CN1871211A - 制备二苯甲基硫代乙酰胺的改良方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备莫达非尼的改进方法，其中通过使硫脲和二苯基甲醇的反应产物与卤代乙酸酯反应，以高收率和纯度制备二苯甲基硫代乙酸酯。使用卤代乙酸酯的反应在包含有机溶剂例如甲醇的溶剂中进行，所述有机溶剂具有溶解在其中的有机碱或无机碱式盐例如碳酸氢钠。可以酰胺化得到的二苯甲基硫代乙酸酯，然后氧化，以高收率和纯度地得到药用级莫达非尼。

Description

制备二苯甲基硫代乙酰胺的改良方法

发明领域

本发明涉及制备莫达非尼的改良方法，其中在反应介质中制备中间体二苯甲基硫代乙酸酯(benzhydrylthioacetate)，该反应介质包含在其中溶解有有机碱或无机碱式盐的有机溶剂。将这样制备的乙酸酯酰胺化，然后氧化，得到通常认为是莫达非尼的二苯甲基亚磺酰乙酰胺。

发明背景

Lafon在美国专利4,177,290中公开了莫达非尼和其它相似化合物在中枢神经系统中具有药学活性。在典型的现有技术的方法中，使用亚硫酰氯对二苯甲基硫代乙酸进行卤化。然后在二氯甲烷中使用氨将该氯化物转化为酰胺。然后用过氧化氢氧化该酰胺，得到二苯甲基亚磺酰乙酰胺。莫达非尼的其它衍生物以及制备和纯化的方法公开在美国专利4,127,722中。但是，在现在已知的许多衍生物中，该酰胺显示出是化合物的选择。

近年来，由于发现Lafon化合物在治疗包括人的哺乳动物中的许多疾病方面具有有益效果，因此增加了对于这些化合物的兴趣。虽然最初被认为可以治疗昏睡病，但是在最近的专利和技术文献中已经指出这些化合物在治疗帕金森氏病、尿失禁、阿耳茨海默氏病、局部缺血和中风中是有益的。随着对这些化合物应用的增加，在维持最高水平的纯度以及避免制备对环境具有高危害的工艺化学物质的条件下，对于这些化合物的大量需求也同时增加。

在美国专利4,927,855及其法国专利2,326,181B中，Lafon还公开了使用中间产物，二苯甲基亚磺酰乙酸的外消旋混合物，制备莫达非尼的异构体。使酸的外消旋混合物与(-)-α-甲基苄胺反应而得到(-)-甲基苄胺的(-)-二苯甲基亚磺酰乙酸酯，使用浓盐酸对其进行酸化得到(-)二苯甲基亚磺酰乙酸。使这样制备的左旋酸与硫酸甲酯在水和碳酸氢钠中反应，得到甲基(-)二苯甲基亚磺酰乙酸酯。然后将得到的乙酸酯用氨气酰胺化而得到(-)二苯甲基亚磺酰乙酰胺。

许多取代的硫代乙酰胺公开于Bacon等的US 6,492,396中。在一种合成方案中，二苯基甲醇通过与硫脲反应被转化为二苯基甲硫醇，然后通过水解被转化为硫脲鎓基团(thiouronium moiety)。然后，使用氯乙酸将硫脲鎓转化为酸。根据希望的衍生物，以各种方式处理二苯甲基硫代乙酸。为了制备酰胺，使酸与氨或合适的胺在有机溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中反应。其它的硫代乙酰胺衍生物是通过在二甲基甲酰胺(DMF)中使用N-甲基吗啉和硫代乙酸而得到的。

用于制备莫达非尼的乙酰胺中间产物的制备方法公开在公布的美国专利申请2002/0183552中。根据该申请，公开了用于制备莫达非尼的三步方法，该方法起始于用于通过在溴化氢中与硫脲反应而制备二苯甲基硫代甲脒盐(benzhydrylthiocarboxamidine salt)的二苯基甲醇(二苯基甲醇)。然后使溴化物盐与氯代乙酰胺在氢氧化钠水溶液中反应，得到二苯基甲基硫代乙酰胺。接着按照常规方法使该乙酰胺氧化得到莫达非尼。通常是在冰醋酸中通过与过氧化氢反应而进行氧化。

由于对大量高纯度的莫达非尼的需求不断增加，因此需要更有效的制备所述产物的方法。具体地，需要制备高纯度的乙酰胺中间体的方法以提高整个方法的经济性。

发明内容

本发明提供了通过使卤代乙酸酯与硫脲和二苯基甲醇的反应产物反应而制备二苯甲基硫代乙酸酯的新方法。该改进的方法是在包含有机溶剂的反应介质中进行的，该有机溶剂具有溶解在其中的有机碱或无机碱式盐。得到的二苯甲基硫代乙酸酯是高收率和高纯度的，并且可以被酰胺化和氧化而得到药物莫达非尼。

本发明的方法与已知的方法相比较，提供了改善的收率和纯度。有机溶剂有双重功能，其一是为起始的有机物质提供溶剂，其二是提供能使相对低温的反应发生的方便的反应介质。

发明详述

药物莫达非尼方便地在包括本发明新步骤的三个步骤中制备，其中使用2-氯乙酸酯、有机溶剂和碱式盐。首先，二苯基甲醇1与硫脲2反应，得到有时被称为二苯甲基硫代甲脒盐3的反应产物。该反应在卤化氢的存在下，在水中且在约80℃进行约1-约2小时，其中卤化氢在下面被示为溴化氢。但是，已经发现，在第一步中氯化氢是优选的，这是因为其副产物产量低并且高效。固体的二苯甲基硫代甲脒卤化物盐发生沉淀。该反应在结构上如下所示：

在第二步中，将二苯甲基硫代甲脒溴化物3盐固体用水洗涤，然后和2-氯醋酸甲酯4、碱式盐和有机溶剂例如甲醇一起置入反应容器中。搅拌该混合物，使溴化物盐溶解并使其反应以得到二苯甲基硫代乙酸甲酯。虽然在该反应中使用溴化物盐进行描述，但是可以使用其它任何合适的盐。在形成乙酸酯后，可以在不离开反应容器的条件下用氨将其转化成酰胺。这可以方便地通过使氨经过反应混合物约1小时，然后再搅拌另外的5小时而实现。当反应完成时，将反应混合物用水稀释并分离固体沉淀物。用水洗涤后，以高收率和纯度得到了二苯甲基硫代乙酰胺5。该反应在结构上如下所示：

步骤2：二苯甲基硫代乙酰胺

在本发明方法的为了得到莫达非尼的第三步骤中，将二苯甲基硫代乙酰胺5溶解在乙酸中，然后向溶液中缓缓加入过氧化氢，同时冷却以控制该放热反应。为了防止不希望的副反应发生，通常温度被维持在低于22℃。在反应结束后，用水稀释反应混合物并分离沉淀物以得到粗制的外消旋二苯甲基亚磺酰乙酰胺6(莫达非尼)，分离产物。通常通过在溶剂或包含氯仿的溶剂混合物中进行再结晶而精制粗产物，而以约70％的总收率得到高纯度的药用级莫达非尼。该反应在结构上如下所示：

术语“碱金属”包括锂、钠、钾、铯和铷，术语“碱土金属”包括铍、镁、钙、锶和钡。通常，优选的碱金属是钠和钾，优选的碱土金属盐是钙和镁。

任何合适的有机溶剂均可以用在本发明的方法中。对于有机起始物质二苯甲基硫代甲脒盐而言，有机溶剂必须具有一定程度的溶解能力。通常，这些溶剂包括丙酮和低级烷醇，例如甲醇、丙醇、异丙醇、乙醇、丁醇、仲丁醇和叔丁醇。但是，已经发现甲醇是特别有用的。

使用包含碱式盐的有机溶剂反应介质的本发明方法产生约97％的分离收率(isolated yield)(基于HPLC分析)，每种杂质的量少于3％。与其他所有已知方法相比较，这些结果显示了显著的收率提高，并且是更有效的方法。与′290专利相比较，该方法减少了一个步骤并且不使用亚硫酰氯和苯。与现有技术的方法例如在上述公开的申请中使用氢氧化钠和卤代乙酰胺的那些方法相比较，本发明的方法不使用腐蚀性溶液并消除了副产物，同时仍然保持高收率和非常低的杂质量。

在本发明方法中可以使用任何数目的碱式盐。可以使用那些在有机溶剂中仅仅微溶的盐。但是，在反应介质中颗粒形式的盐的存在有效地促进反应。具体地，优选使用铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。优选钠盐，更优选钾盐。通常盐的阴离子为硫酸根、二价硫离子(sulfide)、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、膦酸根(phosphonate)、次磷酸根和优选的碳酸根。通常，包含在上述盐范围内的盐或碱性有机物是硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、硫化钠、硫化镁、硫化钙、磷酸钠、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢镁、硝酸钠、硝酸钙、硝酸镁、膦酸钠、膦酸钾、膦酸镁、膦酸钙、次磷酸钠、次磷酸钾、次磷酸钙、次磷酸镁、硫酸钾、硫化钾、碳酸氢钾、硝酸钾、三聚磷酸钾、三聚磷酸钠、硫代磷酸钠、柠檬酸钾、焦磷酸四钾(tetrapotassiumpyrophosphate)、磷酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸氢铵、次磷酸铵、二甲基甲酰胺、膦酸铵、三乙胺、许尼希碱(Hunig′s base)等。由于碳酸钾易溶于水，故优选碳酸钾。

这里所用的术语“卤-”是指包括选自氯、氟、溴和碘的卤素的化合物。

在本发明的方法中可以使用任何数目的乙酸酯。通常，乙酸酯选自包含一到五个碳原子的低级烷基直链或支化的化合物。最优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

与现有技术的使用氯乙酰胺的氢氧化钠方法相比较，发现本发明方法具有特别的优势。所述的现有技术方法由于在较低温度时往往产生大量的杂质，因此需要较高的温度来帮助提高收率。对于促进较低温度条件下的反应而言，认为弱碱性溶液是足够的。开始时使用了水和碳酸钾，但是依然产生了副产物。在优选的实施方案中，使用甲醇和碳酸氢钾溶液的混合物，以帮助溶解起始试剂并且在反应过程中促进维持较稳定的pH。相对于在本发明方法中使用的每当量全部起始试剂二苯甲基硫代甲脒溴化物盐，碱式盐的量通常大于约0.1摩尔当量。

本发明的另一方面是提纯最终产物莫达非尼。已经发现通过将其与氯仿混合可以最好地纯化最终产物。优选的方法是然后将混合物回流一小段时间。然后将回流的混合物冷却到相对低的温度，过滤并洗涤，得到高纯度的莫达非尼产物。已经发现按照在原来的‘290专利中所描述的使用甲醇和/或甲醇/水溶剂来纯化莫达非尼，对于得到药用纯度的莫达非尼是不足或无效的。相似的醇溶剂例如乙醇和丙醇也得到相似的结果，其中一些杂质的量远远大于0.1％。莫达非尼即使在回流温度下，在醇溶剂中最多只是适量溶解。许多杂质在醇溶剂中也是非常不溶的，并因此被保留在莫达非尼中。在许多情况下，1g的粗制莫达非尼最少需要8ml的甲醇才能在回流温度下完全将其溶解。当在室温过滤时，许多杂质仅是适量地被减少。

还已经发现可以通过将粗制莫达非尼产物和卤代有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷和优选的氯仿混合而实现对莫达非尼的优异纯化。由于氯仿与醇相比较是微酸性的，因此最初认为氯仿是用于提纯步骤的较好溶剂。令人惊讶地发现，莫达非尼在氯仿中的溶解性极差，而幸运地，杂质在氯仿中是非常易溶的。粗制莫达非尼产物中的大部分杂质包括莫达非尼酸、莫达非尼砜酸(sulfone acid)、莫达非尼砜以及未反应的起始物质二苯甲基硫代乙酰胺。粗制的莫达非尼首先按照1g粗制品对应4ml氯仿的比例与氯仿混合。已经发现氯仿洗涤可以基本上除去大部分杂质。

在优选的实施方案中，可以按照2ml低沸点脂肪族溶剂对应约1g粗制品的比例添加下述溶剂(优选庚烷)，以帮助降低浆液的粘度。为了解决浆液粘稠的问题，可以向粗制品中首先加入庚烷。然后向搅拌的混合物中缓缓地添加氯仿。得到稀的浆液。将浆液加热至回流，进一步降低粘度，成为简单的固/液混合物，即使将该固/液混合物冷却至5℃也能够容易地以高收率进行过滤。将该浆液仅仅当被加热回流约30分钟时才变得不太粘稠。即使莫达非尼不能完全地溶解在溶剂混合物中，该提纯步骤也是有效的。随后将该溶剂混合物冷却至约5℃使莫达非尼完全沉淀，然后过滤，分别得到99.8wt％的纯度(HPLC分析)和92％～97％的回收率。在该优选的实施方案中，可以使用任何合适的低沸点的脂肪族溶剂，例如戊烷、己烷、庚烷或辛烷。

下述实施例意在阐述本发明而决不是将其限制在权利要求书的范围内。所有的百分数除了特别指出均是指重量百分数。

实施例1二苯甲基硫代甲脒盐的制备

向反应容器中加入82.63g的硫脲，150ml的HBr(48％)和200ml的水。然后向反应容器中的混合物中加入100g的二苯基甲醇。随后将反应混合物在90℃回流5小时。之后将反应混合物冷却至室温，并向混合物中再加入100ml的水，然后过滤。用75ml冲洗并空气干燥粗制固体残留物，得到纯度大于95％的约90％(摩尔)收率。

实施例2二苯甲基硫代乙酰胺的制备

向1升的三颈圆底烧瓶中加入86.5g的由实施例1得到的二苯甲基硫代甲脒溴化物、35.3g氯乙酸甲酯、93.5g碳酸钾和300ml甲醇。将反应混合物在水浴中维持在室温，并在室温下连续搅拌24小时。

得到的溶液显示出淡粉色。然后将反应混合物冷却至15℃，向反应中以高速率通入氨气1小时。将反应用600ml水稀释。形成沉淀物，过滤反应混合物得到58g产物。HPLC分析显示，二苯甲基硫代乙酰胺以纯度89％存在。

实施例3二苯甲基亚磺酰乙酰胺的制备

向500ml三颈圆底烧瓶中加入50g二苯甲基硫代乙酰胺和100ml乙酸。搅拌混合物直至所有固体溶解，然后将反应混合物冷却至15℃。之后一边向反应混合物中分步地(每份为5-10ml)加入25ml过氧化氢溶液(30％)，一边将反应混合物的温度维持在低于20℃。随后在室温(20℃)搅拌反应混合物成搅拌反应混合物直至酰胺消失。然后向反应混合物中加入500ml水，由此使产物沉淀。将反应混合物冷却至15℃并过滤。之后用50ml水冲洗粗制固体产物。随后通过先用正庚烷(3.5ml/l g粗制品)再用氯仿(7ml/l g粗制品)与其结合而纯化产物。使结合的浆液在70-75℃回流30分钟。将溶液在搅拌下缓缓地冷却至10℃，然后过滤固体沉淀物并烘干。收率为85％(摩尔)，纯度为99.8％。

实施例4

步骤1

试剂	MW	密度	克	Ml	摩尔	当量
							二苯基甲醇1	184.24		2522.00		13.69	1.00
硫脲2	76.12		1562.97		20.53	1.50
							36-37％HCl	36.46	1.10		1964.01	23.27	1.70
水				5000.00

将硫脲2加入到12L的三颈圆底烧瓶(3NRB)中，该三颈圆底烧瓶中包含36％-37％的HCl水溶液。然后向反应混合物中加入二苯基甲醇1，并在2小时内将烧瓶内容物的温度升高到70℃。二苯基甲醇在57℃熔融，得到多相反应混合物。在约15分钟内将温度升高至最高84℃。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。收集固体并用3L的水冲洗该固体，空气干燥过夜，得到纯度为97.5％的3,933g的二苯甲基硫代甲脒(benzhydrylthiocarboxaminidine)3。

步骤2

试剂	MW	密度	克	Ml	摩尔	当量
							3	278.80		1812.00		6.50	1.00
氯乙酸甲酯	108.52	1.23	775.69	630.64	7.15	1.10
							NaHCO3	84.01		1201.21		14.30	2.20
氨气	17.00		553.41		32.50	5.00
							甲醇				4000.00

向12L 3NRB中加入二苯甲基硫代甲脒3和氯乙酸甲酯和甲醇(3L)。搅拌反应混合物15分钟以帮助反应物溶解。然后向反应混合物中加入碳酸氢钠并搅拌超过30秒。观察到产生了少量的二氧化碳。随后历时三小时将反应混合物加热至57℃。将反应混合物放置过夜后冷却至10℃。一边向反应混合物中通入氨气2小时，一边将反应混合物的温度维持在低于30℃。再经过1.5小时后，向反应混合物中加入1升(an additional liter)的甲醇1以促进搅拌，原因是固体沉淀。之后再搅拌反应混合物5小时，直至所有的二苯甲基硫代乙酸甲酯4被消耗。随后在室温搅拌该反应混合物过夜以完成反应。然后将烧瓶中的内容物冷却至15℃，并在搅拌下缓缓加入3.5L水，随后将反应混合物加热至28℃以促进搅拌。之后过滤反应产物，并用4L水洗涤固体，并空气干燥，得到纯度为94.5％的1,470g粗制产物。

步骤3

试剂	MW	密度	克	Ml	摩尔	当量
							5	257.35		1469.00		5.42	1.00
H2O2 30％	34.00	1.18		547.05	5.70	1.05
							乙酸				2792.00

向12L 3NRB反应烧瓶中加入硫代乙酰胺5和乙酸。搅拌混合物直至所有固体溶解。反应温度下降至11℃(吸热)。一边缓缓地向烧瓶中加入过氧化氢溶液(30％)，一边将混合物的温度维持在低于20℃。虽然加入过氧化物后混合物的温度立即下降，但是其温度升高了几度并且有一次达到17℃时，放热变得非常剧烈，使得在第一个小时内反应温度升高到41℃。在反应混合物冷却至20℃后，加入剩余40％的过氧化物。在室温(20℃)搅拌反应混合物过夜。然后，向烧瓶中加入8L水以使产物二苯甲基亚磺酰乙酰胺6沉淀。通过过滤回收固体，并用3L水洗涤。

产物的纯化

空气干燥过夜后，将固体粗制产物加入干净的12L 3NRB烧瓶中，再加入4L庚烷。然后向烧瓶中加入4.2L氯仿以搅拌溶液，之后将搅拌的溶液在60℃回流3小时。将反应混合物在搅拌下冷却至室温，随后过滤回收固体。之后用1∶4的氯仿/庚烷混合物冲洗固体，再空气干燥过夜。将这些固体加入到12L 3NRB烧瓶中，再加入4.2L甲醇。将该溶液在65℃回流3小时。随后将烧瓶中的内容物冷却到室温，过滤并用1L甲醇冲洗固体。在空气干燥过夜后，得到1,238g纯度为99.93％的产物6。

虽然通过上面详细的具体实施例对本发明进行了描述，但是鉴于对本发明的公开，对本领域普通技术人员而言，替换的实施方案和操作技术将是显而易见的，因而应当理解该描述仅仅是用于解释而不必将本发明局限于此。因此，可以在不脱离本发明精神的范围内对本发明进行修饰。

Claims (33)

1.制备二苯甲基硫代乙酸酯的方法，其包括使二苯甲基硫代甲脒盐和卤代乙酸酯在反应介质中反应，所述反应介质包含有机溶剂和有机碱或无机碱式盐。

2.权利要求1的方法，其中所述碱选自硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、硫化钠、硫化镁、硫化钙、磷酸钠、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢镁、硝酸钠、硝酸钙、硝酸镁、膦酸钠、膦酸钾、膦酸镁、膦酸钙、次磷酸钠、次磷酸钾、次磷酸钙、次磷酸镁、硫酸钾、硫化钾、碳酸氢钾、硝酸钾、三聚磷酸钾、三聚磷酸钠、硫代磷酸钠、柠檬酸钾、焦磷酸四钾、磷酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸氢铵、次磷酸铵、二甲基甲酰胺、膦酸铵、三乙胺、许尼希碱。

3.权利要求1的方法，其中所述碱式盐选自碱金属和碱土金属的硫酸盐、硫化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、膦酸盐和次磷酸盐。

4.权利要求1的方法，其中卤代乙酸酯选自氯代-、溴代-、氟代-和碘代乙酸酯。

5.权利要求1的方法，其中卤代乙酸酯选自在酯基团中具有1～5个碳原子的乙酸烷基酯。

6.权利要求1的方法，其中卤代乙酸酯是2-氯乙酸酯。

7.权利要求6的方法，其中2-氯乙酸酯是2-氯乙酸甲酯。

8.权利要求3的方法，其中碱式盐是钾盐。

9.权利要求8的方法，其中碱式盐是碳酸氢钾盐。

10.权利要求1的方法，其中碱式盐的存在量以与二苯甲基硫代甲脒盐的摩尔当量比计为大于约0.1当量/当量二苯甲基硫代甲脒盐。

11.权利要求10的方法，其中碱式盐的存在量以摩尔当量比计为约2当量/当量二苯甲基硫代甲脒盐。

12.权利要求1的方法，其中有机溶剂选自低级烷醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和三乙胺。

13.权利要求12的方法，其中低级烷醇选自甲醇、丙醇、异丙醇、乙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇。

14.制备莫达非尼的方法，其包括下述步骤：

a)使二苯基甲醇与硫脲在卤化氢的存在下反应，得到二苯甲基硫代甲脒卤化物；

b)使卤代乙酸酯与步骤a)的产物在有机溶剂中反应，得到二苯甲基硫代乙酸酯，所述有机溶剂中溶解有有机碱或无机碱式盐，然后在不分离的条件下，酰胺化该乙酸酯，以得到二苯甲基硫代乙酰胺；和

c)氧化步骤b)的产物，得到二苯甲基亚磺酰乙酰胺。

15.权利要求14的方法，其中所述碱选自硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、硫化钠、硫化镁、硫化钙、磷酸钠、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢镁、硝酸钠、硝酸钙、硝酸镁、膦酸钠、膦酸钾、膦酸镁、膦酸钙、次磷酸钠、次磷酸钾、次磷酸钙、次磷酸镁、硫酸钾、硫化钾、碳酸氢钾、硝酸钾、三聚磷酸钾、三聚磷酸钠、硫代磷酸钠、柠檬酸钾、焦磷酸四钾、磷酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸氢铵、次磷酸铵、二甲基甲酰胺、膦酸铵、三乙胺、许尼希碱。

16.权利要求14的方法，其中所述碱式盐选自碱金属和碱土金属的硫酸盐、硫化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、膦酸盐和次磷酸盐。。

17.权利要求14的方法，其中卤代乙酸酯是2-氯乙酸酯。

18.权利要求14的方法，其中卤代乙酸酯选自氯代-、溴代-、氟代-和碘代乙酸酯。

19.权利要求14的方法，其中卤代乙酸酯选自在酯基团中具有1～5个碳原子的乙酸烷基酯。

20.权利要求16的方法，其中碱式盐是选自钠盐或钾盐。

21.权利要求19的方法，其中2-氯乙酸酯是2-氯乙酸甲酯。

22.权利要求20的方法，其中碱式盐是碳酸氢钾盐。

23.权利要求16的方法，其中碱式盐的存在量以与二苯甲基硫代甲脒盐的摩尔当量比计为大于0.1。

24.权利要求23的方法，其中碱式盐的存在量以与二苯甲基硫代甲脒的摩尔当量比计为约2。

25.权利要求14的方法，其中有机溶剂选自低级烷醇、丙酮和二甲基甲酰胺。

26.权利要求14的方法，其进一步包括纯化步骤c)的产物的步骤，该步骤包括使粗制产物与卤代有机溶剂接触，然后从溶剂中分离莫达非尼。

27.权利要求26的方法，其中将产物和卤代有机溶剂的混合物的温度升高到回流温度。

28.权利要求27的方法，其中维持回流温度约30分钟。

29.权利要求26的方法，其中卤代有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。

30.权利要求26的方法，其进一步包含向混合物中添加脂肪族溶剂的步骤。

31.权利要求30的方法，其中在使产物与卤代有机溶剂接触之前将脂肪族溶剂加入产物中，并将混合物的温度升高到回流温度。

32.权利要求31的方法，其中脂肪族溶剂选自戊烷、己烷、庚烷和辛烷。

33.权利要求32的方法，其中卤代有机溶剂是氯仿，并且脂肪族溶剂是庚烷。