JPH0220631B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−メルカプトエチルアミンハロゲ
ン化水素塩類の新規な製造法に関するものであ
る。２−メルカプトエチルアミンハロゲン化水素
酸塩類は種々の医薬原料、農薬原料、ヘアーケア
ー用化粧品等の中間原料および放射線障害防護作
用のある物質等として極めて有用な物質である。
この２−メルカプトエチルアミンハロゲン化水素
酸塩類の公知の製造法としてはつぎのような方法
がある。

(イ) 大過剰の硫化水素のアルコール溶液にアルキ
レンイミを冷却下に作用させる方法（Ann，
566、210（1950）；J.Chem.Soc.，1944、５）。

(ロ) アルキレンイミンとジアルキルケトンとを反
応させた後、硫化水素、続いてハロゲン化水素
酸で処理する方法（Bull.Soc.Chim.Fr.1964、
2493；Ann.566、210（1950）；特公昭50−
29444；特公昭54−41569）。

(ハ) オキサゾリンに硫化水素を作用させた後、塩
酸水溶液中で加水分解する方法（特開昭54−
128509）。

(ニ) アミノアルキル硫酸エステルを水硫化アルカ
リと硫黄とより生成する硫化水素、および多硫
化アルカリと反応させたのち、塩酸で処理する
方法（特開昭55−11506）。

(ホ) ２−メルカプトチアゾリンを塩酸もしくは臭
化水素酸で加水分解する方法（J.Org.chem.，
25、869（1960）：Ber.，31，2832（1898））。

(ヘ) ２−アミノエチル硫酸エステルとチオ硫酸ナ
トリウムとを反応させて得られるＳ−２−アミ
ノエチルチオ硫酸塩（ブンテ塩）を加水分解す
る方法（特開昭57−62251）。

しかしながら、これらの方法のうち、(イ)〜(ハ)の
方法は、発癌性のあるアルキレンイミン、有毒な
硫化水素ガスを原料として直接使用する点におい
て、また(ニ)の方法は、硫化水素ガスそのものは扱
わず、反応液中で発生させている点では(イ)〜(ハ)の
方法よりも優れてはいるものの、反応条件がアル
カリ性側であるため、目的物質である２−メルカ
プトエチルアミン類以外に、これとの分離のむつ
かしいビス（２−アミノエチル）スルフイド類お
よび２−メルカプトエチルアミン類の酸化二量体
であるビス（２−アミノエチル）ジスルフイド類
（通称、シスタミン類）を副生し、２−メルカプ
トエチルアミン類の純度低下および収率低下を避
け得ない点において、さらに(ホ)の方法では、有毒
な硫化水素ガスが反応当量副生する点において、
それぞれ工業的製造方法としては問題を含む方法
である、一方、(ヘ)の方法はなんら有毒ガスを使用
することも、発生することもない点で、これまで
の方法にない利点を有してはいる。しかしなが
ら、本発明者らが検討したところでは上記チオ硫
酸塩類を単に酸性水溶液で加水分解する方法では
ジスルフイツドの副生が避けられない。したがつ
てチオールとジスルフイツドの分離精製は不可欠
であり、高純度の製品を得ようとすると収率の低
下は避けられず、工業的に実施するには難点があ
る。

本発明者らが、先行技術のこのような問題点を
解決すべく鋭意検討し、先に提案したメルカプト
チアゾリン類と２−ハロゲノエチルアミンハロゲ
ン化水素酸塩類とを水の共存化に反応させる方法
（特願昭55−95642）はこれらの欠点をすべて解決
せる優れた方法ではあつたが、ただ、原料の一つ
である２−ハロゲノエチルアミンハロゲン化水素
酸塩類は製造がそう容易ではなく入手も困難かつ
高価であるという問題点が残されていた。本発明
者らはかかる点に鑑み鋭意検討を続けた結果、２
−ハロゲノエチルアミンハロゲン化水素酸塩類の
代りに２−ヒドロキシエチルアミン類あるいはそ
のハロゲン化水素酸塩類を用いても、特定の条件
下では同様に２−メルカプトエチルアミンハロゲ
ン化水素酸塩類が容易に得られるという意外な事
実を見い出し本発明を完成するに至つた。

すなわち、本発明は、一般式（）、 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は、水素原子、低
級アルキル基、またはフエニル基を示し、互いに
同一でも異なつていてもよい）で表わされる２−
メルカプトチアゾリン類と、一般式（）、 （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は一般式（）の
場合と同じ意味を示す）で表わされる２−ヒドロ
キシエチルアミンハロゲン化水素酸塩類とを、ハ
ロゲン化水素酸および水の存在下に反応させるこ
とを特徴とする２−メルカプトエチルアミンハロ
ゲン化水素酸塩類の製造方法を提供するものであ
る。

本発明における反応は（）式に示されるよう
に 有毒ガスをなんら発生することもなく、また前記
スルフイツド類およびジスルフイツド類の副生も
ほとんどなく、２−メルカプトエチルアミンハロ
ゲン化水素酸塩類が容易にかつ高収率、高純度で
経済的に得られる。

本発明の方法で用いる２−メルカプトチアゾリ
ン類は、前記一般式（）で表わされる化合物
で、例えば、２−メルカプトチアゾリン、４−フ
エニル−２−メルカプトチアゾリン、４，５−ジ
フエニル−２−メルカプトチアゾリン、４−メチ
ル−２−メルカプトチアゾリン、４，４−ジメチ
ル−２−メルカプトチアゾリン、４−ブチル−５
−フエニル−２−メルカプトチアゾリン、５，５
−ジメチル−２−メルカプトチアゾリン、５−エ
チル−２−メルカプトチアゾリン、４，５−ジメ
チル−２−メルカプトチアゾリン、４，４，５−
トリメチル−２−メルカプトチアゾリン、４，
４，５，５−テトラメチル−２−メルカプトチア
ゾリン、４−フエニル−５−ブチル−２−メルカ
プトチアゾリン、４−プロピル−２−メルカプト
チアゾリン、４−エチル−２−メルカプトチアゾ
リン、５−プロピル−２−メルカプトチアゾリ
ン、４−メチル−５−フエニル−２−メルカプト
チアゾリン、５−メチル−２−メルカプトチアゾ
リン等である。

これらの化合物は公知の方法、すなわちモノ
エタノールアミン類の硫酸エステルに、アルカリ
存在下、比較的取扱い容易な二硫化炭素を反応さ
せる方法（J.chem.Soc.，1967年、1367頁）、モ
ノエタノールアミン類に、アルカリ存在下、モノ
エタノールアミン類に対して２倍量の二硫化炭素
を反応させる方法（chemical abst−ract
Vol.53、9045e（1959年））、２−ハロゲノエチル
アミン類に、アルカリ存在下、二硫化炭素を反応
させる方法（USP2，251，459）等により容易に
製造することができる。

また、本発明の方法に用いる２−ヒドロキシエ
チルアミンハロゲン化水素酸塩類は一般式（）
で表わされる化合物で、例えば、２−ヒドロキシ
エチルアミン、１−フエニル−２−ヒドロキシエ
チルアミン、１，２−ジフエニル−２−ヒドロキ
シエチルアミン、１−メチル−２−ヒドロキシエ
チルアミン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルアミン、１−ブチル−２−フエニル−２−
ヒドロキシエチルアミン、２，２−ジメチル−２
−ヒドロキシエチルアミン、２−エチル−２−ヒ
ドロキシエチルアミン、１，２−ジメチル−２−
ヒドロキシエチルアミン、１，１，２−トリメチ
ル−２−ヒドロキシエチルアミン、１，１，２，
２−テトラメチル−２−ヒドロキシエチルアミ
ン、１−フエニル−２−ブチル−２−ヒドロキシ
エチルアミン、１−プロピル−２−ヒドロキシエ
チルアミン、２−プロピル−２−ヒドロキシエチ
ルアミンおよび１−メチル−２−フエニル−ヒド
ロキシエチルアミン等のハロゲン化水素酸塩があ
る。

ハロゲン化水素酸としては、弗素、塩素、臭素
または沃素の水素酸のいずれであつてもよく、な
かでも塩素および臭素の水素酸が好ましく、さら
には塩素の水素酸すなわち塩化水素酸が最も好ま
しい。

これらの化合物は公知の方法により容易に製造
することができると共に市販品が容易に入手可能
である。

本発明の方法で用いる前記一般式（）で表わ
される２−メルカプトチアゾリン類と前記一般式
（）で表わされる２−ヒドロキシエチルアミン
ハロゲン化水素酸塩類との使用量は、反応が前記
（）式により進行するので理論的には、当モル
であればよいがこれ以外の範囲であつても、反応
には本質的には何等影響を与えず実施可能であ
る。

本発明の方法に用いる水の量は、本発明の方法
における反応前記(1)式により進行するので理論
量、すなわち式(1)における原料（）または
（）に対して１倍モル量以上であれば、任意量
使用可能である。またハロゲン化水素酸の量は、
前記（）式から同様に１倍モル量以上であれ
ば、任意量使用可能である。

本発明で用いる２−ヒドロキシエチルアミンハ
ロゲン化水素酸塩類の代りに２−ヒドロキシエチ
ルアミンそのものを用いることももちろん可能で
あるが、その場合、ハロゲン化水素酸の量は２倍
モル以上必要である。

本発明の方法は、本質的には溶剤を必要としな
いが、原料によつては、その溶解性を増すために
必要に応じ、反応に不活性な有機溶剤を共存させ
ても何等本反応を阻害しない。ここで反応に不活
性な有機溶剤とは、原料または生成物質等と反応
しない有機溶剤で、このような溶剤であれば水と
均一に混じる溶剤であつても、また均一に混じり
合わない溶剤であつてもよい。

かかる溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素系溶剤、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤等があ
げられる。

本発明は任意の温度で実施可能であるが、反応
速度の点から、70℃以上好ましくは100℃以上で
あり、また常圧、加圧下いづれの様式でも実施可
能である。

反応終了後は、過剰の水およびハロゲン化水素
酸、場合によつては有機溶媒を減圧留去し、濃縮
乾固し粗生成物とする。

つぎに、この濃縮された粗生成物を有機溶媒に
より再結晶する。再結晶溶媒としてはアルコー
ル、エステルケトン、エーテル等通常のものが使
いうるが、メタノールまたはエタノールーエーテ
ル等が好適である。

なお、再結晶液は濃縮して反応工程に戻すこ
とにより、未反応の２−ヒドロキシエチルアミン
塩酸塩は再び反応で消費されるので、２−メルカ
プトエチルアミンハロゲン化水素酸塩類をほぼ定
量的な収率で得ることができる。

以下、本発明の方法を実施例により説明する。

実施例 １ 撹拌機、温度計、還流冷却器を備えた100mlの
ガラス製オートクレーブ中に、２−メルカプトチ
アゾリン2.98ｇ（25ｍmol）２−ヒドロキシエチ
ルアミン塩化水素酸塩2.44ｇ（25ｍmol）、36％
塩酸50mlを入れ、加圧下130℃、30時間加熱撹拌
を行なつた。反応終了後、水および塩化水素を減
圧留去、濃縮乾固することにより白色結晶を得
た。これをエタノールから再結晶することにより
mp70〜71℃の２−メルカプトエチルアミン塩化
水素酸塩を4.54ｇ（収率80％）得た。再結晶液
を濃縮乾固後、 ¹H−NMRを測定したところ少
量の原料を含む２−メルカプトエチルアミン塩化
水素酸塩と一致した。

元素分析 C₂H₈NSCとしての Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%)21.14 7.10 12.33 28.22 実測値(%)20.93 7.16 12.44 28.09 Ｃ 計算値(%)31.21 実測例(%)31.33 実施例 ２ 撹拌機、温度計、還流冷却器を備えた４つ口フ
ラスコ中に、２−メルカプトチアゾリン2.98ｇ
（25ｍmol）、２−ヒドロキシエチルアミン臭化水
素酸塩3.12ｇ（25ｍmol）47％臭酸50mlを入れ、
還流温度下（内温98〜100℃）、20時間加熱撹拌を
行なつた。反応終了後、臭化水素酸を減圧留去、
濃縮乾固することにより白色結晶を得た。これを
エタノールから再結晶することによりmp159〜
160℃の２−メルカプトエチルアミン臭化水素酸
塩を6.71ｇ（収率85％）得た。再結晶液を濃縮
乾固後、 ¹H−NMRを測定したところ少量の原
料を含む２−メルカプトエチルアミン臭化水素酸
塩と一致した。

実施例 ３ 撹拌機、温度計、還流冷却器を備えたガラス製
オートクレーブ中に、２−メルカプトチアゾリン
3.10ｇ（26ｍmol）、２−ヒドロキシエチルアミ
ン塩化水素酸塩2.34ｇ（24ｍmol）、濃塩酸50ml
を入れ、還流温度下（内温105〜108℃）20時間加
熱撹拌を行なつた。反応終了後、塩酸を減圧留
去、濃縮乾固することにより白色結晶を得た。こ
れをエタノールから再結晶することによりmp70
〜71℃の２−メルカプトエチルアミン塩化水素塩
を4.66ｇ（収率82％）得た。再結晶液を濃縮乾
固後、 ¹H−NMRを測定したところ、少量の原
料を含む２−メルカプトエチルアミン塩化水素酸
塩と一致した。

実施例 ４ 撹拌機、温度計、還流冷却器を備えた４つ口フ
ラスコ中に、４，５−ジフエニル−−２−メルカ
プトチアゾリン6.78ｇ（25ｍmol）、１，２−ジ
フエニル−２−ヒドロキシエチルアミン塩化水素
酸塩6.26ｇ（25ｍmol）、濃塩酸10ml、キシレン
40mlを入れ、内温130〜135℃で30時間加熱撹拌を
した。反応終了後、塩酸およびキシレンを減圧留
去することにより13.2ｇの粘稠な淡黄色の液体を
得た。これを ¹H−NMRおよびIRで同定したと
ころ、少量の原料および溶媒として使用した
DMFを含む、１，２−ジフエニル−２−メルカ
プトエチルアミン塩化水素酸塩であることを確認
した。

実施例 ５ 撹拌機、温度計、還流冷却器を備えた４つ口フ
ラスコ中に、４，４−ジメチル−２−メルカプト
チアゾリン3.68ｇ（25ｍmol）、１，１−ジメチ
ル−２−ヒドロキシエチルアミン塩化水素酸塩
3.16ｇ（25ｍmol）、濃塩酸10ml、ｎ−オクタン
40mlを入れ、内温120〜125℃で50時間加熱撹拌し
た。反応終了後、塩酸およびｎ−オクタンを減圧
留去することにより7.0ｇの粘稠な淡黄色の液体
を得た。これを ¹H−NMRおよびIRで同定した
ところ、少量の原料および溶媒として使用したｎ
−オクタンを含む、１，１−ジメチル−２−メル
カプトエチルアミン塩化水素酸塩であることを確
認した。

実施例 ６ フラスコ中に、４−ｎ−ブチル−５−フエニル
−２−メルカプトチアゾリン6.3ｇ（25ｍmol）、
１−ｎ−ブチル−２−フエニル−２−ヒドロキシ
エチルアミン塩化水素酸塩5.76ｇ（25ｍmol）、
濃塩酸10ml、ｎ−オクタン30mlを入れ、内温120
〜125℃で50時間加熱撹拌をした。反応終了後、
塩酸およびｎ−オクタンを減圧留去することによ
り、12.3ｇの粘稠な淡黄色の液体を得た。これを
¹H−NMRおよびIRで同定したところ、少量の
原料およびｎ−オクタンを含む１−ｎ−ブチル−
２−フエニル−２−メルカプトエチルアミン塩化
水素酸塩であることを確認した。

実施例 ７ フラスコ中に、５−エチル−２−メルカプトチ
アゾリン3.7ｇ（25ｍmol）、２−ヒドロキシエチ
ルアミン塩化水素酸塩3.2ｇ（25ｍmol）、水10
ml、濃塩酸10ml、トルエン30mlを入れ、内温105
〜110℃で40時間撹拌した。反応終了後、塩酸お
よびトルエンを減圧留去することにより、残渣と
して7.1ｇの粘稠な淡黄色液体を得た。これを
¹H−NMRおよびIRで同定したところ、少量の
原料およびトルエンを含む２−メルカプトブチル
アミン塩化水素酸塩であることを確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は水素原子、低級
   アルキル基、またはフエニル基を示し、互いに同
   一でも異なつていてもよい）で表わされる２−メ
   ルカプトチアゾリン類と、一般式（） （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は一般式（）の
   場合と同じ意味を示す）で表わされる２−ヒドロ
   キシエチルアミンハロゲン化水素酸塩類とを、ハ
   ロゲン化水素酸および水の共存下に反応させるこ
   とを特徴とする、一般式（） （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は一般式（）の
   場合と同じ意味を示す）で表わされる２−メルカ
   プトエチルアミンハロゲン化水素酸塩類の製造方
   法。