de la suspensión. Para manejar el problema de la suspensión viscosa, el heptano puede ser cargado primero al producto sin purificar. El cloroformo es entonces agregado a la mezcla agitada lentamente . Una suspensión suave, resulta. Calentar la suspensión a reflujo además alivia la viscosidad a una mezcla sólida/líquida simple incluso cuando se enfría a 5°C lo cual permite fácil filtración con altos rendimientos. La suspensión puede llegar a ser menos viscosa solamente ante calentamiento a reflujo por aproximadamente 30 minutos. A pesar de que el modafinil nunca se disuelve completamente en la mezcla de solvente, el procedimiento de limpieza es efectivo. La mezcla de solvente es entonces enfriada a aproximadamente 5°C lo cual permite que el modafinil precipite totalmente después de lo cual puede ser filtrado para obtener 92% a 97% de rendimiento de recuperación con ~99.8% de pureza en peso (análisis de HPLC) , respectivamente. En esta modalidad preferida cualquier solvente alifático de bajo punto de ebullición adecuado tal como pentano, hexano, heptano u octano puede ser empleado.
Se proponen los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención y no limitan a las reivindicaciones en ninguna forma. Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique otra cosa. EJEMPLO 1 Preparación de sal de benzhidriltiocarboxamidina A un recipiente - de reacción se cargan 82.63 g de tiourea, 150 mi de HBr (48%) y 200 mi de agua. Después, se cargan 100 g de benzhidrol a la mezcla en el recipiente de reacción. Se lleva a reflujo entonces la mezcla de reacción en 90 °C por 5 horas. Se enfría entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregan 100 mi de agua adicional a la mezcla seguido por filtración. El residuo sólido sin purificar es enjuagado con 75 mi y se seca al aire para proporcionar aproximadamente 90% (molar) de rendimiento con más de 95% de pureza. EJEMPLO 2 Preparación de benzhidriltioacetamida Se agregan a un matraz de- fondo redondo de 3 cuellos, de 1 litro 86.5 g de bromuro de benzhidriltiocarboxamidina a partir del Ejemplo 1, 35.3 g de cloroacetato de metilo, 93.5 g de carbonato de potasio y 300 mi de metanol . Se mantiene la mezcla de reacción en temperatura ambiente en un baño de agua y se continúa la agitación en temperatura ambiente por 24 horas . La solución resultante exhibe un color ligero, rosa. Se enfría entonces la mezcla de reacción a 15 °C y se burbujea gas amoniaco a través de la reacción por 1 hora en alta velocidad. Se diluye la reacción con 600 mi de agua. Se forma un precipitado y se filtra la mezcla de reacción para obtener 58 g de producto. El análisis por HPLC indica la presencia de benzhidriltioacetamida en 89% de pureza. EJEMPLO 3 Preparación de benzhidrilsulfinilacetamida Se carga un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mi con 50 gramos de benzhidriltioacetamida y 100 mi de ácido acético. Se agita la mezcla hasta que todos los sólidos se disuelven y después se enfría la mezcla de reacción a 15 °C. Subsecuentemente, se agregan 25 mi de solución de peróxido de hidrógeno (30%) a la mezcla de reacción en una forma de varias etapas (porciones de 5-10 mi) mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción abajo de 20°C. Se agita entonces la mezcla de reacción en temperatura ambiente (20°C) o hasta que desaparece la amida. Entonces se agregan 500 mi de agua a la mezcla de reacción por lo que precipita el producto. Se enfría la mezcla de reacción a 15°C y se filtra. El producto sólido sin purificar es entonces enjuagado con 50 mi de agua. Se purifica entonces el producto por primero combinarlo con n-heptano (3.5 ml/l g sin purificar) y después cloroformo (7 ml/l g sin purificar) . La suspensión combinada es llevada a reflujo por 30 minutos en una temperatura de 70~75°C. Se enfria lentamente la solución a 10 °C con agitación y se filtra entonces el precipitado sólido y se seca al horno. El rendimiento es 85% (molar) y la pureza es 99.8%. EJEMPLO 4 Etapa 1
Se carga la tiourea a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos (3NRB por sus siglas en inglés) de 12 litros que contiene una solución al 36-37% de HCI en agua. Después se carga el benzhidrol 1 a la mezcla de reacción y se enjuagan los contenidos del matraz a una temperatura de 70 °C por 2 horas. El benzhidrol se funde en 57 °C lo cual resulta en una mezcla de reacción heterogénea. La temperatura se incrementa a un máximo de 84 °C por aproximadamente 15 minutos. Se enfria entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtra. Se recolectan los sólidos, se enjuagan con 3 litros de agua y se secan en aire durante la noche para producir 3.933 g de benzhidriltiocarboxaminidina 3 en 97.5% de pureza.
Etapa 2
Se carga la benzhidriltiocarboxamidina 3 a un matraz 3 NRB de 12 litros junto con cloroacetato de metilo y metanol (3 L) . Se agita la mezcla de reacción por 15 minutos para ayudar a disolver los reactivos. Se carga entonces el bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción con agitación en 30 segundos. Se observa la evolución del bióxido de carbono ligero. Se calienta entonces la mezcla de reacción a 57 °C por 3 horas. Se deja reposar la mezcla de reacción durante la noche entonces se enfria a 10 °C. Se burbujea el gas de amoniaco a través de la mezcla de reacción por 2 horas mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción abajo de 30 °C. Después de 1.5 horas adicionales se agrega un litro adicional de metanol 1 a la mezcla de reacción para facilitar la agitación ya que los sólidos precipitan. Se agita entonces la mezcla de reacción por unas 5 horas adicionales hasta que se ha consumido todo el benzhidriltioacetato de metilo 4. Se agita entonces la mezcla de reacción durante la noche en temperatura ambiente para completar la reacción. Los contenidos del matraz son entonces enfriados a 15°C y 3.5 litros de agua se agregan lentamente con agitación tiempo después del cual se calienta la mezcla de reacción a 28 °C para facilitar la agitación. Se filtra entonces el producto de reacción y se lavan los sólidos con 4 litros de agua y se secan en aire para proporcionar 1.470 gramos de producto sin purificar 5 en 94.5% de pureza. Etapa 3
Se carga la tioacetamida 5 y ácido acético a un matraz de reacción de tres cuellos de fondo redondo de 12 litros. Se agita la mezcla hasta que se disuelven los sólidos. Se disminuye la temperatura de reacción a 11°C (endoterma) . La solución de peróxido de hidrógeno (30%) es lentamente cargada al matraz mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla a menos de 20°C. Aunque la temperatura de la mezcla disminuye inmediatamente después de que se carga el peróxido se incrementa varios grados y una vez en 17 °C, las exotermas llegan a ser mucho más dramáticas en cuanto la temperatura de reacción se incrementa a 41°C en la primera hora. Después se enfría la mezcla de reacción a 20°C, el restante 40% del peróxido es cargado. Se agita la mezcla de reacción durante la noche en temperatura ambiente (20°C) . Después, se cargan lentamente 8 litros de agua al matraz para precipitar el producto benzhidrilsulfinilacetamida 6. Se recuperan los sólidos por filtración y después se lavan con 3 litros de agua. Purificación del producto Después de secar con aire durante la noche se carga el producto sin purificar sólido a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 litros limpio seguido por 4 litros de heptano. Después de esto se carga el matraz con 4.2 litros de cloroformo a la solución agitada, la cual se lleva a reflujo entonces a 60 °C por 3 horas. Se permite enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente con agitación y después se filtra para recuperar los sólidos. Se enjuagan entonces los sólidos con una mezcla 1:4 de cloroformo/heptano después se seca en aire durante la noche. Se cargan entonces estos sólidos a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 litros seguido por 4.2 litros de metanol . Se lleva a reflujo la solución en 65 °C por 3 horas. Los contenidos del matraz son entonces enfriados a temperatura ambiente, se filtran y se enjuagan los sólidos con 1 litro de metanol. Después de secar en aire durante la noche, se obtienén 1.238 gramos de producto puro al 99.93% 6. Aunque la invención ha sido descrita en términos de modalidades específicas las cuales se indican en detalle considerable, debe ser entendido que esta descripción está para la forma de ilustración solamente y que la invención no está limitada necesariamente a la misma ya que modalidades alternativas y técnicas de operación llegarán a ser aparentes por aquellos expertos en la técnica en vista de la descripción. Por consiguiente, se contemplan modificaciones las cuales pueden ser hechas sin alejarse del espíritu de la invención descrita. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.