BRPI0509383B1

BRPI0509383B1 - Processo de preparação dos derivados de benzoxatiepinas, novos intermediários de síntese, processo de preparação de compostos, e, composto intermediário

Info

Publication number: BRPI0509383B1
Application number: BRPI0509383-0A
Authority: BR
Inventors: Vacher Bernard; Brunel Yves; Castan-Cuisiat Florence
Original assignee: Pierre Fabre Medicament
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2018-07-10
Also published as: BRPI0509383A; DE602005002738D1; ZA200608385B; EP1735297A1; ATE374761T1; US7902381B2; FR2868779A1; JP4922157B2; CN1946708B; JP2007532520A; CA2562354A1; HK1099931A1; WO2005103027A1; AR048865A1; MXPA06011712A; CA2562354C; EP1735297B1; CN1946708A; CY1107109T1; PT1735297E

Abstract

"processo de preparação dos derivados de benzoxatiepinas, novos intermediários de síntese, processo de preparação de compostos, e, composto intermediário" a invenção refere-se à preparação dos derivados de fórmula em que notadamente: r~ 1~ e r~ 2~, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, de flúor ou de cloro, um grupo hidróxi, um radical alquila, um radical alcóxi, r~ 1~ representa: um radical alquila, um grupo hidróxi, ou um radical metóxi, r~ 4~ representa: um átomo de hidrogênio ou um radical metila: r~ 5~ e r~ 6~, idênticos ou diferentes, representam: um átomo de hidrogênio, um radical alquila, um radical alcóxi, um radical alquiltio, um radical alquilamino, caracterizado em que se emprega a redução de uma amida de fórmula (9)

Description

(54) Título: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS DERIVADOS DE BENZOXATIEPINAS, NOVOS INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTESE, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS, E, COMPOSTO INTERMEDIÁRIO (51) Int.CI.: C07D 327/02; C07C 323/22 (30) Prioridade Unionista: 09/04/2004 FR 0403760 (73) Titular(es): PIERRE FABRE MEDICAMENT (72) Inventor(es): BERNARD VACHER; YVES BRUNEL; FLORENCE CASTAN-CUISIAT

1/23 “PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS DERIVADOS DE BENZOXATIEPINAS, NOVOS INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTESE, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS, E, COMPOSTO INTERMEDIÁRIO” [0001] A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de derivados de benzoxatiepina de fórmula geral:

[0002] em que [0003] Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam:

- um átomo de hidrogênio,

- um átomo de flúor ou um átomo de cloro,

- um grupo hidróxi;

- um radical alquila escolhido dentre os radicais metila, etila, propila ou isopropila,

- um radical alcóxi escolhido dentre os radicais metóxi, etilóxi, propilóxi ou isopropilóxi;

- quando os grupos Ri e R2 ocupam as posições adjacentes sobre o ciclo aromático, então R1R2 representam -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2-, OCH2O- ou -CH2CH2O-;

[0004] R3 representa

- um grupo hidróxi ou um radical metóxi, [0005] R4 representa

- um átomo de hidrogênio ou um radical metila;

[0006] Rs e R6, idênticos ou diferentes, representam:

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- um átomo de hidrogênio,

- um radical alquila escolhido dentre os radicais metila, etila, ou isopropila,

- um radical alcóxi escolhido dentre os radicais metóxi, etilóxi, ou isopropilóxi;

- um radical alquiltio escolhido dentre os radicais metiltio, etiltio, ou isopropiltio;

- um radical alquilamino escolhido dentre os radicais N-metilamino ou N,Ndimetilamino;

[0007] ou R4R5 representam um radical escolhido dentre os radicais -CH2CH2-, CH2O-, -CH2CH2-O-, -CH2CH2S-, -CH2CH2-NR4-, e R6 é tal como definido previamente, suas sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enantiômeros, as misturas de enantiômeros e seus estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

[0008] O novo processo, objeto da presente invenção, se aplica mais particularmente aos compostos de fórmula (1a), [0009] em que [0010] R3 representa um radical alquila escolhido dentre os radicais metila, etila ou isopropila, [0011] R4 representa um átomo de hidrogênio ou um radical metila, [0012] Rs representa um átomo de hidrogênio ou um radical metila, [0013] ou então R4R5 representam um radical -CH2CH2-;

[0014] seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enantiômeros, as misturas de enantiômeros e os

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3/23 estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

[0015] Em uma forma de realização particular da invenção, os compostos de fórmula (1a) preferidos são:

N-{3-[(2-metoxifenil) sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-diidro-2H-1,5- benzoxatiepin-3-amina; 2-{[3-(3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ilamino) -2-metilpropil] sulfanil}-6-metilfenol, [0016] seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como suas formas tautômeras, os enantiômeros, as misturas de enantiômeros e os estereoisômeros puros ou em mistura racêmica ou não.

[0017] O novo processo se aplica aos compostos de fórmula (I) e mais particularmente aos de fórmula (1a) cujo átomo de carbono estereogênico C(3) do fragmento 3,4-diidro-2H-1,5- benzoxatiepina é de configuração absoluta (R) e cujo átomo de carbono estereogênico que transporta o grupo R3 é de configuração absoluta (S). Os descritores (R) e (S), usados para especificar a configuração absoluta dos átomos estereogênicos contidos nas moléculas de fórmula (1), são definidos tais como na regra de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel e S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., cap. 5, 104-12, 1994).

[0018] Em uma outra forma de realização particularmente vantajosa da invenção, os compostos de fórmula (1a) são escolhidos dentre os estereoisômeros seguintes:

(3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2-metilpropil} 3,4-diidro-2H- 1,5benzoxatiepin-3-amina;

2-({2S)-3-[(3R)-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ilamino]-2- metilpropil} sulfanil)-6metilfenol, [0019] seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Na presente invenção, os estereoisômeros são considerados como puros se forem associados com pelo menos 1% de um outro estereoisômero ou uma mistura de outros estereoisômeros (isto é, excesso diastereoisomérico > 98%, Actualité Chimique 2003, 11/12, 10-4). [0020] Os compostos de fórmula gral (1) são descritos no pedido de patente

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4/23 internacional WO 02/ 081464 e reivindicados como úteis no tratamento de angina estável, angina instável, a insuficiência cardíaca, a sindrome do QT longo de origem congênita, o infarto do miocárdio e os distúrbios do ritmo cardíaco.

[0021] Os compostos de fórmula (1) podem ser sintetizados de acordo com o processo descrito em WO 02/081464. No entanto, o processo em questão apresenta vários inconvenientes:

- ele emprega matérias primas e os reativos onerosos dos quais alguns são potencialmente explosivos,

- quando o rendimento global em composto de fórmula (1) é baixo, a quantidade de sub-produtos produzidos é considerável,

- algumas etapas de síntese não são reprodutíveis.

[0022] Levando-se em conta estes elementos, o processo descrito em WO 02/081464 é extremamente difícil de realizar, até mesmo impossível, no plano semiindustrial ou industrial.

[0023] O objeto da presente invenção refere-se precisamente a um novo processo de síntese dos compostos de fórmula (1) e, particularmente, os de fórmula (1a) que, contrariamente ao ilustrado em WO 02/ 081464, é completamente realizável em escala semi-industrial ou industrial. A este título, o processo da invenção constitui uma melhora principal em relação ao processo anterior e fornece uma via de acesso particularmente vantajosa aos compostos de fórmula (1) e particularmente os de fórmula (1a) cujo potencial terapêutico é importante.

R, [0024] Um primeiro aspecto da invenção refere-se, portanto, à melhora do processo de síntese dos compostos de fórmula (1) e mais particularmente aos de fórmula (1a) por redução do novo intermediário de fórmula (9), respectivamente do novo intermediário (9a)

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[0025] preferivelmente obtido por condensação dos compostos de fórmula (5) e (7) ou (8)

[0026] e mais particularmente por condensação dos compostos de fórmula (5) e (7a) ou (8a)

[0027] em que os radicais Ri, R2, R3, R4, Rs, e R6 tem os significados dados a propósito da fórmula (1) ou preferivelmente os dados na fórmula (1a). O estereoisômero preferido dos compostos de fórmula (1), (1a) e (9), (9a) é, em todos os casos, o cujos átomos de carbono estereogênicos do fragmento 3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepina e da cadeia propionamina/ propionamida são de configuração absoluta (R) e (S), respectivamente.

[0028] A presente invenção refere-se igualmente aos novos intermediários de síntese de fórmula (9) e mais particularmente os de fórmula (9a).

[0029] Um segundo aspecto da invenção compreende a melhora do processo de síntese dos compostos de fórmula (5)

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(5) [0030] em que os radicais R1 e R2 tem os significados dados para a fórmula (1) [0031] de acordo com o qual um composto de fórmula (2)

[0032] é tratado por um éster de cistina, preferivelmente um éster de L-cistina, para dar o composto de fórmula (3)

[0033] em que R representa um radical metila, que por redução por meio de um agente doador de hidreto fornece o composto de fórmula (4)

[0034] que é ciclizado, quimio-seletivamente, para dar os compostos de fórmula (5), em que Ri e R2 tem os significados dados para a fórmula (1) ou, preferivelmente os dados para a fórmula (1a). O enantiômero preferido dos compostos de fórmula (3), (4) e (5) é, em todos os casos, o cujo átomo de carbono estereogênico é de configuração absoluta (R).

[0035] Este segundo aspecto da invenção compreende preferivelmente a melhora

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7/23 do processo de síntese do composto de fórmula (5a), análogo aos compostos de fórmula (5) acima para o qual Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogênio de acordo com o qual se empregam os compostos de fórmulas (2a), (3a) e (4a), análogos dos compostos de fórmula (2), (3) e (4), respectivamente, e para os quais R1 e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogênio, no processo descrito acima para a obtenção de compostos de fórmula (5).

[0036] Um terceiro aspecto da invenção inclui o processo de síntese dos novos intermediários de fórmula (7) e (8)

[0037] e mais particularmente os novos intermediários de síntese (7a) e (8a):

[0038] de acordo com o qual o composto de tipo metil 3-[(metilsulfonil)oxi] proponoato substituído em posição 2, de fórmula (6)

[0039] é tratado por ariltiofenol apropriado em presença de uma base orgânica e/ou mineral para dar o composto de fórmula (7) ou mais particularmente (7a),

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(7a) [0040] que pode ser hidrolisado em ácido correspondente de fórmula (8) ou mais particularmente (8a)

[0041] em que os grupos R3, R4, Rs, e R6 tem os significados dados para a fórmula (1) ou preferivelmente os dados para a fórmula (1a). O enantiômero preferido dos compostos de fórmula (6) é o cujo átomo de carbono estereogênico é de configuração absoluta (R) enquanto que o enantiômero preferido dos compostos de fórmula (7), (8), (7a) e (8a) é o cujo átomo de carbono estereogênico é de configuração absoluta (S). [0042] Este terceiro aspecto da invenção refere-se igualmente aos compostos de fórmula (7), e mais particularmente (7a), com a exceção dos compostos para os quais R3 representa um radical metila enquanto que R4, Rs e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogênio.

[0043] A patente US 3 636 074 divulga, com efeito, um tal composto. Este último não é, todavia, preparado por um processo análogo ao que faz o objeto da presente invenção, e ele não é utilizado como intermediário de síntese na preparação de benzoxatiepina.

[0044] Neste terceiro aspecto, a invenção refere-se também aos compostos de fórmula (8) ou mais particularmente aos compostos de fórmula (8a).

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9/23 [0045] O processo de preparação dos compostos de fórmula geral (1) e particularmente os de fórmula (1a), objeto da presente invenção, é novo, mais econômico e mais cuidadoso com o meio ambiente que o processo anterior (WO 02/081464). Além disso, contrário ao processo anterior, ele é realizável no plano semiindustrial ou industrial.

[0046] Mais especificamente, de acordo com o estado da técnica anterior (WO 02/081464), os compostos de fórmula (1) e particularmente os de fórmula (1a) provém de uma reação de aminação redutora entre o composto de fórmula (5) e o aldeído de fórmula (A), conforme o esquema I.

Esquema I

[0047] Todavia, o aldeído de fórmula (A), particularmente quando o radical R3 representa um grupo metila, era instável tanto quimicamente como estereoquimicamente; a instabilidade de alguns aldeídos de tipo de (A) já tinha sido registrada, por exemplo J. Org. Chem. 1987, 52 (8), 316-8, J. Org. Chem. 2003, 68(12), 5002-5; Organic Process Research & Development 2004, 8 (1), 92-100. Deste fato, o composto de fórmula (A) era preparado de modo transitório em uma temperatura muito baixa (< - 60°C) depois coletado, in situ, por meio da amina (5) e de um excesso do agente redutor. Já em escala laboratorial, o rendimento químico, assim como a pureza estereoquímica do composto (1) e mais particularmente os de fórmula (1a) quando R3 = CH3, obtidos, eram muito variáveis e dependentes das condições operatórias e da qualidade dos produtos e dos reativos usados. A seqüência de reação empregada não era portanto reprodutível. Devido à natureza de alguns reativos usados (por exemplo cloreto de oxalila e diclorometano), da natureza de alguns dos sub-produtos formados (por exemplo dimetilsulfeto) e da complexidade do protocolo experimental (por exemplo, temperatura muito baixa e adições

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10/23 seqüenciais de vários compostos às vezes em excesso), esta seqüência de reação era tecnicamente extremamente difícil de realizar, até mesmo irrealizável, no plano semi-industrial ou industrial.

[0048] O novo processo da invenção (cf. esquema II) apresenta a vantagem, entre outras, de só empregar compostos estáveis quimicamente e estereo-quimicamente.

método (a) método (b)

[0049] Assim,

- de acordo com o método (a), a amina de fórmula (5) e o éster de fórmula (7) são condensados em presença de um derivado de alquil alumínio como, por exemplo, hidreto de diisobutil alumínio de acordo com um método análogo ao apresentado em Tetrahedron Lett. 2001, 42 (51) 9039-41.

- de acordo com o método (b) a amina de fórmula (5) e o ácido de fórmula (8) são condensados por meio de um agente de acoplamento como, por exemplo, o carbonil diimidazol de acordo com um método análogo ao descrito em J. Org. Chem. 2003, 68 (7) 2633-38.

[0050] A amida (9), formada por um dos métodos (a) ou (b), é geralmente um

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11/23 composto cristalino, estável quimicamente e estereo-quimicamente, que pode ser purificado, se se desejar, por recristalização. O composto de fórmula (9) é em seguida reduzido, sem diminuição da pureza estereoquímica, em amina de fórmula (1) por meio de um complexo de borano como, por exemplo, o complexo borano-THF. O composto de fórmula (1) pode ser em seguida, se se desejar, salificado por meio de um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. O novo processo é, portanto, reprodutível, robusto e realizável no plano semi- ou industrial.

[0051] Um aspecto adicional da presente invenção consiste na melhora do processo de síntese da amina de fórmula (5).

[0052] No pedido de patente WO 02/081464, a síntese do composto (5) utilizava como matérias primas um 2-hidróxi-benzenotiol apropriado e a N-Boc-L-serina. A síntese do composto (5), de acordo com a via proposta, compreendia, então, cinco etapas, das quais duas empregavam reações de tipo Mitsunobu e uma na hidrólise de um grupamento protetor. Ora, as duas reações de tipo Mitsunobu acarretavam uma quantidade de sub-produtos (isto é, óxido de trifenilfosfina e hidrazinodicarboxilato de alquila) muito superior à do produto alvo (> 400% em peso), difíceis de separar deste último e não recicláveis. Além disso, um dos reativos utilizado (isto é, diazodicarboxilato de alquila) é conhecido por sua instabilidade. A desproteção da função amina primária, em última etapa, ocasionava também uma perda de peso grande (> 50%) em composto de fórmula (5). Por fim, os produtos de partida, como os 2-hidróxi-benzenotióis, são, geralmente, de cheiro forte, difíceis de obter e/ou conservar puros porque facilmente oxidáveis. Em termos de economia de átomos, de tratamento dos efluentes e, portanto, de preço de custo, a preparação da amina (5), de acordo com o processo descrito no pedido de patente WO 02/081464, apresentava um saldo muito desfavorável. Comparativamente, a preparação da amina de fórmula (5) de acordo com o processo da invenção é bem mais vantajosa (confere esquema III).

Esquema III

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[0053] Assim, a reação de dimetiléster de L-cistina [32854-09-4] sobre um sal de diazônio apropriado de fórmula (2) de acordo com um método análogo ao descrito na patente US 5 599 992, conduz ao composto de fórmula (3). Este metodologia, apesar de clássica em química orgânica (por exemplo WO 00/39079), não foi nunca aplicada no caso de um diéster de cistina. O amino-éster de fórmula (3) não foi purificado, mas reduzido em amino-álcool de fórmula (4) por meio de um agente doador de hidreto como, por exemplo, hidreto de lítio-alumínio. O composto (4) não foi purificado mas ciclizado, quimio-seletivamente, em amina de fórmula (5). A referida amina (5) pode ser ou empregada no estado na reação seguinte, seja salificada, por exemplo sob forma de um cloridrato. A amina de fórmula (5) ou seu cloridrato pode ser usada na reação de acoplamento com os compostos de fórmula (7) ou (8), confere exemplo 4, método (c). O acesso ao composto de fórmula (5) de acordo com a invenção comporta, portanto, menos etapas e prossegue com um melhor rendimento que o proposto em WO 02/081464. O novo processo permite, igualmente, evitar os inconvenientes inerentes ao processo anterior como que, o emprego de matérias primas de difícil acesso, reativos onerosos, a formação de quantidades consideráveis de sub-produtos e a utilização de grupamento protetor.

[0054] Um outro aspecto adicional da invenção inclui o processo de preparação dos novos intermediários de fórmula (7) e (8), confere esquema IV.

Esquema IV

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[0055] Assim, a função álcool de metil 3-hidróxi-2-alquil-propanoato é, a princípio, ativada sob a forma de um mesilato de fórmula (6), depois deslocada pelo tiofenol apropriado para dar o composto de fórmula (7). O composto de fórmula (7) pode ser:

- seja empregado diretamente na reação de condensação com a amina (5), método (a), esquema II;

- seja hidrolisado em ácido correspondente de fórmula (8), depois empregado na reação de condensação com a amina (5), método (b), esquema II.

[0056] O referido ácido (8) é cristalino, estável quimicamente e estereoquimicamente e pode ser, se desejado, purificado por recristalização o que, em alguns casos particulares, pode representar uma vantagem.

[0057] Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem todavia limitar o seu escopo.

Exemplo 1 - (3R)-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina (5a-1) [470662-82-9] c?

.....NH_S

(R)

Etapa 1: 2-fluorobenzenodiazônio (2a-1) [45660-02-4] [0058] Em um frasco, adiciona-se 4,1 ml (48,8 mmols) de ácido clorídrico a 36% a uma solução de 2,36 ml (24,4 mmols) de fluoroanilina em 15 ml de água destilada. O meio de reação é levado a 60°C durante 15 min depois resfriado a 0°C. Adiciona-se então, gota a gota, uma solução de 1,68 g (24,4 mmols) de nitrito de sódio dissolvido em 10 ml de água destilada. A temperatura da mistura é mantida entre 2-5°C durante toda a duração da adição e a mistura agitada durante 15 min após o fim da adição. A

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14/23 solução aquosa homogênea contendo o composto (2a-1) é usada diretamente na etapa seguinte.

Etapa 2: Metil S-(2-fluorofenil)-L-cisteinato (3a-1) [0059] A uma solução de 4,16 g (12,2 mmols) de dicloridrato de dimetiléster de Lcistina e 328 mg (2,44 mmols) de CuCl2 em 19 ml de água destilada mantida a 50 55 ^oC, adiciona-se, gota a gota (cerca de 30 min), a solução aquosa contendo o sal de diazônio (2a-1) obtido na etapa 1. O meio de reação, heterogêneo, é agitado durante 5 min após o fim do desprendimento gasoso, depois resfriado à temperatura ambiente e lavado com éter etílico. A fase aquosa é neutralizada por adição de uma solução aquosa de amoníaco a 32% (5,6 ml, 94 mmols), depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução de bissulfito de sódio a 10% depois por salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se um óleo marrom 93,7 g) que se emprega sem outra purificação na etapa seguinte.

[0060] ¹H RMN (CDCl3) δ: 1,69 (l, 2H permutáveis), 3,15 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H);

3,60 (s, 3H); 3,62 (m, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,46 (dd, 1H); [0061] IR (bandas) u: 1739 cm^-1

Etapa 3: (2R)-2-amino-3-[(2-fluorofenil) sulfanil] propan-1-ol (4a-1) [0062] Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 23,9 ml (23,9 mmols) de hidreto de lítio e alumínio (1M em THF). A solução é resfriada a 0°C depois adiciona-se 4,57 g (19,9 mmols) de metil S (2-fluorofenil)-L-cisteinato (3a-1) diluídos em 21 ml de THF anidro. A solução é agitada a 0°C durante 1 h depois em temperatura ambiente durante trinta minutos. O meio de reação é hidrolisado por adições sucessivas de 2,7 ml de água, 0,9 ml de soda a 15% em água, depois 0,9 ml de água. A suspensão é agitada durante trinta minutos em temperatura ambiente em presença de sulfato de sódio, depois filtrada sobre filtro de sílica. O precipitado é lavado com THF depois o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Obtém-se um óleo marrom (3,56 g) que se emprega sem outra purificação na etapa seguinte.

[0063] ¹H RMN (CDCla) δ: 1,45 (Ls, 2H permutáveis); 1,86 (m, 1H); 2,79 (dd, 1H);

3,08 (dd, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,64 (dd, 1H); 3,75 (m, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,10 (d, 1H);

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7,25 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H).

Etapa 4: (3R)-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina (5a-1) [470662-82-9] [0064] Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 3,55 g (17,6 mmols) de (2R)-2-amino-3-[(2-fluorofenil) sulfanil] propan-1-ol (4a-1) e 71 ml de dioxano. A solução é resfriada a 0°C depois adiciona-se por porções 9,90 g (88,2 mmols) de terc- butilato de potássio. Agita-se em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura é em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo retomado por água, depois extraído por acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo marrom assim obtido é retomado por uma solução de HCl 2,2N em etanol (10,9 ml). A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o cloridrato do composto de título é precipitado por adição de éter isopropílico. O sólido é filtrado, lavado com éter isopropílico depois secado sob vácuo. Obtém-se o cloridrato de composto do título sob forma de um sólido creme (2,73 g, 12,5 mmols).

[0065] Rendimento em 4 etapas: 51% [0066] F = 235 °C [0067] [a] = + 48,9 (c = 0,350, metanol);

[0068] ¹H RMN (CDCIs) δ: 1,69 (Is, 2H permutáveis); 2,77 (dd, 1H); 3,17 (dd, 1H); 3,42 (m, 1H); 4,07 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H);. 6,96 (m, 2H); 7,14 (dt, 1H); 7,36 (dd, 1H). [0069] ¹H RMN (CDCIs) δ: 3,12 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 3,81 (m, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,31 (dd, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,28 (td, 1H); 7,45 (dd, 1H); 8,64 (Is, 3H permutáveis). Exemplo 2: Metil (2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil] 2-metilpropanoato (7a-1)

Etapa 1: Metil (2R)-2-metil-3-[(metilsulfonil) oxi] propanoato (6a-1) [0070] Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 4 g (33, 9 mmols) de metil (2R)- 3-hidróxi-2-metil propanoato, 5,43 ml (38,9 mmols) de trietilamina, 4,68

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16/23 g (33,9 mmols) de carbonato de potássio e 40 ml de THF anidro. A esta solução mantida a 0°C, adiciona-se 2,88 ml (37,2 mmols) de cloreto de metanossulfonila e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 h. O precipitado branco formado é filtrado, enxaguado por THF e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por éter etílico e a fase orgânica lavada com água até neutralidade da água de lavagem. A fase orgânica é lavada por salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se o composto titular sob a forma de um óleo incolor (5,13 g) que se emprega sem outra purificação na etapa seguinte.

[0071] ¹H RMN (CDCl3) δ: 1,26 (d, 3H); 2,90 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 3,74 (s, 3H);

4,27 (dd, 1H); 4,38 (dd, 1H);

[0072] IR (bandas) υ: 966, 1736 cm^-1.

Etapa 2: Metil (2S)-3-[(2-metoxifenil sulfanil] 2- metil propanoato (7a-1) [0073] Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 4, 72 ml (38,8 mmols) de 2-metoxitiofenol, 10,72 ml (77,6 mmols) de carbonato de potássio, 5,13 g de Metil (2R)-2-metil-3-[(metilsulfonil) oxi] propanoato (6a-1) diluídos e 100 ml de THF anidro depois 329 mg (0,97 mmols) de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio. O meio de reação é levado a 60°C durante 24 h sob agitação com vigor, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por água e extraído por éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução de soda 1N, por água, salmoura, depois secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em metanol e concentrado depois retomado em metanol (10 ml/ 1 g de resíduo. O bis (metoxifenil) dissulfeto (13920-94-0] que precipita lentamente é eliminado por filtração. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (6,4 g, 26,6 mmols).

[0074] Rendimento em 2 etapas: 69% [0075] [a] = - 71,6 (c = 0,173, metanol);

[0076] ¹H RMN (CDCb) δ: 1,28 9d, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H); 3,25 (dd, 1H);

3,66 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,86 (d, 1H); 6,91 (dd, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H);

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17/23 [0077] IR (bandas) υ: 1732 cm’¹;

[0078] HPLC, coluna Chiracel OD (hexano/ isopropanol 98; 2, 1 ml/min): tempo de retenção Tr = 13,28 min.

Etapa 3: Ácido (2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil]-2- metilpropanóico (8a-1)

[0079] Em um frasco, introduz-se 7,11 g (29,6 mmols) de metil (2S)- 3-[(2metoxifenil) sulfanil]-2- metilpropanoato (7a-1) e 35,5 ml de THF. Adiciona-se 6,21 g (0,148 mol) de LiOH*H2O dissolvido em 35,5 ml de água. A mistura é agitada a 50°C durante 12 h depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por água e extraído por tolueno. A fase aquosa é acidulada (pH = 2) por adição de ácido clorídrico a 36%, depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas por salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se o composto titular sob forma de um sólido branco (5 g, 22,1 mmols) que pode ser, se desejado, recristalizado em éter isopropílico.

[0080] Rendimento em 3 etapas: 65% [0081] F = 103°C [0082] [oc] = - 41,5 (c = 0,492, metanol) [0083] ¹H RMN (CDCIs) δ: 1,31 (d, 3H), 2,69 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H);

6,86 (d, 1H); 6,91 (dd, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 10,85 (Is, 1H permutável); [0084] IR (KBr) υ: 1720, 3114 cm’¹;

[0085] HPLC, coluna Chiracel OD (hexano/ etanol/ TFA 95: 5: 0,5, 1 ml/min): Tr = 14,57 min [0086] Análise C11H14O3S:

Calc.% C58,38 H6,24

Tr. C58,41 H6,32

Exemplo 3 - Metil (2R)- 3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2-metilpropanoato (7a-2)

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18/23

Etapa 1 - Metil (2R)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2-metilproponato (7a-2) [0087] Procedendo como na etapa 2 do exemplo 2, mas usando metil (2S)-2metil-3-[(metilsulfonil)oxi] propanoato [142402-78-6] em vez de metil (2R)-2- metil-3[(metilsulfonil) oxi] propanoato (6a-1), obtém-se o composto titular.

[0088] [a] = + 67,1 (c = 0,368, metanol) [0089] HPLC coluna Chiracel OD (hexano / isopropanol 98: 2,1 ml/min); Tr = 16,47 min.

Etapa 2 - Ácido (2R)-3-[(2- metoxifenil) sulfanil] 2-metil propanóico (8a-2)

[0090] Procedendo como na etapa 3 do exemplo 2, mas usando metil (2R)-3-[(2metoxifenil) suIfanil]-2- metilpropanoato (7a-2) em vez de metil (2S)-3- -[(2-metoxifenil) sulfanil]-2- metilpropanoato (7a-1) obtém-se o composto titular.

[0091] [a] = + 43,3 (c = 0,455, metanol);

[0092] HPLC coluna Chiracel OD (hexano / etanol / TFA 95: 5: 0,5, 1 ml/min); Tr = 18,09 min.

Exemplo 4: (2S)-N-[(3R)-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-il] -3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2-metil propanamida (9a-1)

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19/23

[0093] Método (a): O cloridrato de (3R)-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina (1,5 g, 6,89 mmols) é adicionado em temperatura ambiente a uma solução de NaOH 10N (10 ml). A mistura é em seguida extraída por éter etílico, a fase orgânica lavada com água salgada, secada sobre sulfato de sódio, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em diclorometano ou tolueno e concentrado sob vácuo. A amina (5a-1) é recuperada sob a forma de um óleo incolor (1,1 g, 6,07 mmols) usada na etapa seguinte sem outra purificação.

[0094] Rendimento: 88% [0095] Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 1,1 g de (3R)-3,4diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina (6,07 mmols) e 10 ml de THF. Nesta solução resfriada a 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de hidreto de diisopropil alumínio 1M em THF (6,7 ml, 6,7 mmols). Quando o desprendimento gasoso cessou, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 h depois resfriada a 0°C. Adiciona-se o metil (2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2- metil propanoato (7a-1), 1,6 g 6,67 mmols, depois aquece-se a mistura a 50°C durante 12 h. A mistura de reação é despejada em uma solução aquosa saturada em sal de Rochelle (70 ml) e a mistura agitada até que se torne límpida. Extrai-se a mistura com acetato de etila, as fases orgânicas reunidas são lavadas com água, água salgada, secadas sobre sulfato de sódio, depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com éter diisopropílico, concentrado, depois retomado em éter diisopropílico. O composto titular cristaliza então lentamente. O precipitado é filtrado, lavado com éter diisopropílico frio e secado sob vácuo. Obtém-se o composto titular sob a forma de um sólido branco (1,3 g, 3,34 mmols).

[0096] Rendimento: 55%;

[0097] Método (b): Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 200

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20/23 mg (0,884 mmols) de ácido (2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2-metil propanóico (8a-1) e 2 ml de THF anidro. Adiciona-se então 148 mg (0,91 mmols) de N,N'carbonildiimidazol por frações. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 h, depois adiciona-se 160 mg (0,884 mmols) de (3R)-3,4- diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina (5a-1) dissolvido em 1,5 ml de THF anidro. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 12 h. O meio é hidrolisado por 2 ml de uma solução H3PO4 3M. A fase aquosa é extraída por acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução H3PO4 1M, uma solução saturada em NaHCO3, água e a salmoura, depois secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se o composto titular sob a forma de um sólido branco (264 mg, 0,678 mmols).

[0098] Rendimento: 77% [0099] Método (c): Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 200 mg (0,884 mmols) de ácido (2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2- metil propanóico (8a-1) e 3,5 ml de THF anidro. Adiciona-se então 148 mg (0,91 mmols) de N,N'carbonildiimidazol por frações. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 h, depois adiciona-se 193 mg (0,884 mmols) de cloridrato de (3R)-3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina e 0,219 ml (1,33 mmols) de diisopropiletilamina. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação é tratada como no método (b) para dar o composto titular (250 mg, 0,642 mmols).

[0100] Rendimento: 73% [0101] F = 102 ^oC [0102] [a]= - 46,14 (c = 0,485, metanol);

[0103] ¹H RMN (CDCl3) δ: 1,28 (d, 3H); 2,50 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,32 (dd, 1H); 4,60 (m, 1H); 6,77 (1d, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,20 (m, 2H); 7,37 (d, 1H), 7,44 (d, 1H);

[0104] IR (KBr) u: 1640, 3278 cm^-1;

Exemplo 5: (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil]-2- metil propil} 3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina (1a-1) [470454-73-0]

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21/23

[0105] Em um frasco mantido sob atmosfera inerte, introduz-se 250 mg (0,642 mmols) de (2S)-N-[(3R)-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-il] -3- [(2- metoxifenil) sulfanil] - 2-metil propanamida (9a-1) e 7,5 ml de THF anidro. Adiciona-se, gota a gota, 3,21 ml (3,21 mmols) de BH3*THF 1M, depois aquece-se a solução em refluxo durante 1H 30. A mistura é resfriada, concentrada sob pressão reduzida, retomada por 20 ml de metanol, depois acidulada por ácido clorídrico a 36%. O meio é levado 4 h em refluxo depois agitado 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, depois tornada básica (pH = 10), por adição de soda concentrada. A fase aquosa é extraída em diclorometano, as fases orgânicas reunidas são lavadas por salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se o composto titular sob a forma de um óleo incolor (232 mg, 0,618 mmols).

[0106] Rendimento: 96% [0107] ¹H RMN (CDCI₃) δ: 1,10 (d, 3H); 1,66 (Is, 1H permutável); 1,92 (m, 1H);2,63 (dd, 1H); 2,77 (dd, 1H); 2,79 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 4,07 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,33 (m, 2H);

[0108] HPLC Coluna Chiracel OJ, com termostato a 40°C (metanol/ etanol/ dietilamina 49,95: 49,95: 0,1, 1 ml/min): Tr = 25,11 min;

[0109] A pureza óptica do composto (1a-1), calculada a partir das relações das áreas sob a curva de 4 estereoisômeros, é de 98,5% (excesso diastereoisomérico = 97%).

Exemplo 6: (3R)-N-{(2R)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil] -2-metilpropil} -3,4- diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina (1a-2) [470454-75-2]

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22/23 [0110] HPLC Coluna Chiracel OJ, com termostato a 40°C (metanol/ etanol/ dietilamina 49,95: 49,95: 0,1, 1 ml/min): Tr = 16,89 min;

Exemplo 7: (3S) -N-{(2S)-3- [(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil} 3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina (1a-3) [0111] HPLC Coluna Chiracel OJ, com termostato a 40°C (metanol/ etanol/ dietilamina 49,95: 49,95: 0,1, 1 ml/min): Tr = 20,09 min;

Exemplo 8: (3S)-N-{(2R)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil]-2-metilpropil} -3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina (1a-4) [0112] HPLC Coluna Chiracel OJ, com termostato a 40°C (metanol/ etanol/ dietilamina 49,95: 49,95: 0,1, 1 ml/min): Tr = 14,94 min;

Exemplo 9: (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil]-2-metilpropil} -3,4- diidro-2H-,15benzoxatiepin-3-amina, bromidrato (1a-1b) [0113] A uma suspensão de (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil) sulfanil]-2-metilpropil}3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-amina (1 g, 2,66 mmols) em 20 ml de água, adiciona-se 0,35 ml (3,0 mmols) de uma solução de HBr a 48% em água. A mistura é aquecida e acetona adicionada até obter uma solução homogênea. O bromidrato do composto titular que cristaliza durante o resfriamento da solução é filtrado, lavado com acetona, depois secado sob vácuo. Obtém-se o composto titular sob a forma de um sólido branco (0,87 g, 1,91 mmols).

[0114] Rendimento: 72% [0115] F = 129 - 131 ^oC [0116] [a] = - 9,6 (c = 0,187 metanol);

[0117] ¹H RMN (DMSO-de) δ: 1,12 (d, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,05 (lm,

1H), 3,12 (dd, 1H), 3,23 (lm, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (ls, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 8,88 (ls, 2H permutáveis);

[0118] Análise:	C20H26BrNO2S2:
Calc.%	N3,07	C52,63	H5,74
Tr.		C52,26	H5,66

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23/23

N3,21 [0119] A pureza óptica do composto (1a-1b), calculada a partir das relações de áreas sob a curva é de 99,2% (excesso diastereosiomérico = 98,4%).

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de preparação dos derivados de benzoxatiepinas de fórmula (1)

R

R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam:

- um átomo de hidrogênio,

- um átomo de flúor ou um átomo de cloro,

- um grupo hidróxi;

- um radical alquila escolhido dentre os radicais metila, etila, propila ou isopropila,

- um radical alcóxi escolhido dentre os radicais metóxi, etilóxi, propilóxi ou isopropilóxi;

R3 representa

- um radical alquila escolhido dentre os radicais metila, etila, propila ou isopropila,

- um grupo hidróxi ou um radical metóxi,

R4 representa

- um átomo de hidrogênio ou um radical metila;

R5 e R6, idênticos ou diferentes, representam:

- um átomo de hidrogênio,

- um radical alquila escolhido dentre os radicais metila, etila, ou isopropila,

- um radical alcóxi escolhido dentre os radicais metóxi, etilóxi, ou isopropilóxi;

- um radical alquiltio escolhido dentre os radicais metiltio, etiltio, ou

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2/9 isopropiltio;

- um radical alquilamino escolhido dentre os radicais N-metilamino ou N,N-dimetilamino;

caracterizado pelo fato de que ele emprega a redução de uma amida de fórmula (9) (9)

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a amida de fórmula (9) é obtida por condensação dos intermediários de fórmula (5) e (7) ou (5) e (8) (7) (8) em que os radicais R1, R2, R3, R4, R5, e R6 tem os significados dados na reivindicação 1 para a fórmula (1).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5) ^R .S^ )-NH₂ (5)

O^

R2 em que R1 e R2 tem os significados dados para na reivindicação 1 para a fórmula (1) são preparados por realização das seguintes reações:

- transformação do sal de diazônio de fórmula (2) em alquil S-(2fluoroaril)- cisteinato de fórmula (3) por meio de um éster de cistina

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3/9

N,

Cl- +

Ro (2)

F

NH₂ HCl

CO₂R

-I 2

OR em que R representa um radical metila,

- redução deste composto pelo agente doador de hidreto para obter o 2amino-3-[(2-fluoroaril)sulfanil] propan-1-ol de fórmula (4)

OH (4)

- ciclização quimiosseletiva deste composto para dar as 3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5) em que os radicais R1 e R2 tem os significados dados para a fórmula (1).
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os intermediários de fórmula (7) (7) são preparados por reação de um derivado de tipo metil 3[(metilsulfonil)oxi] propanoato substituído em posição 2, de fórmula (6), com um ariltiofenol apropriado para dar o composto de fórmula (7)

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4/9 em que os radicais R3, R4, R5 e R6 têm os significados dados para a fórmula (1).
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os intermediários de fórmula (8) (8) são preparados por hidrólise de um composto de fórmula (7) em meio básico para dar o ácido correspondente de fórmula (8)

H3C em que os radicais R3, R4, R5 e R6 têm os significados dados para a fórmula (1).
6. Novos intermediários de síntese, caracterizado por ter a fórmula geral (9) seguinte,

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5/9 em que os radicais Ri, R2, R3, R4, Rs, e R6 têm os significados dados para a fórmula (1) na reivindicação 1.
7. Processo de preparação de compostos de fórmula (1a), derivados dos de fórmula geral (1) em que

R3 representa um radical alquila escolhido dentre os radicais metila, etila ou isopropila,

R4 representa um átomo de hidrogênio ou um radical metila;

Rs representa um átomo de hidrogênio ou um radical metila; caracterizado pelo fato de que se emprega a redução de uma amida de fórmula (9a)
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a amida de formula (9a) é obtida por condensação dos intermediários de fórmula (5a) e (7a) ou (5a) e (8a)

Petição 870180028393, de 09/04/2018, pág. 38/43

6/9

S-

O (8a) em que os radicais R3, R4 e R5 tem os significados dados na reivindicação 7 com relação a fórmula (1a).
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5a) (5a) são preparadas por realização das reações seguintes:

- transformação do sal de diazônio de fórmula (2a) em alquil S-(2fluorofenil)- cisteinato de fórmula (3a) por meio de um éster de cistina

No

Cl(2a)

-S

NH₂ HCl ^C°²R J (2)

NH,

OR

O (3a)

- redução deste composto pelo agente doador de hidreto para obter o 2amino-3-[(2-fluorofenil)sulfanil]propan-1-ol de fórmula (4a) (4a)

- ciclização deste composto em meio básico para dar as 3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-aminas de fórmula (5a).
10. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os intermediários de fórmula (7a)

Petição 870180028393, de 09/04/2018, pág. 39/43

7/9 são preparados por reação de um derivado de tipo metil 3[(metilsulfonil)oxi] propanoato substituído em posição 2, de fórmula (6), com um ariltiofenol apropriado para dar o composto de fórmula (7a) (6)

OSO₂CH₃ em que os radicais R3, R4 e R5 tem os significados dados para a fórmula (1a).
11. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os intermediários de fórmula (8a) (8a) são preparados por hidrólise de um composto de fórmula (7a) em meio básico para dar o ácido correspondente de fórmula (8a)

Petição 870180028393, de 09/04/2018, pág. 40/43

8/9 (7a) em que os radicais R3, R4 e R5 tem os significados dados para a fórmula (1a).
12. Novos intermediários de síntese, caracterizado por ter a fórmula geral (9a) seguinte, (9a) em que os radicais R3, R4 e R5 tem os significados dados para a fórmula (1a), na reivindicação 1.
13. Processo de preparação dos derivados de benzoxatiepinas de fórmulas gerais (1) e (1a), de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 e 7 a 11, caracterizado pelo fato de que se prepara os compostos de fórmula (1) ou (1a) que são de configuração absoluta (R) ao nível do átomo de carbono estereogênico C(3) do fragmento 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina é de configuração absoluta (S) ao nível do átomo de carbono estereogênico que transporta o grupo R3.
14. Composto intermediário caracterizado pelo fato de ter fórmulas (9) e (9a) de acordo com as reivindicações 6 e 12, em que o átomo de carbono estereogênico C(3) do fragmento 3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepina é de configuração absoluta (R) e o átomo de carbono estereogênico que transporta o grupo R3 é de configuração absoluta (S).
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11,

Petição 870180028393, de 09/04/2018, pág. 41/43

9/9 caracterizado pelo fato de que se prepara os compostos seguintes:

N-{3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina;

2-{[3-(3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ilamino)-2-metilpropil]sulfanil}-6metilfenol, (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metoxifenil)sulfanil]-2-metilpropil}-3,4-diidro-2H-1,5benzoxatiepin-3-amina;

2-({(2S)-3-[(3R)-3,4-diidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ilamino]-2-metilpropil} sulfanil)-6-metilfenol, seus sais de adição e os hidratos destes sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

Petição 870180028393, de 09/04/2018, pág. 42/43