NL192264C - Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve N-mercaptoalkanoylaminozuren. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve N-mercaptoalkanoylaminozuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192264C NL192264C NL8006768A NL8006768A NL192264C NL 192264 C NL192264 C NL 192264C NL 8006768 A NL8006768 A NL 8006768A NL 8006768 A NL8006768 A NL 8006768A NL 192264 C NL192264 C NL 192264C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- formula
- optically active
- process according
- methylpropanoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 192264
Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve N-mercaptoalkanoylaminozuren
De uitvinding heeft betrekking op een weikwijze voor het bereiden van een optisch actief N-mercapto-alkanoylaminozuur met de formule 1 van het formuleblad, waarin R, alkyl met 1-4 koolstofatomen, Y (CH2)n 5 (n=1 of 2) of zwavel en Q hydroxyl of een reststuk van een aminozuur met de formule 2 voorstellen, waarbij R2 een alkylgroep is met 1-4 koolstofatomen of benzyl.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Franse octrooiaanvrage 2.340.932, waarin een groep van N-mercaptoaikanoyiaminozuren is beschreven. Deze groep omvat de verbindingen met formule 1 van het formuleblad. De verbindingen kunnen worden bereid door uit te gaan van een prolinederivaat, dat geacy-10 leerd wordt met een mercaptocarbonzuur, waarvan de thiolgroep beschermd is wanneer de carbonzuur-groep van het proline derivaat niet afgeschermd is. De publicatie beschrijft in de voorbeelden niet hoe in het alkanoylgedeelte van het product optische activiteit gebracht kan worden, anders dan door een optische splitsing van het eindproduct.
Het product volgens de uitvinding remt een enzymatische omzetting van angiotensine I tot engiotensine II 15 en is derhalve bruikbaar voor het verminderen van een door angiotensine veroorzaakte hoge bloeddruk. De ____activiteit van N-mercaptoalkanoylaminozuren. als N-(3-mercapto-2-D(25)-methyl-propanovl)-L-proline___ (pyrrolidine-(2S)-carbonzuur) dat beschouwd wordt als een veelbelovend middel tegen hoge bloeddruk, hangt kritisch af van de configurantie van de mercaptoalkanoylzijketen van de verbindingen (Biochemistry, 16, 5484-5491 (1977) en Medical Journal of Australia, 2, (no 2; special supplement) ’’Symposium on 20 converting Enzyme Inhibition in Hypertension”, (1979)). De boven gespecificeerde verbinding met L-configuratie (-2-R~configuratie) in de mercaptoalkanoylzijketen is ongeveer 100 maal minder remmend werkzaam tegen het enzym dan het overeenkomstige D-enantiomeer (-2-S-configuratie).
De bekende werkwijzen noemen een reactie van een Ν-ω-haloalkanoylaminozuur met een anion van een thionzuur, zoals thiolomeikzuur of thiolobenzoëzuur voor het vormen van een N-acylthioalkanoylaminozuur; 25 daarbij moet dus de beschermende acyl- of alkylgroep voor de thiol- resp. carboxylgroep uiteindelijk nog worden verwijderd om het gewenste N-mercaptoalkanoylaminozuur te verkrijgen. De verwijdering van de acylschermgroep wordt uitgevoerd in een alkalische oplossing, maar onder deze voorwaarden kan de thiolverbinding die vrijkomt gemakkelijk worden geoxideerd, waardoor een disulfide ontstaat, dat weer door reductie in de thiolverbinding moet worden teruggevormd, b.v. met zinkpoeder in een verdund anorganisch 30 zuur.
Het doel van de uitvinding is het verschaffen van een vereenvoudigde werkwijze voor bepaalde optisch actieve N-mercaptoalkanoylaminozuren, speciaal zonder optische splitsing van het eindproduct, dat met een gunstiger opbrengst kan worden verkregen.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt daardoor gekenmerkt, dat men 35 1) een optisch actief β-hydroxyalkaanzuur met de formule 3, waarin R1 de boven weergegeven betekenis bezit, bij een temperatuur van niet meer dan 25°C samenbrengt met een halogeneermiddel, en vervolgens de temperatuur van het reactiemengsel tussen 30°C en 100°C brengt, waardoor een optisch actief β-haloalkanoylhalogenide met formule 4 ontstaat, waarin X halogeen is en R, de boven weergegeven betekenis bezit, 40 2) dit β-haloalkanoylhalogenide laat reageren met een aminozuur met de formule 5, waarin Y en Q de boven weergegeven betekenis bezitten, waardoor een optisch actief Ν-β-haloalkanoylaminozuur met formule 6 ontstaat, waarin X, R„ Y en Q de boven weergegeven betekenis bezitten; en 3) dit Ν-β-haloalkanoylaminozuur omzet met een reagens, dat een halogeenatoom kan vervangen door een thiolgroep in aanwezigheid van een katalysator, waarbij de configuratie van de formules 2,3, 4, 5 en 6 in 45 alle optisch actieve verbindingen gedurende de gehele werkwijze voor het bereiden van de verbinding met de formule 1 behouden blijft.
De uitgangsmaterialen bij de uitvinding, de verbindingen 3, worden op industriële schaal bereid, b.v. door een overeenkomstig alkaanzuur stereospedfiek met microörganismen om te zetten. In het bijzonder kan de verbinding met de formule 3, waarin R1 methyl is, worden verkregen door isoboterzuur of methacrylzuur met 50 specifieke microörganismen om te zetten (Japanse octrooipublicaties Nos. 56/68394, 56/68395, 56/113296, 57/29288, 57/65190, 57/65191, 57/65192).
Wat betreft de halogenering van hydroxyalkaanzuren, die ook bij de eerste trap van de onderhavige werkwijze optreedt, is eerder bericht, dat men thionylchloride heeft laten reageren met a-hydroxyisoboter-zuur (Blaise en Motagne: Compr. rend., 174,1553 (1922)); maar het product van deze reactie was geen 55 a-chloorisobutyrychloride maar het anhydrosulfiet van α-hydroxyisoboterzuur en, bovendien, is aldaar nergens iets beschreven omtrent optische activiteit. In een ander artikel (Eliel; Org. Synth., Coll. vol. IV, blz.
169 (1963) is geschreven omtrent de productie van optisch actieve α-chloorfenylazijnzuur uit amandelzuur 192264 2 volgens een twee-trapsprocédé, waarbij de caiboxylgroep eerst door verestering met ethanol werd beschermd en vervolgens met thionylchloride werd gehalogeneerd, waarna uiteindelijk het vrije zuur weer werd veikregen door een hydrolyse van de estergroep.
In tegenstelling tot deze bekende halogeneringen van hydroxyalkaanzuren wordt erop gewezen, dat bij 5 de onderhavige werkwijze de halogenering van een optisch actief β-hydroxyaikaanzuur (3) zowel bij de hydroxylgroep als de carboxylgroep in één trap wordt uitgevoerd, (vergelijk het Amerikaans octrooischrift 4.129.595 voor de ééntrapschlorering van glycolzuur tot chlooracetylchloride) waarbij de configuratie ook bij het optisch actieve β-haloalkanoylhalogenide 4 behouden blijft.
De omzetting van het halogeen in de verbinding 6 in de thiolgroep bij de derde trap van de werkwijze, 10 wordt uitgevoerd met een gebruikelijk reagens, dat een halogeen in een thiolgroep kan omzetten (Klason en Cartson, Chem. Ber. 39, 732 (1906); zie ook Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), deel 9, blz. 7 e.v. (1955)). Anderzijds bestaan er geen vroegere voorbeelden betreffende de toepassing van dit soort reagentia voor de omzetting van een halogeen in een thiolgroep bij een optisch actieve verbinding, zoals de verbinding 6 bij de uitvinding. Over het algemeen is het reagens, b.v. natriumwaterstofsulfide of 15 ammoniumwaterstofsulfide, in oplossing sterk basisch waardoor racemisatie kan worden verwacht onder dit _soort basische voorwaarden.______
Bij de reactie van verbinding 6 met een alkalisch reagens, zoals natriumwaterstofsulfide of ammoniumwaterstofsulfide, blijft de optische activiteit in voldoende mate behouden en blijven nevenreacties minimaal. Bovendien is bij de onderhavige werkwijze niet nodig de thiolgroep af te schermen.
20 De akylgroepen met 1-4 koolstofatomen, weergegeven door symbool R, omvatten rechte en vertakte koolwaterstofgroepen als methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl. Voorkeursverbindingen voor medicinale doeleinden zijn die, waarin R, methyl is en Y CH2 of zwavel; bijzondere voorkeur verdienen die, waarin R., methyl is, Y is CH2 en Q is hydroxyl; R, is methyl, Y is CH2 on Q is reststuk van een aminozuur (2), waarin R2 benzyl is; alsmede R, is methyl, Y is zwavel en Q is hydroxyl.
25 Het reststuk van een aminozuur weergegeven door formule 2 omvat reststukken van alanine, glycine, valine, leucine, isoleucine en fenylalanine, bij voorkeur van fenylalanine.
Volgens de uitvinding kan het optisch actief β-hydroxyalkaanzuur (3) gemakkelijk in een optisch actief β-haloalkanoylhalogenide 4 worden omgezet onder behoud van de optische activiteit in een hierboven beschreven eentrapsreactie.
30 De halogenering van het optisch actieve β-hydroxyalkaanzuur (3) wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator zoals een organisch amine, een zuur additiezoüt daarvan of een zuur amide (vergelijk: Amerikaans octrooischrift 4.129.595). Als organisch amine wordt gebruikt: b.v. methyla-mine, dimethyiamine, trimethylamine, ethylamine, diëthylamine, triêthylamine, imidazool, piperidine, morfoline, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline of Ν,Ν-diëthylaniline. Imidazool is van deze stoffen de bij voorkeur 35 gebiuikte. Een hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of fosfaat kan worden gebruikt als zuuradditiezout van dit soort organische aminen. Als zuur amide wordt b.v. formamide, N-methylformamide, N,N-dimethylformamide, aceetamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide, N-formylmorfoline of N-formylpiperidine gebruikt. Bij de halogenering moet de molverhouding van de katalysator tot het β-hydroxyalkaanzuur (3) tussen 0,0001 en 0,1 bij voorkeur tussen 0,0001 en 0,05 zijn gelegen. Het halogerteermiddel is b.v. thionylchloride 40 of thionylbromide. De molverhouding van halogeneermiddel tot β-hydroxyalkaanzuur (3) ligt tussen 2 en 3, bij voorkeur tussen 2 en 2,2. De halogenering kan zonder oplosmiddel worden uitgevoerd, maar een toepassing van een inert organisch oplosmiddel, zoals diëthylether, tetrahydrofuran, methyleenchloride, ethyleendichloride, chloroform, tetrachloorkoolstof, benzeen en tolueen maakt de reactie beter regelbaar. Bij de halogenering is een temperatuursregeling van belang om de nevenreacties minimaal te houden en de 45 configuratie van het uitgangs β-hydroxyalkaanzuur (3) te behouden.
De reactanten, d.w.z. het halogeneermiddel en de verbinding 3 worden gemengd terwijl de temperatuur van het reactiemengsel op ten hoogste 25°C wordt gehouden. Vervolgens wordt na afloop van het mengen de temperatuur van het resulterend reactiemengsel bij voorkeur op 70-80°C gebracht om de reactie volledig te doen verlopen. Het mengen van de twee reactanten kan worden uitgevoerd door ze druppelsgewijze aan 50 elkaar toe te voegen.
Het product van de halogeneringsreactie, een optisch actief β-haloalkanoylhalogenide (4) wordt vervolgens gekoppeld met een aminozuur (5), waardoor een optisch actief Ν-β-haloalkanoylaminozuur (6) ontstaat. Deze koppelingsreactie wordt uitgevoerd in een alkalisch medium, b.v. een verdunde waterige oplossing van een alkalimetaalhydroxide, een alkalimetaalbicarbonaat of een alkalimetaalcarbonaatoplossing 55 bij lage temperatuur, b.v. tussen 0 en 15°C.
Het product, een optisch actief Ν-β-haloalkanoylaminozuur (6) wordt vervolgens onderworpen aan een vervangingsreactie, waarbij het halogeen wordt vervangen door een thiolgroep en het gewenste product, 3 192264 een optisch actief N-mercaptoalkanoy!aminozuur (1) ontstaat. Een reagens, dat een halogeenatoom door een thiolgroep kan vervangen is (vergelijk: Amerikaans octrooi 3.927.085 en Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie IX, blz. 7-10 (1955)) b.v. een zout van waterstofsulfide met een alkali- of aardalkalimetaal, danwel ammoniak of een organische base, bij voorkeur natriumwaterstofsulfide of ammonium-5 waterstofsulfide. De organische base omvat metthylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triëthylamine, pyridine, piperidine, morfoline en imidazool. Methylamine wordt binnen de organische basen bij voorkeur gebruikt. De vervangingsreactie van halogeen door thiolgroep wordt in water of in een polair aprotisch oplosmiddel als dimethylsulfoxide, Ν,Ν-dimethylformamide of N,N-dimethyl-aceetamide uitgevoerd. De bovenbeschreven reagentia, die een halogeenatoom door een thiolgroep kunnen 10 vervangen, reageren alle in water of in een polair aprotisch oplosmiddel sterk basisch, maar noch de verbinding 6 noch de verbinding 1 ondergaat bij deze reactie een racemisatie wanneer een optimale verhouding van de reactanten, concentratie en reactietemperatuur worden toegepast.
Het gewenste product volgens de uitvinding, de verbinding 1, die verkregen is volgens de voorgaande uiteindelijke trap van de werkwijze, is gevoelig voor oxidatie en kan dus gemakkelijk overgaan in een 15 disulfide met de formule 7 van het formuleblad, waarin Y en Q de bovenweergegeven betekenis _____________________bezitten, welk disulfiet weer tot de thiolverbinding 1 kan worden teruggevormd met een gebruikelijk________ . ...............
reductiemiddel, zoals zinkpoeder in een verdund anorganisch zuur, en natriumhydrosulfiet. Een verder bijproduct van de uiteindelijke trap van de werkwijze is het sulfide met de formule 8 van het formuleblad, waarin R1t Y en Q de bovenweergegeven betekenis bezitten, dat echter niet of nauwelijks in de thiolverbin-20 ding (1) kan worden teruggevormd.
De nevenreacties worden sterk onderdrukt door een optimale molverhouding van waterstofsulfidezout tot N-p-haloalkanoylaminozuur (6). Deze optimale molverhouding is gelegen tussen 2 en 10, liefst tussen 4 en 6.
De concentratie van het waterstofsulfidezout in het reactiesysteem is eveneens een belangrijke factor bij 25 het minimaal houden van de hoeveelheden nevenproducten. De optimale concentratie is gelegen tussen 5 en 10 gew.%. De reactie laat men bij voorkeur in een inerte gasatmosfeer verlopen, teneinde de hoeveelheid disulfide minimaal te houden. Tevens wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd tussen 30 en 100°C, liefst tussen 60 en 90°C, onder welke voorwaarden geen racemisatie optreedt.
Volgens een voorkeursproces voor het bereiden van een verbinding met de formule 1, speciaal indien Rn 30 is methyl, X is chloor, Y is CH2, en Q is hydroxy voorstellen, wordt het β-hydroxyalkaanzuur met de formule 3 met thionylhalogenide gehalogeneerd, bij voorkeur met thionylchloride in een watervrij inert organisch oplosmiddel, liefst methyleenchloride of tolueen, bij aanwezigheid van een katalysator, liefst imidazool, waarvan de moihoeveelheid berekend op het zuur met de formule 3 0,001-0,05 bedraagt, waarbij de temperatuur van het reactiemengsel op ten hoogste 25°C wordt gehouden tijdens de toevoeging van het 35 thionylhalogenide aan het zuur (3) en deze temperatuur vervolgens in de loop van een uur op 70-80°C
wordt verhoogd; aldus ontstaat het β-haloalkanoylhalogenide (4), dat door destillatie onder verminderde druk kan worden geïsoleerd. Dit halogenide (4) wordt vervolgens gekoppeld met het aminozuur met de formule 5 volgens een gebruikelijke methode, waarbij deze koppeling wordt uitgevoerd in een basisch medium, b.v. een verdunde oplossing van een alkalimetaalhydroxide bij lage temperatuur, b.v. 0-15°C, waardoor het 40 gewenste β-haloalkanoyiaminozuur (6) ontstaat. Vervolgens wordt dit product omgezet met een reagens, dat een halogeenatoom kan vervangen door een thiolgroep, liefst ammoniumwaterstofsuifide, waarbij de molverhouding tot het β-haloalkanoylaminozuur (6) is gelegen tussen 4 en 6, en deze reactie in water of een polair aprotisch oplosmiddel maar liefst in water, bij een temperatuur van 60-90°C wordt uitgevoerd.
Aldus verkrijgt men het gewenste N-mercaptoalkanoylaminozuur met de formule 1.
45 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld /, 1a: 3-chloor-2-D-methylpropanoylchloride uit 3-hydroxy-2-D-methylpropaanzuur.
Aan een mengsel van 36,6 g 3-hydioxy-2-D-methylpropaanzuur en 1,28 g N.N-dimethylformamide werd 50 92,0 g thionylchloride druppelsgewijs onder roeren in 90 minuten toegevoegd, terwijl de temperatuur van het reactiemengsel beneden 25°C werd gehouden door te koelen met een ijswaterbad. Het reactiemengsel werd vervolgens opgewarmd tot 40°C en 1 uur op deze temperatuur gehouden. Na verwijdering van overmaat thionylchlorige door een vacuumverdamping, werd 32,1 g 3-chloor-2-D-methylpropanoylchloride in de vorm van een kleurloze vloeistof verkregen via een destillatie onder verminderde druk. Opbrengst 65%, 55 kpt. 53-54°C/21 mm Hg. [a] - 4,8° (C 2,0, CH2C!2).
192264 4
Voorbeeld 11b: 3-chloor-2-D-methylpropanoylchloride.
Aan een oplossing van 10,4 g 3-hydroxy-2-D-methylpropaanzuur in 10 cm3 methyleenchloride met daarin 0,5 g imidazool als katalysator werd 30 g thionylchloride druppelsgewijs bij een temperatuur van 0-15°C 5 toegevoegd. Het reactiemengsel werd op dezelfde manier als bij voorbeeld I opgewerkt en 11,7 g (83%) 3-chloor-2-D-methylpropanoylchloride verkregen; kpt. 65-67°C bij 34 mm Hg.
Voorbeeld 11c: 3-chloor-2-D-methylpropanoylchloride.
10 Door methyleenchloride door tolueen te vervangen en het reactiemengsel 1 uur na de toevoeging van het thionylchloride bij de werkwijze volgens voorbeeld 11b op 90°C te houden, werd 3-chloor-2-D-methylpropanoylchloride in een opbrengst van 85% verkregen.
Voorbeeld I, 2a: 15 N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline.
g 3-chloor-2-D-methylpropanoylchloride toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel met fosforzuur op pH 2 gebracht en tweemaal met in totaal 60 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd met een verzadigde waterige 20 oplossing van natriumchloride gewassen en met watervrij natriumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel uit het extract leverde het N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline als een wit vast materiaal, dat werd herkristalliseerd uit ethyiacetaat/n-hexaan (40/40 cm3) waarbij 6,6 g (85%) kristallen werden verkregen met een smeltpunt van 124-126°C. [a] q5 - 101,5° (C 2,0, EtOH).
25
Voorbeeld I, 3a: N-(3-mercapto-2-D-methytpropanoyl)-L-proline.
Een oplossing van 0,5 g N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline en 0,84 g natriumwaterstofsulfide-hydraat in 6 cm3 water werd 4 uren onder stikstof en onder roeren op 80°C verwarmd, tot geen uitgangsha-30 logenide meer op een dunnelaagchromatogram kon worden ontdekt (Merck silicagel 60, F-254, Rf halogenide is 0,56 en die van het product N-(mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline bedraagt 0,58). Het reactiemengsel werd vervolgens met 10 cm3 koud water verdund, met zwavelzuur op pH 1 gebracht en met 0,5 g zinkpoeder als reductiemiddel door te roeren bij kamertemperatuur gedurende 4 uren onder een stikstofatmosfeer behandeld, waarbij het disulfide-bijproduct (ca. 5 mol%) tot N-(3-mercapto-2-D-35 methylpropanoyl)-L-proline werd gereduceerd. Onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en uitgewassen met verse methanol. Het filtraat, gecombineerd met de wasvloeistoffen, werd ingedampt om de methanol te verwijderen. De overgebleven waterige oplossing werd met 3 x 50 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd. De ethylacetaatextracten werden gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Veiwijdering van het oplosmiddel uit het extract leverde 0,47 g van 40 een kleurloze stroop, die kristalliseerde uit 2 cm3/2cm3 ethylacetaat/n-hexaan en wel tot 0,35 g (71%) witte kristallen van N-(3-mercaptö-2-D-methylpropanoyl)-L-proline, smpt. 84-85°C. [a] p5 -128,5° (C 1,7, EtOH). Anal. ber. voor C9H15N03S : S 49,75; H 6,96; N 6,45, gev.: C 49,66; H 6,92; N 6.40.
45 Voorbeeld I, 3b: N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline.
Een oplossing van 0,5 g N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline en 0,63 g natriumwaterstofsulfidedihy-draat in 4 cm3 Ν,Ν-dimethylfoimamide werd onder roeren 4 uren onder een stikstofatmosfeer op 50°C verwarmd. Het reactiemengsel werd hierna verdund met 40 cm3 koud water, met 6 N zoutzuur op pH 1 50 gebracht en met 3 x 50 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd op dezelfde wijze als bij voorbeeld I 3a opgewerkt waarbij met 0,32 g (65%) kristallen van N-(3-mencapto-2-D-methylpropanoyJ)-L-proline verkreeg.
Voorbeeld 13c: 55 N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline.
Aan een waterige oplossing van ammoniumwaterstofsulfide verkregen door verzadiging van een 0,25 M waterige ammoniumhydroxideoplossing (20 cm3) met waterstofsulfide bij kamertemperatuur, werd 1,0 g 5 192264 N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 20 uren onder roeren op 90°C verwarmd. De omzetting van het halogenide in de thiolverbinding werd gevolgd door nu en dan het NMR-specttum op te nemen. Het reactiemengsel werd vervolgens op ca. 20 cm3 geconcentreerd, met 6 N zoutzuur op pH 1 gebracht en met 100 + 50 cm3 ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd op 5 dezelfde wijze als bij voorbeeld 13a opgeweikt en de verkregen kleurloze stroop (1,1 g) gechromatografeerd over een lange (L/D=80) kolom silicagel (Wakogel C200 van Wako Pure Chemical Industries), waarbij geëlueerd werd met een lineaire gradiënt van 0 tot 80% methanol in ethylacetaat (v/v). Fracties met daarin het gewenste product N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline werden samengevoegd en onder verminderde druk drooggedampt. Kristallisatie van het verkregen residu uit ethylacetaat/cyclohexaan (4/2 10 cm3) leverde 0,91 g (92%) zuiver product. Uit andere fracties werden 60 mg disulfide (6,1%), [a] - 248,6° (C 1, MeOH) en het sulfide (5 mg, 0,5%),. [a] q5 -101,8° (C 2, EtOH) geïsoleerd
Voorbeeld 13d: 15 N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline.
_____Een waterige oplossing van ammoniumwaterstofsulfide werd bereid door 100 cm3 0,5 M ammoniaoplossing___ met waterstofsulfide bij kamertemperatuur te verzadigen. In deze oplossing werd 1,0 g N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline opgelost. Het verkregen mengsel werd 16 uren onder roeren op 90°C verwarmd, tot geen uitgangsmateriaal meer in het NMR-spectrum kon worden ontdekt. Het reactiemengsel werd op de 20 in voorbeeld I 3c weergegeven wijze opgewekt waarbij men witte kristallen van het gewenste product N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline verkreeg. (0,85 g 86%). Als bijproducten werden 102 mg (10%) disulfide en 10 mg (1%) sulfide geïsoleerd.
Voorbeeld II 1a: 25 3-chloor-2-L-methylpropanoylchloride.
Door bij de werkwijze volgens voorbeeld I 1b het L-enanthiomeer van 3-hydroxy-2-D-propaanzuur toe te 25 passen, werd het 3-chloor-2-L-methylpropanoylhalogenide verkregen. [«] D + 4,7° (C 2,0, CH2CI2).
30 Voorbeeld II2: N-(3-chloor-2-L-methylpropanoyl)-L-proline.
Vervangt men het D-enantiomeer van voorbeeld I 2 door 3-chloor-2-L-methylpropanoylchloride, dan verkrijgt men het N-(3-chloor-2-L-methylpropanoyl)-L-proline.
35 Voorbeeld II3: N-(3-mercapto-2-L-methylpropanoyl)-L-proline.
Door het product volgens voorbeeld II, 2 op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I 3d met ammoniumwaterstofsulfide te behandelen, verkrijgt men het N-(3-mercapto-2-L-methylpropanoyl)-L-proline met een smeltpunt van 104-105°C; [a] q2-41 ,0° (C 2,0, EtOH).
Voorbeeld III, 2b: N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-thiazolidine-3-carbonzuur.
Vervangt men het L-proline bij de werkwijze volgens voorbeeld I, 2 door 4-L-thiazolidinecarbonzuur dan 45 verkrijgt men de titelverbinding in de vorm van witte kristallen met smpt. 138-140°C. [a] g2 -130,1° (C 2,0, EtOH).
Voorbeeld III, 3b: N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-thiazolidine-4-carbonzuur.
50 Vervangt men het N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline van voorbeeld I 3c door N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-thiazolidine-4-carbonzuur dan verkrijgt men de titelverbinding in de vorm van witte kristallen met smpt. 113-114°C. [a] g^ -172,0° (C 1,0, MeOH).
Anal. ber. voor C8H13N03S2: C 40,83; H 5,57; N 5,95; gev.: C 40,74; H 5,53; N 5,90.
Claims (9)
1. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actief N-mercaptoalkanoylaminozuur met de formule 1 van het formuleblad, waarin R1 alkyl met 1-4 koolstofatomen, Y (CH2)n (n=1 of 2) of zwavel en Qhydroxyl of een reststuk van een aminozuur met de formule 2 voorstellen, waarbij R2 een alkylgroep is met 1-4 koolstofatomen of benzyl, met het kenmerk, dat men 1. een optisch actief β-hydroxyalkaanzuur met de formule 3, waarin R1 de bovenweergegeven betekenis bezit, bij een temperatuur van niet meer dan 25°C samenbrengt met een halogeneermiddel, en vervolgens de temperatuur van het reactiemengsel tussen 30°C en 100°C brengt, waardoor een optisch actief β-haloalkanoylhalogenide met formule 4 ontstaat, waarin X halogeen is en R., de bovenweergegeven betekenis bezit, 2. dit β-haloalkanoylhalogenide laat reageren met een aminozuur met de formule 5, waarin Y en Q de bovenweergegeven betekenis bezitten, waardoor een optisch actief Ν-β-haloalkanoylaminozuur met formule 6 ontstaat, waarin X, R,, Y en Q de bovenweergegeven betekenissen bezitten; en 3. dit Ν-β-haloafkanoyfaminozuur omzet met een reagens, dat een halogeenatoom kan vervangen door een thiolgroep in aanwezigheid van een katalysator, waarbij de configuratie van de formules 2, 3, 4, 5 en 30 6 in alle optisch actieve verbindingen gedurende de gehele werkwijze voor het bereiden van de veibinding met de formule 1 behouden blijft.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 methyl, Y CH2 en Q hydroxyl voorstellen.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R., methyl, Y zwavel en Q hydroxyl voorstellen.
4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat R., methyl, Y CH2 en Q een reststuk van een aminozuur (2) voorstellen, waarin R2 benzyl is.
5. Werkwijze volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat bij de halogenering een organisch amine, een zuuradditiezout daarvan, of een organisch zuuramide is ais katalysator wordt toegepast en dat de mol-verhouding van de katalysator vergeleken met verbinding (3) 0,0001 tot 0,1 bedraagt.
6. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het reagens, dat een halogeen in een thiolgroep kan omzetten, een zout is van waterstofsulfide met een alkali- of aardalkalimetaal, ammoniak of een organische base.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de molverhouding van het waterstofsulfidezout tot de verbinding (6) is gelegen tussen 2 en 10.
8. Werkwijze volgens conclusies 6-7, met het kenmerk, dat de concentratie van het waterstofsulfidezout in het reactiesysteem is gelegen tussen 5 en 10 gew.%.
9. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de omzetting van het halogeen in de verbinding (6) in de thiolgroep wordt uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen 30 en 100°C. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16237879A JPS56108734A (en) | 1979-12-13 | 1979-12-13 | Preparation of beta-halogenoisobutyryl halide |
| JP16237779A JPS5686152A (en) | 1979-12-13 | 1979-12-13 | Preparation of n-mercaptoacylamino acid |
| JP16237779 | 1979-12-13 | ||
| JP16237879 | 1979-12-13 | ||
| JP17190479 | 1979-12-28 | ||
| JP17190479A JPS5695178A (en) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Production of n-mercaptoalkanoylaminoacid |
| JP2943080 | 1980-03-08 | ||
| JP2943080A JPS56125363A (en) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Preparation of thiol compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006768A NL8006768A (nl) | 1981-07-16 |
| NL192264B NL192264B (nl) | 1996-12-02 |
| NL192264C true NL192264C (nl) | 1997-04-03 |
Family
ID=27459067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8006768A NL192264C (nl) | 1979-12-13 | 1980-12-12 | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve N-mercaptoalkanoylaminozuren. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4371699A (nl) |
| DE (1) | DE3046271A1 (nl) |
| ES (1) | ES8200863A1 (nl) |
| FR (1) | FR2471975B1 (nl) |
| GB (1) | GB2065643B (nl) |
| IE (1) | IE50548B1 (nl) |
| IT (1) | IT1188971B (nl) |
| NL (1) | NL192264C (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499102A (en) * | 1979-12-13 | 1985-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| EP0060668B1 (en) | 1981-03-12 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3143726A1 (de) * | 1981-11-04 | 1983-05-11 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Optisch aktive prolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4634716A (en) * | 1982-09-30 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents |
| US4596819A (en) * | 1984-01-23 | 1986-06-24 | Warner-Lambert Company | Modified tripeptides |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| FI922867A (fi) * | 1991-06-21 | 1992-12-22 | Tanabe Seiyaku Co | Dikarbonsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av dem |
| JPH06199850A (ja) * | 1992-12-28 | 1994-07-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インドール含有ペプチド及びその製法 |
| WO2001055074A1 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Kaneka Corporation | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 |
| US20050136666A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Tokyo Electron Limited | Method and apparatus for etching an organic layer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| US4070361A (en) * | 1977-04-21 | 1978-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof |
-
1980
- 1980-12-01 GB GB8038469A patent/GB2065643B/en not_active Expired
- 1980-12-09 US US06/214,780 patent/US4371699A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-09 DE DE19803046271 patent/DE3046271A1/de active Granted
- 1980-12-10 FR FR8026234A patent/FR2471975B1/fr not_active Expired
- 1980-12-11 IT IT50342/80A patent/IT1188971B/it active
- 1980-12-12 IE IE2603/80A patent/IE50548B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 ES ES497665A patent/ES8200863A1/es not_active Expired
- 1980-12-12 NL NL8006768A patent/NL192264C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3046271C2 (nl) | 1988-07-28 |
| NL192264B (nl) | 1996-12-02 |
| GB2065643A (en) | 1981-07-01 |
| FR2471975A1 (fr) | 1981-06-26 |
| US4371699A (en) | 1983-02-01 |
| IT8050342A1 (it) | 1982-06-11 |
| IT1188971B (it) | 1988-01-28 |
| DE3046271A1 (de) | 1981-08-27 |
| FR2471975B1 (fr) | 1985-07-05 |
| NL8006768A (nl) | 1981-07-16 |
| ES497665A0 (es) | 1981-11-16 |
| IE50548B1 (en) | 1986-05-14 |
| GB2065643B (en) | 1983-08-24 |
| ES8200863A1 (es) | 1981-11-16 |
| IE802603L (en) | 1981-06-13 |
| IT8050342A0 (it) | 1980-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192264C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve N-mercaptoalkanoylaminozuren. | |
| CN1926102B (zh) | N-保护的4-酮脯氨酸衍生物的制备方法 | |
| EP0606924B1 (en) | Process for producing E-isomers of methoxyminoacetamide compounds | |
| US4384139A (en) | Process for preparation of an optically active β-mercaptoalkanoic acid | |
| US4507500A (en) | Process for producing 2-mercaptoethylamine hydrohalides | |
| EP1026163B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| US4460780A (en) | Process for preparation of optically active thiol compounds | |
| EP1056715B1 (en) | Process for preparing 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid and the salts thereof | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| EP1852419A1 (en) | Method for producing fluorinated proline derivative | |
| KR100491748B1 (ko) | 광학활성 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산에스테르류및 해당 부티르산류의 제조방법 | |
| US5399763A (en) | Process for preparing optically active 2-aminopropanal | |
| KR840001751B1 (ko) | 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법 | |
| US6608207B2 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
| US6147215A (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
| EP1138671B1 (en) | Production method of aromatic acylthiocarboxylic acid derivative | |
| JP2001342173A (ja) | 芳香族カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| GB2100264A (en) | Process for the preparation of D-alanine and derivatives thereof | |
| US20040087569A1 (en) | N-heterocyclic bicyclic lactone compounds | |
| JP3547498B2 (ja) | ベンゾチアゾロン化合物の製造方法 | |
| JPH05221966A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 | |
| JPH10287642A (ja) | Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法 | |
| JPS6340185B2 (nl) | ||
| JPH0243735B2 (ja) | Kogakukatsuseimerukaputokarubosannoseiho | |
| JPS6127961A (ja) | Ｎ−置換フタルイミドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19990701 |