JPH0416462B2

JPH0416462B2 -

Info

Publication number: JPH0416462B2
Application number: JP10428383A
Authority: JP
Inventors: Kozo Iwasaki; Hiromi Inagaki; Masayoshi Yoshino; Masaru Takahara
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1983-06-13
Filing date: 1983-06-13
Publication date: 1992-03-24
Also published as: JPS59231064A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、２−メルカプトエチルアミン類の製
造法に関するものである。２−メルカプトエチルアミン類は種々の医薬原
料、ヘアーケアー用化粧品等の中間原料および放
射線障害防護作用のある物質等として極めて有用
な物質である。この２−メルカプトエチルアミン
類の製造法としては、つぎのような方法がある。 (イ) 大過剰の硫化水素のアルコール溶液にアルキ
レンイミンを冷却下に作用させる方法（Ann.、
566、210（1950）；J.Chem.Soc.、1944、５）。 (ロ) アルキレンイミンとジアルキルケトンとを反
応させた後、硫化水素、続いてハロゲン化水素
酸で処理する方法（Bull.Soc.Chim.Fr.、1964、
2493；Ann.、566、210（1950）；特公昭50−
29444；特公昭54−41569）。 (ハ) オキサゾリンに硫化水素を作用させた後、塩
酸水溶液中で加水分解する方法（特開昭54−
128509）。 (ニ) アミノアルキル硫酸エステルを水硫化アルカ
リと硫黄とより生成する硫化水素、および多硫
化アルカリと反応させたのち、塩酸で処理する
方法（特開昭55−11506）。 (ホ) ２−メルカプトチアゾリンを塩酸もしくは臭
化水素酸で加水分解する方法（J.Org.Chem.、
25、869（1960）；Ber.、31、2832（1898））。しかしながら、これらの方法のうち、(イ)〜(ハ)の
方法は、発癌性のあるアルキレンイミンや有毒な
硫化水素ガスを原料として直接使用する点におい
て、また(ニ)の方法は、硫化水素ガスそのものを扱
わないで反応液中で発生させている点では(イ)〜(ハ)
の方法より優れているものの、反応条件がアルカ
リ性側であるため、目的物質である２−メルカプ
トエチルアミン類以外に、これとの分離のむつか
しいビス（２−アミノエチル）スルフイド類およ
び２−メルカプトエチルアミン類の酸化二量体で
あるビス（２−アミノエチル）ジスルフイド類
（通称、シスタミン類）を副生し、２−メルカプ
トエチルアミン類の純度低下および収率低下を避
け得ない点において、さらに(ホ)の方法では、有毒
な硫化水素ガスが反応当量副生する点において、
それぞれ工業的製造法としては問題を含み満足で
きるものではなかつた。本発明者らは、先行技術のこのような問題点を
解決する方法として、一般式（）、（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基また
はフエニル基を示し、互いに同一でも異なつてい
てもよい。）で表わされる２−メルカプトチアゾリン類と、一
般式（）（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は一般式（）の
場合と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表わされる２−ヒドロキシエチルアミン
ハロゲン化水素酸塩類とを、多量の水の存在下に
下記反応式（）に基づいて反応させることによ
つて、本質的に有毒ガスを発生することのない２
−メルカプトアミン類の製造法をさきに完成し
た。しかし、この方法では、下記(2)式の副反応が起
り易く、従つて製品純度になお問題があつた。本発明者らは、この欠点をさらに改良すべく鋭
意検討した結果、前記(1)式の反応は水および塩化
水素の影響を受け易く、反応に用いる水の量が少
ない場合には、(3)および(4)式で示す遂次反応で反
応が進行し、しかもその際(4)式の反応が極めて遅
く、ほゞ選択的に一般式（）で表わされる。
Ｓ、S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカーボ
ネートが生成することを見い出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明によれば、一般式（）（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基また
はフエニル基を示し、互いに同一でも異つていて
もよい。）で表わされる２−メルカプトチアゾリン類と、一
般式（）（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は一般式（）の
場合と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表わされる２−ヒドロキシエチルアミン、
ハロゲン化水素酸塩類とを、ハロゲン化水素酸お
よび一般式（）の化合物に対して20倍モル未満
の量の水の存在下に反応させ、得られる一般式
（）（式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびＸは一般式
（）および（）の場合と同じ意味を示す。）で表わされるＳ、S′−ビス（２−アミノエチル）
ジチオカーボネート・ジハイドロハライド誘導体
を加水分解することを特徴とする、一般式（）（式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびＸは一般式
（）および（）の場合と同じ意味を示す。）で表わされる２−メルカプトエチルアミン類の製
造方法が提供される。本発明の方法は、前記の式(3)および(4)に示す２
段の反応により進行する。この２段の反応は使用する水および塩化水素の
量によつて明らかに区別されるのであり、１段目
の反応終了時における反応生成物は、未反応の２
−メルカプトチアゾリン類および最終生成物であ
る２−メルカプトエチルアミン・ハロゲン化水素
酸塩類を少量含んではいるものの、主成分は一般
式（）で表わされるＳ、S′−ビス（２−アミノ
エチル）ジチオカーボネート誘導体である。本発明の方法では、反応式(3)に示した１段目の
反応後、その反応生成物、すなわちＳ、S′−ビス
（２−アミノエチル）ジチオカーボネート誘導体
を分離した後、２段目の反応を行わせてもよく、
あるいは、分離することなく引続き２段目の反応
を行つてもよい。特に、高純度のメルカプトエチ
ルアミン類は、１段目の反応生成物を分離、精製
した後、２段目の反応を行わせることによつて容
易に得られる。本発明の方法で用いる２−メルカプトチアゾリ
ン類は、前記一般式（）で表わされる化合物
で、例えば、２−メルカプトチアゾリン、４−フ
エニル−２−メルカプトチアゾリン、４，５−ジ
フエニル−２−メルカプトチアゾリン、４−メチ
ル−２−メルカプトチアゾリン、４，４−ジメチ
ル−２−メルカプトチアゾリン、４，４−ビス
（ヒドロキシメチル）−２−メルカプトチアゾリ
ン、４−ブチル−５−フエニル−２−メルカプト
チアゾリン、５，５−ジメチル−２−メルカプト
チアゾリン、５−エチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，５−ジメチル−２−メルカプトチアゾ
リン、４，４，５−トリメチル−２−メルカプト
チアゾリン、４，４，５，５−テトラメチル−２
−メルカプトチアゾリン、４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）−２−メルカプトチアゾリン、４−
フエニル−５−ブチル−２−メルカプトチアゾリ
ン、４−プロピル−２−メルカプトチアゾリン、
４−エチル−２−メルカプトチアゾリン、５−プ
ロピル−２−メルカプトチアゾリン、４−メチル
−５−フエニル−２−メルカプトチアゾリン、５
−メチル−２−メルカプトチアゾリン等である。これらの化合物は公知の方法、すなわちモノ
エタノールアミン類の硫酸エステルに、アルカリ
存在下、比較的取扱い容易な二硫化炭素を反応さ
せる方法（J.Chem.Soc.、1967年、1367頁）、
モノエタノールアミン類にアルカリ存在下、モノ
エタノールアミン類に対して２倍量の二硫化炭素
を反応させる方法（Chemical abstract Vol53、
9045e（1959年）、２−ハロゲノエチルアミン類
に、アルカリ存在下、二硫化炭素を反応させる方
法（USP2251459）等により容易に製造すること
ができる。また、本発明の方法に用いる２−ヒドロキシエ
チルアミンハロゲン化水素酸塩類は一般式（）
で表わされる化合物で、例えば、２−ヒドロキシ
エチルアミン、１−フエニル−２−ヒドロキシエ
チルアミン、１，２−ジフエニル−２−ヒドロキ
シエチルアミン、１−メチル−２−ヒドロキシエ
チルアミン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチルアミン、１−ブチル−２−フエニル−２−
ヒドロキシエチルアミン、２，２−ジメチル−２
−ヒドロキシエチルアミン、２−エチル−２−ヒ
ドロキシエチルアミン、１，２−ジメチル−２−
ヒドロキシエチルアミン、１，１，２−トリメチ
ル−２−ヒドロキシエチルアミン、１，１，２，
２−テトラメチル−２−ヒドロキシエチルアミ
ン、１−フエニル−２−ブチル−２−ヒドロキシ
エチルアミン、１−プロピル−２−ヒドロキシエ
チルアミン、２−プロピル−２−ヒドロキシエチ
ルアミンおよび１−メチル−２−フエニル−２−
ヒドロキシエチルアミン等のハロゲン化水素酸塩
がある。ハロゲン化水素酸としては、フツ素、塩素、臭
素またはヨウ素の水素酸のいずれであつてもよ
く、なかでも塩素および臭素の水素酸が好まし
く、さらには塩素の水素酸すなわち塩化水素酸が
最も好ましい。これらの化合物は公知の方法により容易に製造
することができると共に市販品が容易に入手可能
である。本発明の方法で用いる前記一般式（）で表わ
される２−メルカプトチアゾリン類と前記一般式
（）で表わされる２−ヒドロキシエチルアミン
ハロゲン化水素酸塩類との使用量は、反応が前記
(3)式により進行するので理論的には、当モルであ
ればよいが反応完結のため、および(2)式の副反応
を抑制するために２−メルカプトチアゾリン類を
等モル量以上に用いる方がよい。好ましくは、２
−ヒドロキシエチルアミン・ハロゲン化水素酸塩
類１モルに対し、２−メルカプトチアゾリン類の
使用量は、1.02〜1.20モルの範囲である。本発明の方法における１段目の反応では、水の
量が重要な役割をなしている。すなわち、前記(3)
式の反応を選択的に進行させるためには、反応に
用いる水の量は、使用する２−ヒドロキシエチル
アミン・ハロゲン化水素酸塩類１モルに対し20モ
ル未満、特に、1.5〜15モルの範囲が好ましい。本発明の方法は、本質的には溶剤を必要としな
いが、原料によつては、その溶解性を増すために
必要に応じ、反応に不活性な有機溶剤を共存させ
ても何等本反応を阻害しない。ここで反応に不活
性な有機溶剤とは、原料または生成物質等と反応
しない有機溶剤で、このような溶剤であれば水と
均一に混じる溶剤であつても、また均一に混じり
合わない溶剤であつてもよい。このような溶剤と
しては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の如き脂
肪族炭化水素系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の如き芳香族炭化水素系溶剤、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等の如き脂肪族ア
ルコール系溶剤、シクロヘキサノール等の如き脂
環式アルコール系溶剤、ブチルエーテル、シグラ
イム等の如き脂肪族エーテル類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の如き脂環式エーテル類、ジ
メチルスルホキサイド、スルホラン等の如き含イ
オウ不活性有機溶剤、ジメチルホルムアミド等の
如き含窒素不活性有機溶剤等である。本発明の方法において、２段の反応はいずれも
任意の温度で実施可能であるが、反応速度の点か
ら、50℃以上、好ましくは70℃以上であり、１段
目の反応と２段目の反応は、同一の温度または異
なる温度で行なつてもよい。また、常圧、加圧下
いずれの方式でも実施可能である。本発明の方法において、式(3)および(4)の反応の
終点は、それぞれ、通常用いられる方法、例え
ば、薄層クロマトグラフイー、ガスクロマトグラ
フイー等により容易に判断出来る。特に、本発明
の１段目の反応終点は一般式（）の２−ヒドロ
キシエチルアミン・ハロゲン化水素酸塩類がほゞ
消失していること、および一般式（）のＳ、
S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカーボネー
ト誘導体が主成分であることを確認して判断され
る。本発明の方法によれば、２段目の反応終了後、
反応溶媒を留去し、濃縮乾固することによつて、
高純度のメルカプトアミン類を高収率で得ること
ができる。さらに純度の高いメルカプトアミン類
とする場合は、この濃縮乾固物を既知の方法で再
結晶することによつて容易に得られる。以下、本発明の方法を実施例により説明する。実施例１撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた100
mlの４ツ口フラスコに、２−メルカプトチアゾリ
ン18.7ｇ（0.157モル）、２−ヒドロキシエチルア
ミン塩酸塩14.5ｇ（0.150モル）、塩化水素5.5ｇ
（0.151モル）および水15ｇ（0.83モル）を入れ、
油浴で95〜100℃に20時間加熱した。生成物を薄
層クロマトグラフイー（以下TLCと略す）で試
験したところ、２−ヒドロキシエチルアミン塩酸
塩はほゞ消失しており、生成物は主としてＳ、
S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカーボネー
トであることが確認された。この反応物に水40ｇ
（2.22モル）を加え、引続き還流下（98〜100℃）
に30時間加熱撹拌を続けた。反応後、減圧下に濃
縮乾固し34.5ｇの白色結晶を得た。ヨード滴定に
よる−SH基分析の結果、２−メルカプトエチル
アミン塩酸塩として98.2％の純度であつた。な
お、この結晶には、TLCでは、モノエタノール
アミンや原料のスポツトは殆んど認められなかつ
た。比較例１実施例１記載の反応装置に、２−メルカプトチ
アゾリン18.7ｇ（0.157モル）、２−ヒドロキシエ
チルアミン塩酸塩14.5ｇ（0.150モル）、塩化水素
5.5ｇ（0.151モル）および水60ｇ（3.3モル）を入
れ、還流下（98〜100℃）に50時間加熱撹拌した。
反応後、減圧下に濃縮乾固して36.0ｇの白色結晶
を得た。ヨード滴定による−SH基分析の結果で
は、２−メルカプトエチルアミン塩酸塩として
92.8％の程度であつた。この結晶をTLCでチエツ
クした結果、原料である２−メルカプトチアゾリ
ンのスポツトは殆んど認められなかつたが、かな
り強いモノエタノールアミン、その他のスポツト
が認められた。実施例２実施例１記載の反応装置に、２−メルカプトチ
アゾリン19.6ｇ（0.165モル）、２−ヒドロキシエ
チルアミン・塩酸塩14.5ｇ（0.150モル）および
20％塩酸27.4ｇ（水1.22モル、塩化水素0.150モ
ル）を入れ、110℃で10時間加熱撹拌した。薄層
クロマトグラフイーで２−ヒドロキシエチルアミ
ン塩酸塩がほゞ消失していることを確認した。室
温まで冷却した後、クロロホルム80mlを加え、未
反応の２−メルカプトチアゾリンを抽出除去し、
濃縮乾固し、イソプロパノールで再結晶し、白色
結晶34.1ｇを得た。この結晶は ¹H−NMR測定
の結果、Ｓ、S′−ビス（２−アミノエチル）ジチ
オカーボネート塩酸塩であることが判明した（収
率は２−ヒドロキシエチルアミン塩酸塩に対して
90％）。この白色結晶30ｇ（0.119モル）および20
％塩酸60ｇ（水2.67モル）をガラス製の耐圧容器
に入れ、130℃の油浴で加熱した。時々発生する
ガスを抜きながら、５〜８Kg／cm²の加圧下で15時
間加熱を続けた。反応後、減圧下に濃縮乾固し、
白色の結晶26.9ｇを得た。ヨード滴定による純度
分析の結果では、２−メルカプトエチルアミン塩
酸塩として99.1％の純度であつた。実施例３実施例１記載の反応装置に、２−メルカプトチ
アゾリン18.7ｇ（0.157モル）、２−ヒドロキシエ
チルアミン臭化水素塩21.3ｇ（0.150モル）、臭化
水素酸12.2ｇ（0.151モル）および水35.0ｇ（1.9
モル）を入れ、95〜100℃で10時間反応させた。
２−ヒドロキシエチルアミン臭化水素酸塩は、こ
の時点でほゞ消失していた。水60ｇ（3.33モル）
加えた後、還流下（98〜100℃）に20時間反応を
続けた。反応後、減圧下に濃縮乾固し、白色結晶
48.8ｇを得た。ヨード滴定による−SH基分析の
結果では、２−メルカプトエチルアミン臭化水素
塩として97.6％の純度であつた。実施例４実施例１記載の反応装置に４，５−ジフエニル
−２−メルカプトチアゾリン15.0ｇ（0.055モ
ル）、１，２−ジフエニル−２−ヒドロキシエチ
ルアミン塩酸塩12.5ｇ（0.05モル）、塩化水素1.83
ｇ（0.05モル）、水1.8ｇ（0.18モル）および
DMF40mlを入れ、130〜135℃で10時間加熱した。
引続き、水22.5ｇ（1.25モル）を追加した後、還
流下に25時間反応を行つた。反応後、水および
DMFを減圧留去し、29.2ｇの粘稠な淡黄色の液
体を得た。 ¹H−NMRおよびIRで同定したとこ
ろ、少量の原料およびDMFを含む１，２−ジフ
エニル−２−メチルカプトエチルアミン塩化水素
塩であることを確認した。実施例５実施例１記載の反応装置に４，４−ジメチル−
２−メルカプトチアゾリン17.6ｇ（0.120モル）、
１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミン
塩化水素塩12.6ｇ（0.100モル）、塩化水素3.65ｇ
（0.10モル）、水5.4ｇ（0.30モル）および１−ブタ
ノール50mlを入れ、105〜110℃で15時間加熱し
た。引続き、水40ｇ（2.22モル）を追加した後、
還流下に40時間反応を行つた。反応後、水および
１−ブタノールを減圧留去することにより、32.9
ｇの粘稠な淡黄色の液体を得た。これを ¹H−
NMRおよびIRで同定した結果、少量の原料と１
−ブタノールを含む１，１−ジメチル−２−メル
カプトエチルアミン塩化水素塩であることを確認
した。実施例６実施例１記載の反応装置に、４，４−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−２−メルカプトチアゾリン
18.8ｇ（0.105モル）、１，１−ビス（ヒドロキシ
メチル）−２−ヒドロキシエチルアミン塩化水素
塩15.8ｇ（0.100モル）、塩化水素3.65ｇ（0.10モ
ル）、水９ｇ（0.50モル）およびDMF30mlを入
れ、105〜110℃で15時間加熱した。引続き、水70
ｇ（3.89モル）を追加し、還流下に30時間反応を
行つた。反応後、水およびDMFを減圧留去し、
37.1ｇの粘稠な淡黄色の液体を得た。 ¹H−
NMRおよびIRで同定した結果、少量の原料およ
びDMFを含む１，１−ビス（ヒドロキシメチル）
−２−メルカプトエチルアミン塩化水素塩である
ことを確認した。実施例７実施例１記載の反応容器に、４−ｎ−ブチル−
５−フエニル−２−メルカプトチアゾリン13.8ｇ
（0.055モル）、１−ｎ−ブチル−２−フエニル−
２−ヒドロキシエチルアミン塩化水素塩11.5ｇ
（0.05モル）、25％塩酸５ｇ（水0.21モル）および
DMF30mlを入れ、105〜110℃で15時間加熱した。
引続き、25％塩酸50ｇ（水2.08モル）を加え、還
流下に25時間加熱した。反応後、水およびDMF
を減圧留去し、26.9ｇの粘稠な淡黄色の液体を得
た。 ¹H−NMRおよびIRで同定した結果、少量
の原料およびDMFを含む１−ｎ−ブチル−２−
フエニル−２−メルカプトエチルアミン塩化水素
塩であることを確認した。実施例８実施例１記載の反応容器に、５−エチル−２−
メルカプトチアゾリン16.2ｇ（0.11モル）、２−
ヒドロキイブチルアミン塩化水素塩12.5ｇ（0.1
モル）、30％塩酸20ｇ（水0.78モル）および１−
ブタノール20mlを入れ、105〜110℃で15時間加熱
した。引続き、30％程度50ｇ（水1.94モル）を加
え、還流下に30時間加熱を続けた。反応後、水お
よび１−ブタノールを減圧留去し、30.6ｇの粘稠
な淡黄色液体を得た。 ¹H−NMRおよびIRで同
定した結果、少量の原料と１−ブタノールを含む
２−メルカプトブチルアミン塩化水素塩であるこ
とを確認した。実施例９実施例１記載の反応装置に、５−メチル−２−
メルカプトチアゾリン28ｇ（0.21モル）、２−ヒ
ドロキシプロピルアミン塩酸塩22.3ｇ（0.20モ
ル）および10％塩酸56ｇ（水として2.8モル）を
入れ、100〜105℃で15時間加熱した。生成物を
TLCで調べた結果、２−クロプロピルアミン塩
酸塩はほゞ消失しＳ、S′−ビス（１−メチル−２
−アミノエチル）ジチオカーボネートが主成分で
あることが判明した。引き続き加熱を続け、更に
40時間反応を続けた。反応後、塩酸を除去し、淡
黄色の湿つたケーキ56.2ｇを得た。イソプロパノ
ールで再結晶することによつて、融点91〜92℃の
白色結晶42.9ｇを得た。ヨード滴定による分析の
結果、２−メルカプトプロピルアミン塩酸塩とし
て純度99.0％であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基また
はフエニル基を示し、互いに同一でも異なつてい
てもよい。）で表わされる２−メルカプトチアゾリン類と、一
般式（）（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は一般式（）の
場合と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表わされる２−ヒドロキシエチルアミン
ハロゲン化水素酸塩類とを、ハロゲン化水素酸お
よび一般式（）の化合物に対し20倍モル未満の
量の水の存在下に反応させ、得られる一般式
（）（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は、一般式（）
の場合と、Ｘは一般式（）の場合と同じ意味を
示す。）で表わされるＳ，S′−ビス（２−アミノエチル）
ジチオカーボネート誘導体を加水分解することを
特徴とする一般式（）（式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびＸは一般式
（）および（）の場合と同じ意味を示す。）で表わされる２−メチルカプトエチルアミン類の
製造法。