JP2001342173A

JP2001342173A - 芳香族カルボン酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2001342173A
Application number: JP2001080577A
Authority: JP
Inventors: Daisuke Takahashi; 大輔高橋; Masakazu Nakazawa; 正和中沢; Kunisuke Izawa; 邦輔井澤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2001-12-11

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】高純度の芳香族ブロモカルボン酸誘導体及び
芳香族アシルチオカルボン酸誘導体を高収率に製造する
方法の提供。【解決手段】一般式１の芳香族アミノ酸を水性溶媒中
で脂肪族カルボン酸又はアルコールの１つ以上、亜硝酸
ナトリウム並びに臭化水素の存在下に反応させ、一般式
２の芳香族ブロモカルボン酸誘導体を製造する。またこ
の芳香族ブロモカルボン酸誘導体とチオ有機酸をアミン
存在下に反応させ、一般式３の芳香族アシルチオカルボ
ン酸誘導体を製造する。［Ａはそれぞれ置換基を有してもよいＣ６〜Ｃ１５のア
リール基もしくはＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基又はこれ
らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基。Ｒは炭素原子数
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基又
はＣ７〜Ｃ１１のアラルキル基。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は特定の芳香族ブロモ
カルボン酸誘導体、及び特定の芳香族アシルチオカルボ
ン酸誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性芳香族アシルチオカルボン酸誘
導体は医薬中間体として有用な化合物であり、例えば
（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸
（以下「（Ｓ）−ＡＴＰＰＡ」と略記することがあ
る）、（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸
（以下「（Ｒ）−ＢＰＰＡ」と略記することがある）等
は、例えばアンジオテンシン変換酵素抑制活性及び中性
エンドペプチダーゼ抑制活性を有し降圧剤として有用な
化合物の中間体として重要な化合物として知られている
（例えば、特開平７−４８２５９号公報参照）。芳香族
アシルチオカルボン酸誘導体は芳香族アミノ酸から芳香
族ブロモカルボン酸誘導体を経て製造することができ
る。

【０００３】例えば、特開平８−３３７５２７号公報、
特開平７−４８２５９号公報には（Ｓ）−ＡＴＰＰＡに
ついて下記の製法が開示されている。Ｄ−フェニルアラ
ニンを２．５Ｎ硫酸溶液中、臭化カリウム及び亜硝酸ナ
トリウムと反応させアミノ基を臭素原子と置換して
（Ｒ）−ＢＰＰＡを得る。次いで得られた（Ｒ）−ＢＰ
ＰＡをアセトニトリル中でチオ酢酸及び水酸化カリウム
の混合物と反応させ、臭素原子をアセチルチオ基で置換
して粗（Ｓ）−ＡＴＰＰＡを得る。得られた（Ｓ）−Ａ
ＴＰＰＡをジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）塩とし
酢酸エチルより再結晶し、脱塩する。

【０００４】また、例えば欧州公開公報ＥＰ０５２４５
５３には下記の製法が開示されている。Ｄ−フェニルア
ラニンを水溶液中、臭化水素及び亜硝酸ナトリウムと反
応させ（Ｒ）−ＢＰＰＡを得る。次にチオ酢酸と炭酸カ
リウムの水溶液を、（Ｒ）−ＢＰＰＡの水酸化ナトリウ
ム溶液に加えて反応させ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を
留去してオイル状の（Ｓ）−ＡＴＰＰＡを得る。

【０００５】また、例えばテトラヘドロン・レターズ(T
etrahedron Letters）, 34巻, 1457頁, １９９３年に
は、（Ｒ）又は（Ｓ）−フェニルアラニンを臭化水素、
臭化ナトリウム、亜硝酸ナトリウムと反応させ（Ｒ）又
は（Ｓ）−ＢＰＰＡを得、これをメタノール中でチオ酢
酸カリウムと反応させ（Ｓ）又は（Ｒ）−ＡＴＰＰＡを
得る方法が開示されている。

【０００６】また、例えば国際公開ＷＯ９９／４２４３
１には、Ｄ−フェニルアラニンをトルエンと水との混合
溶媒中、臭化水素、亜硝酸ナトリウムと反応させ（Ｒ）
−ＢＰＰＡを得た例が開示されている。

【０００７】本発明者等の知見によれば、上記のような
従来方法では臭素化とアシルチオ化の際にそれぞれ高疎
水性の不純物を副生してしまう。更に、これら不純物は
淘汰が困難で結晶の純度の低下を招いたり、あるいは晶
析収率が著しく低下したり、あるいは結晶化が阻害され
オイル状物又はオイル混じりの結晶が得られるなど、結
晶性状、結晶品質、晶析収率等に大きな影響を与えるこ
とが分かった。

【０００８】また本発明者等の知見によれば（Ｓ）−Ａ
ＴＰＰＡをジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）塩とし
て一旦結晶化し、これを脱塩した後、（Ｓ）−ＡＴＰＰ
Ａを晶析することにより、これら不純物を除去すること
が可能である。しかし、この方法では工程が煩雑とな
り、コスト的にも不利であり、収率も低下する。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は（Ｒ）
−ＢＰＰＡ等の芳香族ブロモカルボン酸誘導体及び
（Ｓ）−ＡＴＰＰＡ等の芳香族アシルチオカルボン酸誘
導体を高純度かつ高収率で製造するための優れた製法の
開発にある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者等は前記課題を
解決すべく鋭意検討した結果、芳香族アミノ酸を水性溶
媒中で脂肪族カルボン酸及びアルコールからなる群より
選ばれる少なくとも１つ、亜硝酸ナトリウム、並びに臭
化水素の存在下に反応させ芳香族ブロモカルボン酸誘導
体を製造することにより、臭素化工程で生じる高疎水性
不純物の生成が著しく抑制されることを見い出した。ま
た、芳香族ブロモカルボン酸誘導体とチオ有機酸をアミ
ン存在下に反応させ芳香族アシルチオカルボン酸誘導体
を製造することにより、アシルチオ化工程で生じる高疎
水性不純物の生成が著しく抑制されることを見いだし
た。本発明者等は以上の知見に基づき本発明を完成させ
た。

【００１１】すなわち本発明は以下の内容を含むもので
ある。

【００１２】下記一般式（１）

【００１３】

【化８】

【００１４】［Ａは、それぞれ置換基を有していてもよ
い炭素原子数６〜１５のアリール基もしくは炭素原子数
７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘ
テロ原子を含む基を示す。］で表される芳香族アミノ酸
を脂肪族カルボン酸及びアルコールからなる群より選ば
れる少なくとも１つ、亜硝酸ナトリウム、並びに臭化水
素の存在下に水性溶媒中で反応させ、一般式（２）

【００１５】

【化９】

【００１６】［Ａは前記と同じ意味を示す。］で表され
る芳香族ブロモカルボン酸誘導体を得た後、該芳香族ブ
ロモカルボン酸誘導体とチオ有機酸をアミンの存在下に
反応させることを特徴とする一般式（３）

【００１７】

【化１０】

【００１８】［Ａは前記と同じ意味を示し、Ｒは炭素原
子数１〜６のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリー
ル基、又は炭素原子数７〜１１のアラルキル基を示
す。］で表される芳香族アシルチオカルボン酸誘導体の
製造方法。

【００１９】本発明はまた、一般式（１）で表される芳
香族アミノ酸を脂肪族カルボン酸及びアルコールからな
る群より選ばれる少なくとも１つ、亜硝酸ナトリウム、
並びに臭化水素の存在下に水性溶媒中で反応させること
を特徴とする一般式（２）で表される芳香族ブロモカル
ボン酸誘導体の製造方法を提供する。

【００２０】本発明はさらに、一般式（２）で表される
芳香族ブロモカルボン酸誘導体とチオ有機酸をアミンの
存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）で表
される芳香族アシルチオカルボン酸誘導体の製造方法を
提供する。

【００２１】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。

【００２２】本発明における式中、Ａはそれぞれ置換基
を有していてもよい炭素原子数６〜１５のアリール基も
しくは炭素原子数７〜２０のアラルキル基、又はこれら
の炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。置換基を有
する場合の置換基としては、本発明の反応に特に悪影響
を与えない基であれば特に限定されず、例えばアルコキ
シ基（好ましくは炭素原子数１〜７）、ニトロ基、アル
キル基（好ましくは炭素原子数１〜６）、アラルキル基
（好ましくは炭素原子数７〜１１）、ハロゲン原子、保
護基を有する水酸基、カルボキシル基、保護基を有する
アミノ基等が挙げられる。

【００２３】炭素骨格中にヘテロ原子（窒素、酸素、イ
オウ原子等）を含む基としては、例えば（ｐ−メチルベ
ンジル）チオメチル基、（ｐ−メトキシベンジル）チオ
メチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエ
チル基、４−（ｔ−ブトキシ）フェニルメチル基、４−
ベンジルオキシフェニルメチル基、フェニルチオメチル
基等が挙げられる。

【００２４】また、Ａは側鎖の官能基が保護された芳香
族アミノ酸、例えばＯ−ベンジルチロシン等を原料とし
て導入される基でもよい。

【００２５】Ａはベンジル基であるのが特に好ましい。

【００２６】本発明における式中、Ｒは炭素原子数１〜
６のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又
は炭素原子数７〜１１のアラルキル基を示す。炭素原子
数１〜６のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ブ
チル基、ｔ−ブチル基、イソプロピル基等が好ましく挙
げられる。炭素原子数６〜１０のアリール基としてはフ
ェニル基、ナフチル基等が好ましく挙げられる。炭素原
子数７〜１１のアラルキル基としてはベンジル基等が好
ましく挙げられる。Ｒとしては、メチル基、ベンジル基
が好ましく、特にメチル基が好ましい。

【００２７】本発明の製造方法によって好ましく製造さ
れる代表的な化合物としては、Ｄ−フェニルアラニンか
ら誘導される前述の（Ｒ）−ＢＰＰＡ及び（Ｓ）−ＡＴ
ＰＰＡを挙げることができる。

【００２８】

【化１１】

【００２９】前記一般式（２）で表される芳香族ブロモ
カルボン酸誘導体を製造する方法について説明する。

【００３０】前記一般式（１）で表される芳香族アミノ
酸を水性溶媒中、脂肪族カルボン酸及びアルコールから
なる群より選ばれる少なくとも１つ、亜硝酸ナトリウ
ム、並びに臭化水素の存在下、反応させることにより前
記一般式（２）で表される芳香族ブロモカルボン酸誘導
体を製造することができる。例えば、水性溶媒、芳香族
アミノ酸、臭化水素水、並びにアルコール（及び／又は
脂肪族カルボン酸）の混合物に亜硝酸ナトリウムを添加
（好ましくは滴下）して反応させればよい。なお本発明
の効果を阻害しない範囲で任意の他の溶媒を加えてもよ
い。

【００３１】反応温度は特に限定はされないが通常−10
℃〜40℃、好ましくは−5℃〜20℃の範囲である。反応
時間も特に限定されないが通常は１時間以上反応させ
る。好ましくは３〜８時間で行う。

【００３２】亜硝酸ナトリウムは、原料の芳香族アミノ
酸１モル当量に対して、通常１〜３モル当量、好ましく
は１．１〜２モル当量の範囲で使用すればよい。また同
様に臭化水素は、原料の芳香族アミノ酸１モル当量に対
して、通常１〜８モル当量、好ましくは２〜５モル当量
の範囲で使用すればよい。

【００３３】なお、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahe
dron Letters）, 34巻, 1457頁, １９９３年等にもある
ように、反応の際に、臭化ナトリウムあるいは臭化カリ
ウム等を存在させておいてもよい。臭化ナトリウム、臭
化カリウム等を存在させる場合、原料の芳香族アミノ酸
１モル当量に対して、０．１〜３モル当量、好ましくは
０．５〜１．５モル当量の範囲で使用すればよい。

【００３４】本発明における、脂肪族カルボン酸は、フ
ッ素原子のようなハロゲン原子で置換されていてもよ
く、例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、ブタン酸等が好ましく挙げられる。更に、酢酸、
ギ酸、プロピオン酸が好ましく、特に酢酸が好ましく用
いられる。

【００３５】本発明における、アルコールとしては、例
えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール、ブタノール等の炭素原子数１〜６の低
級アルコールが好ましく挙げられる。更に１−プロパノ
ール、２−プロパノール、ブタノール等の炭素原子数３
〜４のアルコールが好ましく、特に２−プロパノールが
好ましく用いられる。

【００３６】本発明において、脂肪族カルボン酸とアル
コールのいずれか一方を使用しても、両方を使用しても
よい。脂肪族カルボン酸とアルコールではアルコールの
方が好ましい。

【００３７】水性溶媒に存在させるアルコール又は脂肪
族カルボン酸の量は特に限定されないが、芳香族アミノ
酸に対して通常０．１〜２０倍量（wt/wt）好ましくは
０．５〜５倍量の範囲で使用すればよい。

【００３８】なお、上述した水性溶媒としては水が好ま
しく用いられる。本発明の効果を阻害しない範囲でアセ
トニトリル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒と水との
混合溶媒を用いることもできる。水性溶媒の量は特に限
定されないが、芳香族アミノ酸に対して通常１〜５０倍
量（wt/wt)の範囲で使用することができる。

【００３９】反応終了後、反応溶媒を必要により濃縮ま
たは留去し、トルエン、酢酸エチル、イソプロピルアル
コール、メチルイソブチルケトン、メチル−ｔ−ブチル
エーテル等の溶媒で抽出を行えばよい。その後、抽出溶
媒を留去することで芳香族ブロモカルボン酸誘導体を得
ることができる。また例えばアミン塩等の塩とし晶析等
により固体又は結晶として得ることもできる。

【００４０】上述したような方法により、芳香族アミノ
酸から芳香族ブロモカルボン酸誘導体を製造する工程に
おいて、高疎水性不純物の生成が著しく抑制され、純度
の高い芳香族ブロモカルボン酸誘導体を得ることができ
る。

【００４１】前記一般式（３）で表される芳香族アシル
チオカルボン酸誘導体を製造する方法について説明す
る。

【００４２】前記一般式（２）で表される芳香族ブロモ
カルボン酸誘導体とチオ有機酸をアミン存在下に反応さ
せることにより前記一般式（３）で表される芳香族アシ
ルチオカルボン酸誘導体を製造することができる。

【００４３】例えば、溶媒中に、チオ有機酸、アミン、
芳香族ブロモカルボン酸誘導体を加え反応させればよ
い。これらの添加順序は特に限定されない。また、芳香
族ブロモカルボン酸誘導体を予めアミン塩としておき、
必要により更にアミンを添加し、これを溶媒中でチオ有
機酸と反応させてもよい。

【００４４】チオ有機酸としては下記一般式（４）で表
わすことができる。Ｒ−ＣＯＳＨ（４）［Ｒは前記と同じ意味を示す。］

【００４５】具体例としては、チオ酢酸、チオ安息香
酸、チオプロピオン酸等が挙げられる。好ましくはチオ
酢酸、チオ安息香酸、特にチオ酢酸が好ましく用いられ
る。

【００４６】反応温度は特に限定されないが通常−１０
℃〜４０℃、好ましくは５〜２５℃の範囲である。反応
時間は特に限定されないが通常0.5時間以上反応させ
る。好ましくは1〜5時間の範囲である。

【００４７】チオ有機酸の量は、芳香族ブロモカルボン
酸誘導体１モル当量に対して、通常０．８モル当量〜
３．０モル当量、好ましくは１．０モル当量〜２．０モ
ル当量で用いる。用いるアミンの量は特に限定されない
が、反応収率を高くするため、通常芳香族ブロモカルボ
ン酸誘導体１モル当量に対して１モル当量以上で用い
る。また、好ましくは１〜２モル当量、更に好ましくは
１．３モル当量〜１．６モル当量で用いる。エチレンジ
アミン等の１分子内に複数のアミノ基を有するアミンの
場合は上記量をそのアミノ基の数で除した当量を用いれ
ばよい。なお、アミン以外の他の塩基を併用して上記に
示したような量で用いることもできる。しかしながら、
アミンの量が不十分であると不純物の生成を招くことに
なるため、通常その必要はない。

【００４８】本工程で使用する溶媒としては、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステル
類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、アセト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、シクロヘキ
サン、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、水又はこれら任意の溶媒の混合溶媒
等が挙げられる。好ましくは酢酸エチル、イソプロピル
アルコール、エタノール、メタノール、メチルイソブチ
ルケトン、トルエンが挙げられる。

【００４９】アミンとしてはトリエチルアミン、ジエチ
ルアミン、イソブチルアミン、ジイソプロピルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、エチレンジアミン又はジメチ
ルアミノピリジン等が好ましく挙げられる。更に好まし
いアミンとしてはトリエチルアミン、ジエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙
げられ、特にトリエチルアミンが好ましく用いられる。

【００５０】上述したような方法により、芳香族ブロモ
カルボン酸誘導体から芳香族アシルチオカルボン酸誘導
体を製造する工程において、高疎水性不純物の生成が著
しく抑制される。また、前述した本発明の芳香族ブロモ
カルボン酸誘導体の製造方法を組み合わせて用いること
により、より高純度の芳香族アシルチオカルボン酸誘導
体を得ることができる。

【００５１】本発明の製造方法に従って得られた芳香族
アシルチオカルボン酸は晶析工程で種々の問題を引き起
こす高疎水性の不純物含量が著しく低減されているた
め、晶析操作により純度の高い芳香族アシルチオカルボ
ン酸の結晶を高収率で得ることができる。

【００５２】晶析に使用する好ましい溶媒としてはシク
ロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサ
ン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。また、晶
析収率等に影響を及ぼさない範囲でこれら炭化水素系溶
媒と他の溶媒との混合溶媒を使用してもよい。他の溶媒
としては、酢酸エチル等の酢酸エステル類、メタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール、ブタノール等の
アルコール類、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチル
エーテル等のエーテル類、アセトン、メチルイソブチル
ケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳
香族炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。晶析の方法は特に限定されず当業者に公知の方法
（濃縮晶析、冷却晶析等）を用いることができるが、特
に冷却晶析によるのが好ましい。

【００５３】

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、これら実施例はもちろん本発明を限定するもので
はない。なお収率及び不純物の分析は、イナートシル
（登録商標）ODS-2 (Inertsil^TM ODS-2)カラム（ジーエ
ルサイエンス（株））を用いたＨＰＬＣ分析にて行っ
た。

【００５４】＜実施例１＞Ｄ−フェニルアラニン１０ｇ
（６１ｍｍｏｌ）、酢酸１０ｍｌ、水１０ｍｌ、臭化カ
リウム８．３６ｇ（７０ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素水
４１ｇ（２４３ｍｍｏｌ）を混合させた。氷冷下、３３
％亜硝酸ナトリウム水溶液１６ｇ（７６ｍｍｏｌ）を２
時間かけて滴下し、３時間攪拌の後、室温で一夜攪拌し
た。トルエンで抽出し、有機層を２％亜硫酸ソーダ水溶
液、２０％食塩水の順で洗浄した後、濃縮し、油状の
（Ｒ）−ＢＰＰＡを得た。ＨＰＬＣで分析したところ、
（Ｒ）−ＢＰＰＡの収率は８１％（１１．３ｇ）であっ
た。

【００５５】＜実施例２＞Ｄ−フェニルアラニン２ｇ
（１２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール８ｍｌ、臭
化カリウム１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素
水８．３ｇ（４９ｍｍｏｌ）を混合させた。氷冷下、３
３％亜硝酸ナトリウム水溶液３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）
を２時間かけて滴下し、３時間攪拌の後、室温で一夜攪
拌した。トルエンで抽出し、有機層を２％亜硫酸ソーダ
水溶液、２０％食塩水の順で洗浄した後、濃縮し、油状
の（Ｒ）−ＢＰＰＡを得た。ＨＰＬＣで分析したとこ
ろ、（Ｒ）−ＢＰＰＡの収率は８２％（２．３ｇ）であ
った。

【００５６】＜実施例３＞実施例２で油状で得た（Ｒ）
−ＢＰＰＡ（７．８ｇ）をトルエンに溶解させ、氷冷
下、チオ酢酸４．１ｇを加え、トリエチルアミン４．９
ｇを滴下した。３時間攪拌の後に３％硫酸水素カリウム
水溶液で２回洗浄を行い、濃縮乾固させ、（Ｓ）−ＡＴ
ＰＰＡ（７．５ｇ）の固体を得た（収率９８％）。得ら
れた（Ｓ）−ＡＴＰＰＡ（５．８ｇ）にシクロヘキサン
４５ｍｌを加え、５０℃まで加熱して溶解させた。その
後、種晶を接種して冷却晶析を行い（Ｓ）−ＡＴＰＰＡ
の結晶を得た。（収量４．９ｇ、晶析収率８５％）

【００５７】＜比較例１＞Ｄ−フェニルアラニン１０ｇ
（６１ｍｍｏｌ）、水２５ｍｌ、臭化カリウム８．３６
ｇ（７０ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素水４１ｇ（２４３
ｍｍｏｌ）を混合させた。氷冷下、３３％亜硝酸ナトリ
ウム水溶液１６ｇ（７６ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下
し、３時間攪拌の後、室温で一夜攪拌した。トルエンで
抽出し、有機層を２％亜硫酸ソーダ水溶液、２０％食塩
水の順で洗浄した後、濃縮し、油状の（Ｒ）−ＢＰＰＡ
を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、（Ｒ）−ＢＰＰＡ
の収率は７４％（１０．３ｇ）であった。

【００５８】＜比較例２＞比較例１で得られた油状の
（Ｒ）−ＢＰＰＡ（１０ｇ）をメチルイソブチルケトン
に溶解させ、チオ酢酸カリウム７．３ｇのメチルイソブ
チルケトン懸濁液中に徐々に滴下した。一夜攪拌の後に
３％硫酸水素カリウム水溶液で２回洗浄を行い、２０％
食塩水で洗浄した後、濃縮乾固し油状の（Ｓ）−ＡＴＰ
ＰＡ（９．８ｇ）を得た（収率９８％）。得られた油状
（Ｓ）−ＡＴＰＰＡ（６．８ｇ）にシクロヘキサン３５
ｍｌを加え、５０℃まで加熱して溶解させた。その後、
種晶を接種し、冷却晶析を行い（Ｓ）−ＡＴＰＰＡ結晶
（５．３ｇ）を得た。（晶析収率７９％）

【００５９】＜比較例３＞Ｄ−フェニルアラニン１０ｇ
（６１ｍｍｏｌ）、水１５ｍｌ、トルエン１７ｍｌ、臭
化カリウム３．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）及び４８％臭化水
素水４０．８ｇ（２４２ｍｍｏｌ）を混合させた。亜硝
酸ナトリウム５．４３ｇ（７８ｍｍｏｌ）を水１０ｍｌ
に溶解した水溶液を、−５℃で５時間かけて滴下し、３
時間攪拌の後、１５℃で更に８時間攪拌した。トルエン
で抽出し、有機層を２％亜硫酸ソーダ水溶液、２０％食
塩水の順で洗浄した後、濃縮し、油状の（Ｒ）−ＢＰＰ
Ａを得た。ＨＰＬＣで分析したところ、（Ｒ）−ＢＰＰ
Ａの収率は７６．５％（１０．６ｇ）であった。

【００６０】比較例と実施例における不純物含量と
（Ｓ）−ＡＴＰＰＡ結晶の晶析収率を以下にまとめる。
なおブロモ化工程で生じる不純物を不純物Ｘ、アシル化
工程で生じる不純物を不純物Ｙとする。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【発明の効果】本発明によれば芳香族アシルチオカルボ
ン酸誘導体及びその前駆体である芳香族ブロモカルボン
酸誘導体を製造する際、高疎水性不純物の生成が著しく
抑制され、医薬中間体として有用な高純度の芳香族ブロ
モカルボン酸誘導体及び芳香族アシルチオカルボン酸誘
導体を高収率で製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】［Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい炭素原子数
６〜１５のアリール基もしくは炭素原子数７〜２０のア
ラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含
む基を示す。］で表される芳香族アミノ酸を脂肪族カル
ボン酸及びアルコールからなる群より選ばれる少なくと
も１つ、亜硝酸ナトリウム、並びに臭化水素の存在下に
水性溶媒中で反応させ、一般式（２）【化２】［Ａは前記と同じ意味を示す。］で表される芳香族ブロ
モカルボン酸誘導体を得た後、該芳香族ブロモカルボン
酸誘導体とチオ有機酸をアミンの存在下に反応させるこ
とを特徴とする一般式（３）【化３】［Ａは前記と同じ意味を示し、Ｒは炭素原子数１〜６の
アルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又は炭
素原子数７〜１１のアラルキル基を示す。］で表される
芳香族アシルチオカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】Ａがベンジル基である請求項１記載の製
造方法。
【請求項３】一般式（１）で表される芳香族アミノ酸
がＤ−フェニルアラニンであり、一般式（２）で表され
る芳香族ブロモカルボン酸誘導体が（Ｒ）−２−ブロモ
−３−フェニルプロピオン酸であり、一般式（３）で表
される芳香族アシルチオカルボン酸誘導体が（Ｓ）−２
−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸である請求
項１記載の製造方法。
【請求項４】脂肪族カルボン酸が酢酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸又はブタン酸である請求項１
記載の製造方法。
【請求項５】アルコールが炭素原子数１〜６のアルコ
ールである請求項１記載の製造方法。
【請求項６】アミンがトリエチルアミン、ジエチルア
ミン、イソブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、エチレンジアミン又はジメチルア
ミノピリジンである請求項１記載の製造方法。
【請求項７】下記一般式（１）【化４】［Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい炭素原子数
６〜１５のアリール基もしくは炭素原子数７〜２０のア
ラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含
む基を示す。］で表される芳香族アミノ酸を脂肪族カル
ボン酸及びアルコールからなる群より選ばれる少なくと
も１つ、亜硝酸ナトリウム、並びに臭化水素の存在下に
水性溶媒中で反応させることを特徴とする、下記一般式
（２）【化５】［Ａは前記と同じ意味を示す。］で表される芳香族ブロ
モカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項８】Ａがベンジル基である請求項７記載の製
造方法。
【請求項９】一般式（１）で表される芳香族アミノ酸
がＤ−フェニルアラニンであり、一般式（２）で表され
る芳香族ブロモカルボン酸誘導体が（Ｒ）−２−ブロモ
−３−フェニルプロピオン酸である請求項７記載の製造
方法。
【請求項１０】脂肪族カルボン酸が酢酸、ギ酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸又はブタン酸である請求項
７記載の製造方法。
【請求項１１】アルコールが炭素原子数１〜６のアル
コールである請求項７記載の製造方法。
【請求項１２】下記一般式（２）【化６】［Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい炭素原子数
６〜１５のアリール基もしくは炭素原子数７〜２０のア
ラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含
む基を示す。］で表される芳香族ブロモカルボン酸誘導
体とチオ有機酸をアミンの存在下に反応させることを特
徴とする下記一般式（３）【化７】［Ａは前記と同じ意味を示し、Ｒは炭素原子数１〜６の
アルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、又は炭
素原子数７〜１１のアラルキル基を示す。］で表される
芳香族アシルチオカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項１３】Ａがベンジル基である請求項１２記載
の製造方法。
【請求項１４】一般式（２）で表される芳香族ブロモ
カルボン酸誘導体が（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニル
プロピオン酸であり、一般式（３）で表される芳香族ア
シルチオカルボン酸誘導体が（Ｓ）−２−アセチルチオ
−３−フェニルプロピオン酸である請求項１２記載の製
造方法。
【請求項１５】アミンがトリエチルアミン、ジエチル
アミン、イソブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、エチレンジアミン又はジメチル
アミノピリジンである請求項１２記載の製造方法。