JP2007532520A

JP2007532520A - ベンゾオキサチエピンの合成方法とその中間体

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Publication number: JP2007532520A
Application number: JP2007506813A
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Inventors: ヴァシェ，ベルナール; ブリュネル，イヴ; カスタン‐キュイジア，フロランス
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2007-11-15
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Abstract

本発明は、同一または異なるＲ₁およびＲ₂が水素原子、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基を、Ｒ₃がアルキル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基を、Ｒ₄が水素原子もしくはメチル基を、同一または異なるＲ₅およびＲ₆が水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基を表し、式（９）のアミドの還元を実施することを特徴とする、式（１）の誘導体の調製に関するものである。

Description

本発明は、一般式が

であり、式中、
同一または異なるＲ₁およびＲ₂は、
−水素原子、
−フッ素原子または塩素原子、
−ヒドロキシル基、
−メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選択されるアルキル基、
−メトキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基またはイソプロピルオキシ基から選択されるアルコキシ基、
−Ｒ₁およびＲ₂基が芳香族環上で隣接して位置する場合、Ｒ₁Ｒ₂は、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり、
Ｒ₃は、
−メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選択されるアルキル基、
−ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、
Ｒ₄は、
−水素原子もしくはメチル基であり、
同一または異なるＲ₅およびＲ₆は、
−水素原子、
−メチル基、エチル基もしくはイソプロピル基から選択されるアルキル基、
−メトキシ基、エチルオキシ基もしくはイソプロピルオキシ基から選択されるアルコキシ基、
−メチルチオ基、エチルチオ基もしくはイソプロピルチオ基から選択されるアルキルチオ基、
−Ｎ−メチルアミノ基もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基から選択されるアルキルアミノ基であるか、
または、Ｒ₄Ｒ₅が、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₄−基から選択される基で、かつＲ₆が上記で定義したものである、
ベンゾオキサチエピン誘導体ならびに医薬的に受容可能な無機酸または有機酸を含むそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、ならびにそれらの互変異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、および、ラセミ体もしくはそうでない、純粋なもしくは混合した立体異性体の新規な調製方法に関するものである。

本発明の目的である新規な方法は、特に、
Ｒ₃が、メチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択されるアルキル基であり、
Ｒ₄が水素原子もしくはメチル基であり、
Ｒ₅が水素原子もしくはメチル基であるか、
またがＲ₄Ｒ₅が−ＣＨ₂ＣＨ₂−基である、式（１ａ）

の化合物、ならびに医薬的に受容可能な無機酸または有機酸を含むそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、ならびにそれらの互変異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、およびラセミ体もしくはそうでない、純粋なもしくは混合した立体異性体に適用される。

本発明の特定の実施形態では、式（１ａ）の化合物は、好ましくは、
Ｎ−｛３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン、
２−｛［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−イルアミノ）−２−メチルプロピル］スルファニル｝−６−メチルフェノール、
ならびに医薬的に受容可能な無機酸または有機酸を含むそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、ならびにそれらの互変異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、およびラセミ体もしくはそうでない、純粋なもしくは混合した立体異性体である。

この新規な方法は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン部分の不斉炭素原子Ｃ（３）が絶対配置（Ｒ）であり、Ｒ₃基を有する不斉炭素原子が絶対配置（Ｓ）である、式（１）の化合物、特に式（１ａ）の化合物に適用される。式（１）の分子中に含まれる不斉原子の絶対配置を特定するために使用する記号（Ｒ）および（Ｓ）は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌａｎｄＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｃｈａｐ．５，１０４−１２，１９９４）の順位則に規定されている通りのものである。

本発明の特に利点がある他の実施形態では、式（１ａ）の化合物は、以下の立体異性体、即ち、
（３Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン、
２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−イルアミノ］−２−メチルプロピル｝スルファニル）−６−メチルフェノール、
ならびに医薬的に受容可能な無機酸または有機酸を含むそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物から選択される。本発明では、１％未満の他の立体異性体または他の立体異性体の混合物が含まれる場合（すなわち、余分なジアステレオマー≧９８％、ｌ’ａｃｔｕａｌｉｔｅｃｈｉｍｉｑｕｅ２００３、１１／１２、１０−４）は、立体異性体は純粋であると考える。

一般式（１）の化合物は、国際公開第０２／０８１４６４号パンフレットに記載されており、安定狭心症、不安定狭心症、心不全、先天性ＱＴ延長症候群、心筋梗塞および心律動障害の治療に有効であるとして特許請求の範囲に記載されている。

式（１）の化合物は、国際公開第０２／０８１４６４号パンフレットに記載された方法で合成することができる。しかしながら、この方法には、
−潜在的に爆発性がある高価な原料および試薬を使用する、
−式（１）の化合物の総収率が低いにも関わらず生じる副生成物の量が多い、
−合成におけるいくつかのステップが再現できない、
という幾つかの不都合がある。

以上を考慮すると、国際公開第０２／０８１４６４号パンフレットに記載された方法は、半工業または工業の面では実現が極めて困難であり、さらには実現できないこともある。

本発明の目的は、厳密には、国際公開第０２／０８１４６４号パンフレットに示されたものとは逆に半工業的または工業的に実現可能な、式（１）の化合物、特に式（１ａ）の化合物の新規な合成方法に関するものである。このような理由で、本発明の方法は先行の方法と比較して大きく改善されており、治療に使える可能性が高い、式（１）の化合物、特に式（１ａ）の化合物に特に有利な獲得方法を提供するものである。

したがって、本発明の第一の態様は、式（９）の新規な中間体、新規な中間体（９ａ）をそれぞれ還元することによる、式（１）の化合物、特に式（１ａ）の化合物の合成方法の改善に関するものであり、

該新規な中間体は、好ましくは式（５）と（７）または（８）の化合物を縮合して得ることができ、

さらに詳細には、式（５）と（７ａ）または（８ａ）の化合物を縮合して得ることができるものであり、

基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、式（１）について説明した意味、または好ましくは式（１ａ）に関して説明した意味を有する。

式（１）、（１ａ）および（９）、（９ａ）の化合物の好ましい立体異性体は、いずれの場合でも、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン部分およびプロピオンアミン／プロピオンアミド鎖の不斉炭素原子がそれぞれ、絶対配置（Ｒ）および（Ｓ）である。

本発明は、式（９）の新規な合成中間体、および特には式（９ａ）の合成中間体にも関するものである。

本発明の第二の態様は、式中、基Ｒ₁およびＲ₂が式（１）について説明した意味を有する、式（５）の化合物の合成方法の改善が含まれるものであり、

これにおいて、式（２）の化合物を、

シスチンのエステル、好ましくはＬ−シスチンのエステルで処理し、式中Ｒがメチル基である、式（３）の化合物を生成させ、

水素化物であるドナー剤によりこれを還元して式（４）の化合物を生成させ、

これを化学選択的に環化させ、Ｒ₁とＲ₂が式（１）について説明した、または好ましくは式（１ａ）について説明した意味を有する、式（５）の化合物を生成させる。式（３）、（４）および（５）の化合物の好ましいエナンチオマーは、いずれの場合でも、不斉炭素原子が絶対配置（Ｒ）であるものである。

本発明の第二の態様は、好ましくは、Ｒ₁とＲ₂がそれぞれ水素原子である、上記式（５）の化合物の類似化合物である式（５ａ）の化合物の合成方法の改善が含まれるものであり、これにおいて、式（５）の化合物を得るための上述した方法において、Ｒ₁とＲ₂はそれぞれ水素原子であり、式（２）、（３）および（４）の化合物それぞれの類似化合物である式（２ａ）、（３ａ）および（４ａ）の化合物を使用する。

本発明の第三の態様は、式（７）および（８）の新規な中間体、

特に、（７ａ）および（８ａ）の新規な合成中間体の合成方法が含まれるものであり、

これにおいて、式（６）の、２位が置換された３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル型化合物を、

有機基および／または無機基の存在下で適切なアリールチオフェノールで処理し、式（７）または特に（７ａ）の化合物を生成させ、

これを、式中、基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が、式（１）について説明した、または好ましくは式（１ａ）について説明した意味を有する、式（８）または特に（８ａ）の対応する酸に加水分解することができる。

式（６）の化合物の好ましいエナンチオマーは、不斉炭素原子が絶対配置（Ｒ）であるものであり、式（７）、（８）、（７ａ）および（８ａ）の化合物の好ましいエナンチオマーは、不斉炭素原子が絶対配置（Ｓ）であるものである。

本発明の第三の態様は、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆がそれぞれ水素原子であってＲ₃がメチル基である化合物以外の、式（７）および特に式（７ａ）の化合物にも関するものである。

米国特許第３６３６０７４号明細書は事実、このような化合物を開示している。しかし、この化合物は本発明が目的とする方法と同様の方法によっては調製されず、ベンゾオキサチエピンの調製において合成中間体としては用いられない。

この第三の態様では、本発明は、式（８）の化合物または特には式（８ａ）の化合物にも関するものである。

本発明の目的である一般式（１）の化合物および特に式（１ａ）の化合物の調製方法は、新規なものであり、先行の方法（国際公開第０２／０８１４６４号パンフレット）よりも経済的であり、環境に配慮したものである。さらに、先行の方法とは逆に、この方法は半工業的または工業的に実現可能である。より具体的には、先行技術（国際公開第０２／０８１４６４号パンフレット）では、式（１）の化合物および特に式（１ａ）の化合物は、表１に示したように、式（５）の化合物と式（Ａ）のアルデヒドとの還元的アミノ化反応により得られている。

しかし、特にＲ₃基がメチル基である場合、式（Ａ）のアルデヒドは化学的にも立体化学的にも不安定であった。（Ａ）型のいくつかのアルデヒドの不安定性は既に、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２（８），３１６−８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８（１２），５００２−５、ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２００４，８（１），９２−１００に報告されている。これにより、式（Ａ）の化合物は非常に低い温度（＜−６０℃）で一時的に調製され、すぐその場でアミン（５）および過剰の還元剤と結合させられている。既に、実験規模では、得られた、Ｒ₃＝ＣＨ₃である化合物（１）および特に式（１ａ）の化合物の化学収率および立体化学的純度の変動が大きく、作業条件、生成物の品質および使用した試薬に左右されていた。したがって、行った反応工程は再現性がなかった。使用されたいくつかの試薬（例えば塩化オキサリルおよびジクロロメタン）の性質、形成されたいくつかの副生成物（例えば硫化ジメチル）の性質、および実験手順の複雑さ（例えば、非常に低い温度や時に過剰な複数の化合物の連続添加）により、この反応工程は半工業的または工業的な面で技術的に極めて実現が困難であり、実現不可能であることもあった。

本発明の新規な方法（図式ＩＩ参照）の利点は、なかでも、化学的および立体化学的に安定した化合物のみを使用することである。

したがって、
−方法（ａ）では、式（５）のアミンと式（７）のエステルが、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００１，４２（５１），９０３９−４１で報告されたものと同様の方法に従って、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムといったアルキルアルミニウム誘導体の存在下で縮合される。
−方法（ｂ）では、式（５）のアミンと式（８）の酸が、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８（７），２６３３−３８に記載されたものと同様の方法に従って、例えばカルボニルジイミダゾールといったカップリング剤で縮合される。

方法（ａ）また（ｂ）で形成されるアミド（９）は通常、必要であれば再結晶化によって精製することができる、化学的および立体化学的に安定した結晶化合物である。式（９）の化合物は次に、立体化学的純度を低下させずに、例えば、ボラン−ＴＨＦ錯体のようなボラン錯体によって、式（１）のアミンに還元される。式（１）の化合物は次に、必要であれば、医薬的に受容できる有機酸または無機酸によって塩にすることができる。したがって、この新規な方法には再現性があり、半工業的または工業的計画において安定しており、実現可能である。

本発明の追加的な態様としては、式（５）のアミンの合成方法の改善がある。

国際公開第０２／０８１４６４号パンフレットでは、化合物（５）を合成するための原料として、適切な２−ヒドロキシ−ベンゼンチオールおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンを使用している。提案された経路によれば、化合物（５）の合成には五つのステップがあり、そのうち二つは光延反応のタイプであり、また、うちの一つは保護基の加水分解反応である。また、光延反応タイプの二つの反応により、目的の生成物から分離するのが困難で再利用できない、目的の生成物の量を大きく上回る（＞４００重量％）副生成物（すなわち、トリフェニルホスフィンオキシドおよびアルキルヒドラジノジカルボキシレート）が生じている。さらに、使用した試薬の一つ（すなわちアルキルジアゾジカルボキシレート）は不安定なことで知られている。最終ステップでの一級アミン基の脱保護が、式（５）の化合物の重量に大きなロス（＞５０％）をも引き起こしている。最後に、２−ヒドロキシ−ベンゼンチオールのような出発原料は、一般に臭気が強く、酸化しやすいため、純粋な状態で得ること、かつ／または保存することが困難である。原子の経済性、廃液の処理、したがって原価については、国際公開０２／０８１４６４号パンフレットに記載された方法によるアミン（５）の調製は、極めて好ましくない収支となっていた。比較すると、本発明の方法による式（５）のアミンの調製にはかなり高い利点がある（図式ＩＩＩ参照）。

したがって、米国特許第５５９９９９２号明細書に記載されたものと同様の方法による、式（２）の適切なジアゾニウム塩に対するＬ−シスチンのジメチルエステル［３２８５４−０９−４］の反応により、式（３）の化合物が得られる。有機化学では古典的であるこの方法は（例えば国際公開第００／３９０７９号パンフレット）、シスチンのジエステルの場合には決して適用されなかった。式（３）のアミノエステルは、精製されず、例えば水素化リチウムアルミニウムのような水素化物のドナー剤によって、式（４）のアミノアルコールに還元される。化合物（４）は、精製されず、化学選択的に式（５）のアミンに環化される。前記アミン（５）は次の反応にそのままで組み込まれるか、または例えば塩酸塩の形で、塩にされる。式（５）のアミンまたはその塩酸塩は、式（７）または（８）の化合物とのカップリング反応に用いることができる（実施例４、方法（ｃ）参照）。したがって、本発明による式（５）の化合物の入手にはステップが少なく、国際公開第０２／０８１４６４号パンフレットで提案されたものより優れた収率で行うことができる。また、この新規な方法によって、入手困難な原料や高価な試薬の使用、大量の副生成物の形成および保護基の使用といった、先行の方法が有する不都合を回避することができる。

本発明の他の追加的な態様には、式（７）および（８）の新規な中間体の調製方法が含まれる（図式ＩＶ参照）。

したがって、３−ヒドロキシ−２−アルキル−プロピオン酸メチルのアルコール基は、式（６）のメシル酸の形にまず活性化され、次に適切なチオフェノールで置換され、式（７）の化合物を生成する。式（７）の化合物は、
−アミン（５）との縮合反応に直接組み込まれるか（方法（ａ）、図式ＩＩ）、または、
−式（８）に対応する酸に加水分解され、次にアミン（５）との縮合反応に直接組み込まれる（方法（ｂ）、図式ＩＩ）。

前記酸（８）は、化学的および立体化学的に安定な結晶であり、必要であれば再結晶化により精製することができ、これによってある特定の場合において利点となりうる。

以下の実施例は、範囲を制限することなく本発明を示したものである。

（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（５ａ−１）［４７０６６２−８２−９］

ステップ１：２−フルオロベンゼンジアゾニウム（２ａ−１）［４５６６０−０２−４］

フラスコ内で、１５ｍＬの蒸留水中の２．３６ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）のフルオロアニリン溶液に、４．１ｍＬの３６％塩酸（４８．８ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を１５分間６０℃で保持し、その後に０℃に冷却する。その後、１０ｍＬの蒸留水に１．６８ｇの亜硝酸ナトリウム（２４．４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下する。混合物の温度は添加の間にわたって２〜５℃に保ち、添加終了後に混合物を１５分間攪拌する。化合物（２ａ−１）を含有する均質な水溶液を次のステップで直接使用する。

ステップ２：Ｓ−（２−フルオロフェニル）−Ｌ−システイン酸メチル（３ａ−１）

５０〜５５℃に維持した１９ｍＬの蒸留水に、４．１６ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＬ−シスチンのジメチルエステルの二塩酸塩および３２８ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌ₂を溶解した溶液に、ステップ１で得たジアゾニウム塩（２ａ−１）を含む水溶液を滴下する（約３０分）。不均質な反応溶液を、気体の除去が終わった後に５分間攪拌し、次に室温まで冷却し、エチルエーテルで洗浄する。水相は３２％（５．６ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）のアンモニア水溶液を加えて中和し、次に酢酸エチルで抽出する。集まった有機相を１０％の亜硫酸水素ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。他の精製を行うことなく次のステップで用いられる、茶色の油（３．７ｇ）が得られる。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６９（１ｓ，２Ｈ交換可能）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ）；３．３０（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；
ＩＲ（薄膜）υ：１７３９ｃｍ^-1。

ステップ３：（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］プロパン−１−オール（４ａ−１）

２３．９ｍＬ（２３．９ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを不活性雰囲気に保ったフラスコに入れる（ＴＨＦ中で１Ｍ）。溶液を０℃に冷却し、次に２１ｍＬの無水ＴＨＦ中に希釈した４．５７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のＳ−（２−フルオロフェニル）−Ｌ−システイン酸メチル（３ａ−１）を加える。溶液を、０℃で１時間、次に室温で３０分間攪拌する。反応溶液を、２．７ｍＬの水、水に溶解した１５％水酸化ナトリウムを０．９ｍＬ、次に０．９ｍＬの水を連続的に加えて加水分解する。懸濁液を硫酸ナトリウムの存在下で室温で３０分間攪拌し、次にシリカフィルターでろ過する。沈殿物をＴＨＦで洗浄し、次いでろ過物を減圧下で濃縮する。他の精製を行うことなく次のステップで用いられる、茶色の油（３．５６ｇ）が得られる。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（１ｓ，２Ｈ交換可能）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｄｄ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）。

ステップ４：（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（５ａ−１）［４７０６６２−８２−９］

不活性雰囲気に保ったフラスコに、３．５５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］プロパン−１−オール（４ａ−１）と７１ｍＬのジオキサンを入れる。溶液を０℃に冷却し、次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９．９０ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。室温で１２時間攪拌する。次に混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。集まった有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。こうして得た茶色の油を、エタノール中の２．２ＮのＨＣｌ溶液（１０．９ｍＬ）と混合する。混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物の塩酸塩を、イソプロピルエーテルを添加して沈殿させる。固形物をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次に真空乾燥する。クリーム固形状の表題の化合物の塩酸塩（２．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）が得られる。

４ステップでの収率：５１％、
Ｆ＝２３５℃、
［α］＝＋４８．９（ｃ＝０．３５０、メタノール）、
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６９（１ｓ，２Ｈ交換可能）；２．７７（ｄｄ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｄｄ，１Ｈ）；４．１２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄｔ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ：３．１２（ｄｄ，１Ｈ）；３．２１（ｄｄ，１Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｔｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；８．６４（１ｓ，３Ｈ交換可能）。

（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−１）

ステップ１：（２Ｒ）−２−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル（６ａ−１）

不活性雰囲気に保ったフラスコに、４ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチル、５．４３ｍＬ（３８．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、４．６８ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび４０ｍＬの無水ＴＨＦを入れる。０℃に維持したこの溶液に、２．８８ｍＬ（３７．２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加え、混合物を室温で１２時間攪拌する。生成した白色の沈殿物をろ過し、ＴＨＦですすぎ、ろ過物を減圧下で濃縮する。残留物をエチルエーテルと混合し、有機相を洗浄水が中性になるまで水で洗浄する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。他の精製を行うことなく次のステップで用いられる、無色の油状の表題の化合物（５．１３ｇ）が得られる。

¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ）；４．３８（ｄｄ，１Ｈ）、
ＩＲ（薄膜）υ：９６６，１７３６ｃｍ^-1。

ステップ２：（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−１）

不活性雰囲気に保ったフラスコに、４．７２ｍＬ（３８．８ｍｍｏｌ）の２−メトキシチオフェノール、１０．７２ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、希釈した５．１３ｇの（２Ｒ）−２−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル（６ａ−１）、１００ｍＬの無水ＴＨＦおよび３２９ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを入れる。反応溶液の温度を、激しく攪拌しながら２４時間６０℃に保持し、次に減圧下で濃縮する。残留物を水と混合し、エチルエーテルで抽出する。集まった有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をメタノールと混合し、濃縮し、そしてメタノール（１０ｍｌ／１ｇ残留物）と混合する。沈殿が遅いビス（メトキシフェニル）ジスルフィド［１３９２０−９４−０］はろ過して除去する。ろ過物を減圧下で蒸発させ、薄黄の油状の表題の化合物（６．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を得る。

２ステップでの収率：６９％、
［α］＝−７１．６（ｃ＝０．１７３、メタノール）、
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（ｄ，３Ｈ）；２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｄｄ，１Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）、
ＩＲ（薄膜）υ：１７３２ｃｍ^-1、
ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラム（ヘキサン／イソプロパノール９８：２、１ｍＬ／分）：保持時間Ｔｒ＝１３．２８分。

ステップ３：（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸（８ａ−１）

７．１１ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−１）と３５．５ｍＬのＴＨＦをフラスコに入れる。３５．５ｍＬの水に溶解した６．２１ｇ（０．１４８ｍｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏを加える。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物を水と混合し、トルエンで抽出する。水相を３６％の塩酸を加えて酸性化し（ｐＨ＝２）、次いで酢酸エチルで抽出する。集まった有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。必要であればイソプロピルエーテル内で再結晶化することが可能な、白色固形物状の表題の化合物（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）が得られる。

３ステップでの収率：６５％、
Ｆ＝１０３℃、
［α］＝−４１．５（ｃ＝０．４９２、メタノール）、
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（ｄ，３Ｈ）；２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｄｄ，１Ｈ）；３．２７（ｄｄ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；１０．８５（１ｓ，１Ｈ交換可能）、
ＩＲ（ＫＢｒ）υ：１７２０、３１１４ｃｍ^-1、
ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラム（ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ９５：５：０．５、１ｍＬ／分）：Ｔｒ＝１４．５７分。
分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｏ₃Ｓ：
Ｃａｌｃ．％：Ｃ５８．３８Ｈ６．２４
Ｔｒ．：Ｃ５８．４１Ｈ６．３２

（２Ｒ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−２）

ステップ１：メチル（２Ｒ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−２）

実施例２のステップ２と同様に行うが、（２Ｒ）−２−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル（６ａ−１）の代わりに（２Ｓ）−２−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル［１４２４０２−７８−６］を使用して表題の化合物を得る。

［α］＝＋６７．１（ｃ＝０．３６８、メタノール）、
ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラム（ヘキサン／イソプロパノール９８：２、１ｍＬ／分）：Ｔｒ＝１６．４７分。

ステップ２：（２Ｒ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸（８ａ−２）

実施例２のステップ３と同様に行うが、（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−１）の代わりに（２Ｒ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−２）を使用して表題の化合物を得る。

［α］＝＋４３．３（ｃ＝０．４５５、メタノール）、
ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラム（ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ９５：５：０．５、１ｍＬ／分）：Ｔｒ＝１８．０９分。

（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−イル］−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパンアミド（９ａ−１）

方法（ａ）：（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミンの塩酸塩（１．５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を、１０ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に室温で添加する。次に混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンまたはトルエンと混合し、真空濃縮する。他の精製を行うことなく次のステップで用いられる、無色の油状のアミン（５ａ−１）（１．１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）が回収される。
収率：８８％。

不活性雰囲気に保ったフラスコに、１．１ｇの（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（６．０７ｍｍｏｌ）と１０ｍｌのＴＨＦを入れる。０℃に冷却したこの溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍの水素化ジイソプロピルアルミニウム溶液（６．７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下する。気体の除去が終わった後に、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に０℃に冷却する。（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸メチル（７ａ−１）（１．６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃で１２時間加熱する。反応混合物をロッシェル塩の飽和水溶液（７０ｍｌ）に移し、混合物を透明になるまで攪拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、集まった有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルと混合し、濃縮し、次にジイソプロピルエーテルと混合する。これにより、表題の化合物はゆるやかに結晶化する。沈殿物をろ過し、冷たいジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥する。白色の固形物状の表記の化合物（１．３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）が得られる。
収率：５５％。

方法（ｂ）：２００ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸（８ａ−１）と２ｍＬの無水ＴＨＦを不活性雰囲気に保ったフラスコに入れる。次に、１４８ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを少しずつ加える。混合物を室温で３時間攪拌し、１．５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（５ａ−１）を１６０ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）加える。溶液を室温で１２時間攪拌する。溶液を３ＭのＨ₃ＰＯ₄溶液２ｍＬで加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。集まった有機相を１ＭのＨ₃ＰＯ₄溶液、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、水、およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。白色の固形物状の表記の化合物（２６４ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）が得られる。
収率：７７％。

方法（ｃ）：不活性雰囲気に保ったフラスコに、２００ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピオン酸（８ａ−１）と３．５ｍＬの無水ＴＨＦを入れる。そして、１４８ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを少しずつ添加する。混合物を室温で３時間攪拌し、１９３ｍｇ（０．８８４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミンの塩酸塩と０．２１９ｍＬ（１．３３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを加える。溶液を室温で１２時間攪拌する。反応混合物は、表題の化合物（２５０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を得るために、方法（ｂ）と同様に処理する。

収率：７３％、
Ｆ＝１０２℃、
［α］＝−４６．１４（ｃ＝０．４８５、メタノール）、
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２８（ｄ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）；３．２２（ｄｄ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；６．７７（ｌｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）、
ＩＲ（ＫＢｒ）υ：１６４０，３２７８ｃｍ^-1。

（３Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（ｌａ−１）［４７０４５４−７３−０］

不活性雰囲気に保ったフラスコに、２５０ｍｇ（０．６４２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−イル］−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパンアミド（９ａ−１）と７．５ｍＬの無水ＴＨＦを入れる。１ＭのＢＨ₃・ＴＨＦを３．２１ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）滴下し、溶液を１時間３０分加熱還流する。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、２０ｍＬのメタノールと混合し、３６％の塩酸で酸性化する。溶液を４時間還流し、次に室温で１２時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃い水酸化ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ＝１０）にする。水相をジクロロメタンで抽出し、集まった有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。無色の油状の、表題の化合物（２３２ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）が得られる。

収率：９６％、
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．６６（１ｓ，１Ｈ交換可能）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｄｄ，１Ｈ）；２．７７（ｄｄ，１Ｈ）；２．７９（ｄｄ，１Ｈ）；２，９４（ｄｄ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ）；３．１０（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｄｄ，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）、
ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｃｅｌＯＪカラム、４０℃のサーモスタット（メタノール／エタノール／ジエチルアミン４９．９５：４９．９５：０．１、１ｍｌ／分）：Ｔｒ＝２５．１１分。

４つの立体異性体の曲線下面積の割合から計算した化合物（１ａ−１）の光学純度は９８．５％（余分なジアステレオマー＝９７％）である。

（３Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｒ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（１ａ−２）［４７０４５４−７５−２］

ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｃｅｌＯＪカラム、４０℃のサーモスタット（メタノール／エタノール／ジエチルアミン４９．９５：４９．９５：０．１、１ｍｌ／分）：Ｔｒ＝１６．８９分。

（３Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（１ａ−３）

ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｃｅｌＯＪカラム、４０℃のサーモスタット（メタノール／エタノール／ジエチルアミン４９．９５：４９．９５：０．１、１ｍｌ／分）：Ｔｒ＝２０．０９分。

（３Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｒ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（１ａ−４）

ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪカラム、４０℃のサーモスタット（メタノール／エタノール／ジエチルアミン４９．９５：４９．９５：０．１、１ｍｌ／分）：Ｔｒ＝１４．９４分。

（３Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン臭化水素酸塩（１ａ−１ｂ）

水２０ｍｌ中の（３Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４８％ＨＢｒ水溶液を０．３５ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）加える。混合物を加熱し、溶液が均質になるまでアセトンを加える。溶液の冷却により結晶化する表題の化合物の臭化水素酸塩をろ過し、アセトンで洗浄し、真空乾燥する。白色の固形物状の表題の化合物（０．８７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）が得られる。

収率：７２％、
Ｆ＝１２９〜１３１℃、
［α］＝−９．６（ｃ＝０．１８７、メタノール）、
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．１２（ｄ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（１ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（１ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（１ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、８．８８（１ｓ，２Ｈ交換可能）、
分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＢｒＮＯ₂Ｓ₂：
Ｃａｌｃ．％：Ｃ５２．６３Ｈ５．７４Ｎ３．０７
Ｔｒ．：Ｃ５２．２６Ｈ５．６６Ｎ３．２１

曲線下面積の割合から計算した化合物（１ａ−１ｂ）の光学純度は９９．２％（余分なジアステレオマー＝９８．４％）である。

Claims

式（１）のベンゾオキサチエピン誘導体の調製方法であり、

式中、
同一または異なるＲ₁およびＲ₂が、
−水素原子、
−フッ素原子または塩素原子、
−ヒドロキシル基、
−メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選択されるアルキル基、
−メトキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基またはイソプロピルオキシ基から選択されるアルコキシ基、
−Ｒ₁およびＲ₂基が芳香族環上で隣接して位置する場合、Ｒ₁Ｒ₂が、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり、
Ｒ₃が、
−メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選択されるアルキル基、
−ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、
Ｒ₄が、
−水素原子もしくはメチル基であり、
同一または異なるＲ₅およびＲ₆が、
−水素原子、
−メチル基、エチル基もしくはイソプロピル基から選択されるアルキル基、
−メトキシ基、エチルオキシ基もしくはイソプロピルオキシ基から選択されるアルコキシ基、
−メチルチオ基、エチルチオ基もしくはイソプロピルチオ基から選択されるアルキルチオ基、
−Ｎ−メチルアミノ基もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基から選択されるアルキルアミノ基であるか、
または、Ｒ₄Ｒ₅が、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₄−基から選択される基で、かつＲ₆が上記で定義したものであり、
好ましくは式（５）と（７）または（８）の中間体を縮合して得られる、式（９）のアミドの還元を実施することを特徴とし、

式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が、式（１）について上記に説明した意味を有することを特徴とする、ベンゾキサチエピン誘導体の調製方法。
Ｒ₁およびＲ₂が式（１）について請求項１で説明した意味を有する、式（５）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン

が、以下の反応、即ち、
−式（２）のジアゾニウム塩をシスチンのエステルによって式（３）のＳ−（２−フルオロアリール）−システイン酸アルキルへ変換すること（式中、Ｒはメチル基を表す）、

−水素化物のドナー剤でこの化合物を還元し、式（４）の２−アミノ−３−［（２−フルオロアリール）スルファニル］プロパン−１−オールを得ること、

−この化合物を化学選択的に環化し、基Ｒ₁およびＲ₂が式（１）について説明した意味を有する、式（５）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミンを得ること
を実施することによって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
式（７）の中間体

が、式（６）の、２位において置換された３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル型の誘導体と、式（７）の化合物を生じさせるための適切なアリールチオフェノールを反応させることで調製され、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が式（１）について説明した意味を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
式（８）の中間体

が、塩基性溶液で式（７）の化合物を加水分解して式（８）に対応する酸を生成させることによって調製され、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が、式（１）について説明した意味を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の方法による一般式（１）の化合物の調製に使用された、一般式（９）の新たな合成中間体であり、

式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が式（１）について説明した意味を有する、合成中間体。
請求項１または４に記載の方法による一般式（９）および（８）の化合物の調製に使用された、一般式（７）の新たな合成中間体であり、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が、式（１）について説明した意味を有し、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆がそれぞれ水素原子である場合はＲ₃がメチル基ではない、合成中間体。
請求項１に記載の方法による一般式（９）の化合物の調製に使用された、一般式（８）の新たな合成中間体であり、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が式（１）について説明した意味を有する、合成中間体。
一般式（１）の化合物から派生する式（１ａ）の化合物の調製方法であり、

式中、
Ｒ₃はメチル基、エチル基またはイソプロピル基から選択されるアルキル基であり、
Ｒ₄は水素原子もしくはメチル基であり、
Ｒ₅は水素原子もしくはメチル基であるか、
またはＲ₄Ｒ₅は−ＣＨ₂ＣＨ₂−基であり、
好ましくは式（５ａ）と（７ａ）または（８ａ）の中間体を縮合して得られる、式（９ａ）のアミドの還元を実施することを特徴とし、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が式（１ａ）について上記で説明した意味を有することを特徴とする、調製方法。
式（５ａ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン

が、以下の反応、即ち、
−式（２ａ）のジアゾニウム塩を、シスチンのエステルによって式（３ａ）のＳ−（２−フルオロフェニル）−システイン酸アルキルへ変換すること

水素化物のドナー剤でこの化合物を還元し、式（４ａ）の２−アミノ−３−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］プロパン−１−オールを得ること、

−塩基性溶液でこの化合物を環化し、式（５ａ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミンを得ること
を実施することによって調製されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
式（７ａ）の中間体

が、式（６）の、２位において置換された３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオン酸メチル型の誘導体と、式（７ａ）の化合物を生じさせるのに適切なアリールチオフェノールを反応させることで調製され、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅が式（１ａ）について説明した意味を有することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
式（８ａ）の中間体

が、塩基性溶液で式（７ａ）の化合物を加水分解して式（８ａ）に対応する酸を生成させることによって調製され、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が式（１ａ）について説明した意味を有することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
請求項８に記載の方法による式（１ａ）の化合物の調製に使用された、式（９ａ）の新たな合成中間体であり、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が式（１ａ）について説明した意味を有する、合成中間体。
請求項８または１１に記載の方法による一般式（９ａ）と（８ａ）の化合物の調製に使用された、式（７ａ）の新たな合成中間体であり、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が、式（１ａ）について説明した意味を有し、Ｒ₄およびＲ₅がそれぞれ水素原子である場合はＲ₃がメチル基ではない、合成中間体。
請求項８に記載の方法による式（９ａ）の化合物の調製に使用された、式（８ａ）の新たな合成中間体であり、

式中、基Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が式（１ａ）について説明した意味を有する、合成中間体。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン部分の不斉炭素原子Ｃ（３）において絶対配置（Ｒ）にあり、Ｒ₃基を有する不斉炭素原子において絶対配置（Ｓ）である一般式（１）または（１ａ）の化合物を調製することを特徴とする、請求項１〜４および８〜１１のいずれか一つに記載の、一般式（１）または（１ａ）のベンゾオキサチエピン誘導体の調製方法。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン部分の不斉炭素原子Ｃ（３）が絶対配置（Ｒ）であり、Ｒ₃基を有する不斉炭素原子が絶対配置（Ｓ）である、請求項５または１２に記載の、式（９）または（９ａ）の中間化合物。
Ｒ₃基を有する不斉炭素原子が絶対配置（Ｓ）である、請求項６または１３に記載の式（７）または（７ａ）の中間化合物。
Ｒ₃基を有する不斉炭素原子が絶対配置（Ｓ）である、請求項７または１４に記載の式（８）または（８ａ）の中間化合物。
以下の化合物、即ち、
Ｎ−｛３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン、
２−｛［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−イルアミノ）−２−メチルプロピル］スルファニル｝−６−メチルフェノール、
（３Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−アミン、
２−（｛（２Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−イルアミノ］−２−メチルプロピル｝スルファニル）−６−メチルフェノール、
ならびに医薬的に受容可能な無機酸または有機酸を含むそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物を調製することを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか一つに記載の方法。