JP2007509161A - ベンゾヒドリルチオアセトアミドの改良型製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、モダフィニルの改良型製造方法を対象とする。その方法では、ハロアセテートをチオ尿素とベンズヒドロールの反応生成物と反応させることにより、ベンゾヒドリルチオアセテートを高い収率および純度で製造する。ハロアセテートを用いる反応は、有機塩基または重炭酸ナトリウムなどの無機塩基性塩をその中に溶解して有するメタノールなどの有機溶媒を含む溶媒中で実行する。得られるベンゾヒドリルチオアセテートをアミド化し、次いで酸化して、医薬等級のモダフィニルを高い収率および純度で得ることができる。

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
本発明は、モダフィニルの改良型製造方法に関し、その方法では、その中に有機塩基または無機塩基性塩を溶解させて有する有機溶媒を含む反応媒体中で、中間体のベンゾヒドリルチオアセテートを製造する。かくして産生されたアセテートをアミド化し、次いで酸化して、一般的にモダフィニルとして知られているベンゾヒドリルスルフィニルアセトアミドを提供する。

発明の背景
Lafon は、米国特許第４,１７７,２９０号で、モダフィニルおよび他の類似化合物を、中枢神経系に対する医薬的活性を有するものとして開示した。典型的な先行技術の方法では、ベンゾヒドリルチオ酢酸を塩化チオニルでハロゲン化する。次いで、その塩化物を、塩化メチレン中でアンモニアを用いてアミドに変換する。次いで、そのアミドを過酸化水素で酸化し、ベンゾヒドリルスルフィニルアセトアミドを提供する。他のモダフィニル誘導体並びに製造および精製方法は、米国特許第４,１２７,７２２に開示されている。しかしながら、そのアミドが、現在知られている多くの誘導体の中で好まれる化合物であるように思われる。

Lafon の化合物に対する関心は、これらの化合物がヒトを含む哺乳動物の多様な疾患の処置に有益な効果を有すると発見されたので、近年高まった。最初はナルコレプシーの処置剤として注目されたが、より最近の特許および技術刊行物は、かかる化合物を、パーキンソン病、尿失禁、アルツハイマー病、虚血および卒中の処置に有益なものとして挙げた。これらの化合物の使用が増えるにつれて、最高級の純度を維持し、また高い環境的リスクのプロセス化学物質（process chemicals）を回避する一方で、より大量への要求が高まった。

Lafon はまた、米国特許第４,９２７,８５５号で、仏国特許第２,３２６,１８１Ｂ号を参照して、モダフィニル異性体を製造するために、中間体、即ちベンゾヒドリルスルフィニル酢酸のラセミ混合物の使用を開示した。その酸のラセミ混合物を（−）−α−メチルベンジルアミンと反応させて（−）−メチルベンジルアミンの（−）−ベンゾヒドリルスルフィニルアセテートを得、それを濃塩酸で酸性化して、（−）ベンズヒドリルスルフィニル酢酸を提供した。次いで、かくして産生された左旋性の酸を、水中の硫酸メチルおよび重炭酸ナトリウムと反応させ、メチル（−）ベンゾヒドリルスルフィニルアセテートを提供した。次いで、そのアセテートをアンモニアガスでアミド化し、（−）ベンゾヒドリルスルフィニルアセトアミドを提供した。

多数の置換チオアセトアミドが Bacon らの米国特許第６,４９２,３９６号で開示されている。ある合成スキームでは、ベンズヒドロールを、チオ尿素との反応によりベンゾヒドリルチオールに変換し、次いでそれを加水分解によりチオウロニウム部分に変換する。その後、そのチオウロニウムを、クロロ酢酸で酸に変換する。ベンゾヒドリルチオ酢酸を、所望の誘導体に応じて様々なやり方で処理する。アミドを製造するために、その酸を、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中で、アンモニアまたは適するアミンと反応させる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＮ−メチルモルホリンおよびチオ酢酸を用いることにより、他のチオアセトアミド誘導体を得る。

モダフィニルを産生するためのアセトアミド中間体製造の操作は、公開米国特許出願２００２／０１８３５５２に開示されている。この出願によると、モダフィニル製造のために３段階の操作が開示されており、ベンズヒドロール（ジフェニルメタノール）で出発し、それを用いて臭化水素中でのチオ尿素との反応によりベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩を製造する。次いで、その臭化物塩をクロロアセトアミドと水性水酸化ナトリウム中で反応させ、ジフェニルメチルチオアセトアミドを産生する。次いで、そのアセトアミドを常套手段により酸化し、モダフィニルを産生し得る。典型的には、その酸化は、氷酢酸中での過酸化水素との反応により提供する。

高い純度状態の大量のモダフィニルへの要求が高まっているので、その生成物を製造するためのより効率的な方法が必要とされている。特に、高純度のアセトアミド中間体の産生は、プロセス全体の経済性を改善するために必要とされている。

発明の要旨
本発明によると、ハロアセテートをチオ尿素とベンズヒドロールの反応生成物と反応させることによる、ベンゾヒドリルチオアセテートの新規製造方法が提供される。この改良された方法は、その中に有機塩基または無機塩基性塩を溶解させて有する有機溶媒を含む反応媒体中で実行する。得られるベンゾヒドリルチオアセテートは、高い収率および純度で提供され、アミド化および酸化されて医薬的モダフィニルを提供できる。

本発明の方法は、既知方法より改良された収率および純度をもたらす。有機溶媒は、出発有機物質の溶媒を提供し、一方でまた比較的低温の反応が起こるのを可能にする便利な反応媒体を提供するという、二重の機能を提供する。

発明の詳細な説明
医薬的モダフィニルは、２−クロロアセテート、有機溶媒および塩基性塩を用いる本発明の新規段階を含む３段階で、好都合に製造される。第１に、ベンズヒドロール１をチオ尿素２と反応させ、ベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩３と呼ばれることもある反応生成物を提供する。この反応は、水中で、下記では臭化物として示すハロゲン化水素の存在下、約８０℃の温度で、約１ないし約２時間、実行する。しかしながら、より少ない副生成物とより高い効率がもたらされるので、この第１段階では、塩化物が好ましいことが判明した。固体のベンゾヒドリルチオカルボキサミジンハロゲン化物塩が沈殿する。この反応は、次の通りに構造的に説明し得る：

第２段階では、ベンゾヒドリルチオカルボキサミジン臭化物３塩の固体を水で洗浄し、次いで、メチル２−クロロアセテート４、塩基性塩およびメタノールなどの有機溶媒と一緒に反応容器に入れる。この混合物を撹拌して臭化物塩を溶解させ、それを反応させてメチルベンゾヒドリルチオアセテートを提供する。この反応を臭化物塩について説明しているが、いかなる他の適する塩を用いてもよい。アセテートの形成後、それを反応容器から出さずにアンモニアでアミドに変換できる。これは、アンモニアを反応混合物に約１時間通し、続いてさらに５時間撹拌することにより、好都合に達成される。反応完了時に反応混合物を水で希釈し、固体の沈殿を分離する。水で洗浄すると、ベンゾヒドリルチオアミド５が高い収率および純度で得られる。この反応は、次の通りに構造的に説明し得る：

段階２：ベンゾヒドリルチオアセトアミド

本発明のモダフィニルを得る操作の第３段階では、ベンゾヒドリルチオアセトアミド５を酢酸に溶解し、次いで、発熱反応を制御するために冷却しながら、溶液に過酸化水素をゆっくりと加える。典型的には、望まざる副反応を防止するために、温度は２２℃より低く維持する。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、沈殿を分離して粗製のラセミのベンゾヒドリルスルフィニルアセトアミド６（モダフィニル）を得ることにより、生成物を単離する。粗生成物は、典型的には、クロロホルムを含む溶媒または溶媒混合物中で再結晶することにより純化し、高純度の医薬等級のモダフィニルを、約７０％の全体的収率で得る。この反応は、次の通りに構造的に説明し得る：

用語「アルカリ金属」には、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムおよびルビジウムが包含され；そして、用語「アルカリ土類金属」には、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムが含まれる。典型的には、好ましいアルカリ金属はナトリウムおよびカリウムであり、一方好ましいアルカリ土類金属塩は、カルシウムおよびマグネシウムである。

いかなる適する有機溶媒も、本発明の方法で用いることができる。有機溶媒は、有機出発物質のベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩に関して、ある程度の溶媒和力を有していなければならない。典型的には、かかる溶媒には、アセトン並びに、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの低級アルカノールが含まれる。しかしながら、メタノールが特に有用であることが見出された。

塩基性塩を含有する有機溶媒の反応媒体を用いる本発明の方法は、約９７％（ＨＰＬＣ分析に基づく）の範囲の単離量をもたらし、各不純物の量は３％より少ない。かかる結果は、他のあらゆる既知方法と比較して、有意な収率の改善およびより効率的な方法を表す。この方法は、'２９０特許と比較して、塩化チオニルおよびベンゼンを使用する工程を排除する。本発明の方法は、また、腐食性溶液の使用および副生成物も排除し、一方で、水酸化ナトリウムをハロアセトアミドと共に用いる上記の公開出願のものなどの先行技術の方法と比較して、依然として高い収率を非常に少ない不純物でもたらす。

本発明の方法では、塩基性塩をいくつでも用いることができる。有機溶媒に僅かにしか可溶性ではない塩も用い得る。しかしながら、反応媒体中の塩の存在は、粒子形態で反応を進めるために有効である。特に、アンモニウム、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を用いるのが好ましい。ナトリウム塩が好ましく、カリウム塩がより一層好ましい。塩の陰イオンは、典型的には、硫酸、硫化物、リン酸、重炭酸、硝酸、ホスホン酸、ホスフィン酸および好ましくは炭酸である。上記の塩に含まれる典型的な塩または塩基性有機化合物は、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫化ナトリウム、硫化マグネシウム、硫化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウム、ホスホン酸ナトリウム、ホスホン酸カリウム、ホスホン酸マグネシウム、ホスホン酸カルシウム、ホスフィン酸ナトリウム、ホスフィン酸カリウム、ホスフィン酸カルシウム、ホスフィン酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫化カリウム、重炭酸カリウム、硝酸カリウム、トリポリリン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、チオリン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、ピロリン酸四カリウム、リン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、ホスフィン酸アンモニウム、ジメチルホルムアミド、ホスホン酸アンモニウム、トリエチルアミン、ヒューニッヒ（Hunig）塩基などである。水に容易に溶けるので、炭酸カリウムが好ましい。

本明細書で使用するとき、用語「ハロ−」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンを含有する化合物を表す。

本発明の方法では、アセテートをいくつでも用いることができる。典型的には、アセテートは、１個ないし５個の炭素原子を含有する低級アルキルの直鎖または分枝鎖の化合物から選択される。最も好ましいのは、メチル、エチルまたはプロピルアセテートである。

本発明の方法は、クロロアセトアミドを用いる先行技術の水酸化ナトリウムの方法より特に有利であることが判明した。該先行技術の方法は、収率を高めるのを補助するために高温を必要とする。なぜなら、低温はかなりの量の不純物をもたらす傾向があるからである。より穏やかな塩基性溶液は、反応を低温条件で進めるのに十分であると考えられた。水および炭酸カリウムを最初に使用したが、依然として副生成物が産生された。好ましい実施態様では、メタノールと重炭酸カリウム溶液の混合物を用いて出発試薬の溶解を補助し、反応中により安定なｐＨを押し進めた。本発明の方法で用いる全体の出発試薬ベンゾヒドリルチオカルボキサミジン臭化物塩の１当量当たりの塩基性塩の量は、典型的には約０.１モル当量より多い範囲にある。

本発明の別の態様は、最終生成物であるモダフィニルの純化（clean up）である。それをクロロホルムと混合することが、最も良好に最終生成物を精製すると判明した。好ましい方法は、次いで混合物を短時間還流することである。次いで、還流した混合物を比較的低温に冷却し、濾過し、洗浄し、高純度のモダフィニル生成物をもたらす。モダフィニルを精製するための、元の'２９０特許に開示されている通りのメタノールおよび／またはメタノール：／水溶媒の使用は、医薬的に純粋なモダフィニルを得るには不適当または不十分であると判明した。エタノールやプロパノールなどの類似のアルコール溶媒も、いくつかの不純物が有意に０.１％より多いという同様の結果をもたらした。モダフィニルは、還流温度であってさえ、アルコール溶媒にせいぜい穏やかにしか可溶性ではなかった。多数の不純物も、アルコール溶媒に非常に不溶性であり、従ってモダフィニル中に保持された。多くの場合、粗製モダフィニル１ｇは、還流温度で完全に溶解されるのに、最低でも８ｍｌのメタノールを必要とした。室温で濾過すると、多くの不純物は控え目にしか除去されなかった。

モダフィニルの優れた精製は、粗製モダフィニル生成物を、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよび好ましくはクロロホルムなどのハロ−有機溶媒と混合することにより達成できることも判明した。クロロホルムは、アルコール類と比較して僅かに酸性であるので、最初は、純化操作により良好な溶媒であると考えられた。驚くべきことに、モダフィニルはクロロホルムにも極度に不溶性であったが、幸運なことに、不純物は、クロロホルムに非常に可溶性であった。粗製モダフィニル生成物中の主要な不純物には、モダフィニル酸、モダフィニルスルホン酸、モダフィニルスルホンおよび未反応の出発物質であるベンゾヒドリルチオアセトアミドが含まれる。粗製モダフィニルを、最初にクロロホルムと、クロロホルム４ｍｌに対して粗製物１ｇで混合した。主要な不純物は、クロロホルム洗浄により実質的に除去されることが判明した。

好ましい実施態様では、低沸点の脂肪族溶媒、好ましくはヘプタンを、粗製物約１ｇに対して溶媒約２ｍｌの比で添加して、スラリーの粘性を低下させるのを補助できる。粘性のあるスラリーの問題に取り組むために、ヘプタンを最初に粗製物に加えることができる。次いで、クロロホルムを撹拌混合物にゆっくりと添加する。ゆるいスラリーが得られる。スラリーの還流への加熱は、それが５℃に冷却されたときでさえ、粘性を単純な固体／液体混合物まで緩和し、高収率の容易な濾過を可能にする。スラリーを約３０分間還流に加熱するだけで、粘性が低下するであろう。たとえモダフィニルが溶媒混合物に完全に溶解しなくても、この浄化操作は有効である。次いで、溶媒混合物を約５℃に冷却し、モダフィニルを十分に沈殿させ、その後、濾過して、各々重量で〜９９.８％の純度（ＨＰＬＣ分析）の、９２％ないし９７％の回収率を得ることができる。この好ましい実施態様では、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはオクタンなどの、いかなる適する低沸点脂肪族溶媒を用いてもよい。

以下の実施例は、本発明を例示説明することを意図しており、特許請求の範囲をいかようにも限定しない。断りの無い限り、全ての割合は、重量による。

実施例１
ベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩の製造
反応容器に、チオ尿素８２.６３ｇ、ＨＢｒ（４８％）１５０ｍｌおよび水２００ｍｌを入れた。次いで、ベンズヒドロール１００ｇを反応容器中の混合物に加えた。次いで、反応混合物を９０℃で５時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、さらなる水１００ｍｌを混合物に添加し、続いて濾過する。粗製固体残渣を７５ｍｌですすぎ、空気乾燥して、９５％より高い純度で約９０％（モル）の収率をもたらした。

実施例２
ベンゾヒドリルチオアセトアミドの製造
１リットルの３口丸底フラスコに、実施例１のベンゾヒドリルチオカルボキサミジン臭化物８６.５ｇ、メチルクロロアセテート３５.３ｇ、炭酸カリウム９３.５ｇおよびメタノール３００ｍｌを添加した。反応混合物を水浴中で室温に維持し、室温で２４時間撹拌を継続した。得られた溶液は、僅かに桃色を呈した。次いで、反応混合物を１５℃に冷却し、アンモニアガスを反応物に１時間高速で通気した。反応物を水６００ｍｌで蒸留した。沈殿が形成された。反応混合物を濾過し、生成物５８ｇを得た。ＨＰＬＣによる分析は、純度８９％のベンゾヒドリルチオアセトアミドの存在を示した。

実施例３
ベンゾヒドリルスルフィニルアセトアミドの製造
５００ｍｌの３口丸底フラスコに、ベンゾヒドリルチオアセトアミド５０グラムおよび酢酸１００ｍｌを入れた。混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌し、次いで、反応混合物を１５℃に冷却した。その後、反応混合物の温度を２０℃より低く維持しながら、過酸化水素溶液（３０％）２５ｍｌを反応混合物に段階的に（５−１０ｍｌずつ）添加した。次いで、反応混合物を室温（２０℃）で、即ちアミドが無くなるまで撹拌した。次いで水５００ｍｌを反応混合物に添加し、それにより生成物を沈殿させた。反応混合物を１５℃に冷却し、濾過した。次いで、粗製固体の生成物を水５０ｍｌですすいだ。次いで、生成物を、最初にそれをｎ−ヘプタン（３.５ｍｌ／粗製物１ｇ）と、次いでクロロホルム（７ｍｌ／粗製物１ｇ）と一緒にすることにより精製した。合わせたスラリーを７０−７５℃で３０分間還流した。溶液を撹拌しながらゆっくりと１０℃に冷却し、次いで、固体の沈殿を濾過し、オーブンで乾燥させた。収率は８５％（モル）であり、純度は９９.８％であった。

実施例４
段階１

チオ尿素２を、３６％−３７％ＨＣｌ水溶液を有する１２Ｌの３口丸底フラスコ（３ＮＲＢ）に入れた。次いで、ベンズヒドロール１を、反応混合物に加え、フラスコの中身を２時間７０℃の温度に上げた。ベンズヒドロールが５７℃で融解し、不均一な反応混合物を得た。温度は、約１５分間で最高で８４℃に上昇した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を回収し、水３Ｌですすぎ、終夜空気乾燥させ、３,９３３ｇのベンゾヒドリルチオカルボキサミニジン３を、純度９７.５％で得た。

段階２

ベンゾヒドリルチオカルボキサミニジン３を、１２Ｌの３ＮＲＢに、メチルクロロアセテートおよびメタノール（３Ｌ）と一緒に入れた。反応混合物を１５分間撹拌し、反応物の溶解を補助した。次いで、撹拌しながら、重炭酸ナトリウムを反応混合物に３０秒間かけて加えた。穏やかな二酸化炭素の放出が観察された。次いで、反応混合物を５７℃に３時間加熱した。反応混合物を終夜静置し、次いで１０℃に冷却した。反応混合物の温度を３０℃より低く維持しながら、アンモニアガスを反応混合物に２時間通気した。さらに１.５時間後、固体が沈殿したので、さらに１リットルのメタノールを反応混合物に添加して撹拌を容易にした。次いで、反応混合物をさらに５時間、メチルベンゾヒドリルチオアセテート４の全部が消費されるまで撹拌した。次いで、反応混合物を終夜室温で撹拌し、反応を完了させた。次いで、フラスコの中身を１５℃に冷却し、撹拌しながら水３.５Ｌをゆっくりと添加し、その後、反応混合物を２８℃に加熱して撹拌を容易にした。次いで、反応生成物を濾過し、固体を水４Ｌで洗浄し、空気乾燥させて１,４７０ｇの粗生成物５を純度９４.５％で得た。

段階３

チオアセトアミド５および酢酸を、１２Ｌの３ＮＲＢ反応フラスコに入れた。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。反応温度は１１℃に低下した（吸熱）。混合物の温度を２０℃より低く維持しながら、過酸化水素溶液（３０％）をフラスコにゆっくりと加えた。混合物の温度はすぐに低下したが、過酸化物を加えた後に数度上昇し、一度１７℃になると、最初の１時間で反応温度が４１℃に上昇したように、発熱はより劇的になった。反応混合物を２０℃に冷却した後、残っている４０％の過酸化物を加えた。反応混合物を終夜室温（２０℃）で撹拌した。次いで、水８Ｌをゆっくりとフラスコに加え、生成物のベンゾヒドリルスルフィニルアセトアミド６を沈殿させた。固体を濾過により回収し、次いで、水３Ｌで洗浄した。

生成物の精製
終夜空気乾燥した後、固体の粗生成物を、清潔な１２Ｌの３ＮＲＢフラスコに入れ、続いてヘプタン４Ｌを入れた。その後、フラスコの撹拌した溶液にクロロホルム４.２Ｌを加え、次いでそれを６０℃で３時間還流した。反応混合物を撹拌しながら室温に放冷し、次いで濾過して固体を回収した。次いで、固体を１：４クロロホルム／ヘプタン混合物ですすぎ、次いで終夜空気乾燥した。次いで、これらの固体を１２Ｌの３ＮＲＢフラスコに入れ、続いてメタノール４.２Ｌを入れた。溶液を６５℃で３時間還流した。次いで、フラスコの中身を室温に冷却し、濾過し、固体をメタノール１Ｌですすいだ。終夜空気乾燥した後、１,２３８ｇの９９.９３％純度の生成物６を得た。

かなり詳細に記載した特定の実施態様に関して本発明を説明したが、代替的実施態様および操作技法が本開示に照らして当業者に明らかとなるであろうから、この説明は例示説明にすぎず、本発明はそれに限定される必要はないことを理解すべきである。従って、記載した発明の精神から逸脱せずに改変を成し得ることが企図されている。

Claims (33)

1. 有機溶媒および有機塩基または無機塩基性塩を含む反応媒体中で、ベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩をハロアセテートと反応させることを含む、ベンゾヒドリルチオアセテートの製造方法。
2. 該塩基が、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫化ナトリウム、硫化マグネシウム、硫化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウム、ホスホン酸ナトリウム、ホスホン酸カリウム、ホスホン酸マグネシウム、ホスホン酸カルシウム、ホスフィン酸ナトリウム、ホスフィン酸カリウム、ホスフィン酸カルシウム、ホスフィン酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫化カリウム、重炭酸カリウム、硝酸カリウム、トリポリリン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、チオリン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、ピロリン酸四カリウム、リン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、ホスフィン酸アンモニウム、ジメチルホルムアミド、ホスホン酸アンモニウム、トリエチルアミンおよびヒューニッヒ（Hunig）塩基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 該塩基性塩が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の硫酸塩、硫化物、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、ホスホン酸塩およびホスフィン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 該ハロアセテートが、クロロ−、ブロモ−、フルオロ−およびヨードアセテートから選択される、請求項１に記載の方法。
5. 該ハロアセテートが、エステル基中に１個ないし５個の炭素原子を有するアルキルアセテートから選択される、請求項１に記載の方法。
6. 該ハロアセテートが２−クロロアセテートである、請求項１に記載の方法。
7. 該２−クロロアセテートがメチル２−クロロアセテートである、請求項６に記載の方法。
8. 該塩基性塩がカリウム塩である、請求項３に記載の方法。
9. 該塩基性塩が重炭酸カリウム塩である、請求項８に記載の方法。
10. 該塩基性塩が、ベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩１当量につき約０.１当量より大きいベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩に対するモル当量比で存在する、請求項１に記載の方法。
11. 該塩基性塩が、ベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩１当量につき約２当量の範囲のモル当量比で存在する、請求項１０に記載の方法。
12. 該有機溶媒が、低級アルカノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミドおよびトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
13. 該低級アルカノールが、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 以下の段階：
    ａ）ベンズヒドロールを、ハロゲン化水素の存在下でチオ尿素と反応させ、ベンゾヒドリルチオカルボキサミジンハロゲン化物を提供すること；
    ｂ）ハロアセテートを、段階ａ）の生成物と、その中に有機塩基または無機塩基性塩を溶解させて有する有機溶媒の中で反応させてベンゾヒドリルチオアセテートを提供し、単離せずに、該アセテートをアミド化し、ベンゾヒドリルチオールアセトアミドを得ること；および、
    ｃ）段階ｂ）の生成物を酸化して、ベンゾヒドリルスルフィニルアセトアミドを得ること、
    を含む、モダフィニルの製造方法。
15. 該塩基が、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫化ナトリウム、硫化マグネシウム、硫化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウム、ホスホン酸ナトリウム、ホスホン酸カリウム、ホスホン酸マグネシウム、ホスホン酸カルシウム、ホスフィン酸ナトリウム、ホスフィン酸カリウム、ホスフィン酸カルシウム、ホスフィン酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫化カリウム、重炭酸カリウム、硝酸カリウム、トリポリリン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、チオリン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、ピロリン酸四カリウム、リン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、ホスフィン酸アンモニウム、ジメチルホルムアミド、ホスホン酸アンモニウム、トリエチルアミンおよびヒューニッヒ（Hunig）塩基からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 該塩基性塩が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の硫酸塩、硫化物、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、ホスホン酸塩およびホスフィン酸塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
17. 該ハロアセテートが２−クロロアセテートである、請求項１４に記載の方法。
18. 該ハロアセテートが、クロロ−、ブロモ−、フルオロ−およびヨードアセテートから選択される、請求項１４に記載の方法。
19. 該ハロアセテートが、エステル基中に１個ないし５個の炭素原子を有するアルキルアセテートから選択される、請求項１４に記載の方法。
20. 該塩基性塩がナトリウムまたはカリウム塩から選択される、請求項１６に記載の方法。
21. 該２−クロロアセテートがメチル２−クロロアセテートである、請求項１９に記載の方法。
22. 該塩基性塩が重炭酸カリウム塩である、請求項２０に記載の方法。
23. 該塩基性塩が、０.１より大きいベンゾヒドリルチオカルボキサミジン塩に対するモル当量比で存在する、請求項１６に記載の方法。
24. 該塩基性塩が、約２のベンゾヒドリルチオカルボキサミジンに対するモル当量比で存在する、請求項２３に記載の方法。
25. 該有機溶媒が、低級アルカノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
26. 粗生成物をハロ−有機溶媒と接触させ、次いでモダフィニルを溶媒から分離することを含む段階ｃ）の生成物の精製段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
27. 生成物とハロ−有機溶媒の混合物の温度を還流温度まで上昇させる、請求項２６に記載の方法。
28. 還流温度を約３０分間維持する、請求項２７に記載の方法。
29. 該ハロ−有機溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
30. 該混合物に脂肪族溶媒を添加する段階をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
31. 生成物をハロ−有機溶媒と接触させるのに先立ち脂肪族溶媒を生成物に添加し、混合物の温度を還流温度まで上昇させる、請求項３０に記載の方法。
32. 該脂肪族溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 該ハロ−有機溶媒がクロロホルムであり、該脂肪族溶媒がヘプタンである、請求項３２に記載の方法。