KR840001751B1 - 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법 - Google Patents

광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법 Download PDF

Info

Publication number
KR840001751B1
KR840001751B1 KR1019800004650A KR800004650A KR840001751B1 KR 840001751 B1 KR840001751 B1 KR 840001751B1 KR 1019800004650 A KR1019800004650 A KR 1019800004650A KR 800004650 A KR800004650 A KR 800004650A KR 840001751 B1 KR840001751 B1 KR 840001751B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
optically active
methylpropanoyl
general formula
proline
Prior art date
Application number
KR1019800004650A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830004240A (ko
Inventor
다께히사 오오하시
마사미 시마사끼
가스노리 간
히데오 곤도오
기요시 와다나베
Original Assignee
가네가후지 가가구 고오교오 가부시기가이샤
다가다 다까시
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP16237779A external-priority patent/JPS5686152A/ja
Application filed by 가네가후지 가가구 고오교오 가부시기가이샤, 다가다 다까시 filed Critical 가네가후지 가가구 고오교오 가부시기가이샤
Priority to KR1019800004650A priority Critical patent/KR840001751B1/ko
Publication of KR830004240A publication Critical patent/KR830004240A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR840001751B1 publication Critical patent/KR840001751B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

광학적 활성의 N-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법
본 발명은 광학적 활성의 N-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법에 관한 것으로서, 한층 더 상세하게로는 일반식(I)로서 표현되는 광학적 활성의 N-메르캅토알카노일 아미노산의 제조법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[식중, R1은 1-4탄소원자를 가지는 저급알킬, Y는 (CH2)n(n=1 혹은 2) 혹은 황이며, Q는 일반식(Ⅱ)로서 표현되는 아미노산의 잔류부분 혹은 히드록시이다.]
Figure kpo00002
[식중, R2는 1-4탄소원자를 가지는 저급알킬 혹은 일반식(Ⅲ)으로서 표현되는 광학적 활성의 β-히드록시알카노산으로부터 출발되는 벤질이다.]
Figure kpo00003
[식중, R1은 상기한 바와 같다.]
본 발명의 생성물은 안지오텐신(Angiotensin) I의 안지오텐신 Ⅱ로의 효소적인 전환을 억제하며, 또한 고혈압에 관련된 안지오텐신을 진정시키는데 유용하다.
고혈압 약으로서 가장 유망하게 생각되는 N-(3-메르캅토-2-D-메틸-프로파노일)-L-프롤린과 같은 N-메르캅토 알카노일아미노산의 역가는 화합물의 메르캅토 알카노일 측쇄의 배열구성에 정밀하게 의존한다[엠, 에이, 온 데티 등, 생화학, 1977년 5844, 16페이지 ; 오스트레일리아의 화학지, 1979년 2권 1페이지" 고혈압에서의 효소억제에 대한 심포지음].
메르캅토 알카노일 측쇄에서 L배열로 된 전술한 화합물은 효소에 대한 억제성이 D-엔안티오머(enantiomer)보다 약 100배가 작다.
N-메르캅토알카노일 아미노산의 D-엔안티오머, 예컨대 N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로판올)-L-프롤린의 조제는 그들의 제조에 광학적으로 활성인 출발물질이 사용되기 때문에 난해한 광학적 분리가 불가피한 단계로서 포함된다[엠, 에이, 온 데티 등, 미국 특허 4,046,886(1977); 4,105,776(1978); 미국특허 미국특허 4,154,840(1978)].
또한 그들 제조의 공지 방법에서는 N-아씰티오아카노일아미노산을 제조하기 위하여 N-ω-할로알카노일아미노산을 티올아세트산 혹은 티오벤조산과 같은 티오산의 음이온과 반응시키고, 티올기(基)용 보호기로서의 아씰기를 최종적으로 제거하여서 요구하는 N-메르캅토알카노일아미노산을 얻는다.
이 보호는 알카리 용액에서 실시되는데, 그러한 상태하에서는 유리된 티올화합물은, 예컨대 희석된 미네랄산에서 아연파우다로서 그것을 줄임으로서 티올화합물로 전
이 때문에, 광학적 활성의 N-메르캅토알카노일아미노산의 공지의 제조법은 매우 복잡하다. 따라서, 특별히 광학적 분석에 의하여 수반되지 않는 더욱 간단한 제조법이 요망되고 있다.
본 발명의 목적은 광학적 활성의 N-메르캅토알카노일아미노산의 개량된 제조법을 제공하려는 것이다.
본 발명의 발명자들은 광학적 활성의 N-메르캅토알카노일아미노산의 개량된 제조법을 확립하기 위해 연구해 왔으며, 이제 본 발명을 완성해냈다.
본 발명은 일반식(I)로서 표현되는 광학적 활성의 N-메르캅토알카노일아미노산의 제조법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
[식중, R1은 1-4탄소원자를 가지는 저급알킬, Y는 (CH2)(n=1 혹은 2) 혹은 황, Q는 일반식(Ⅱ)로서 표현되는 아미노산의 잔류부분 혹은 히드록시이다.]
Figure kpo00005
[식중, R2는 1-4탄소원자를 가지는 저급알킬 혹은 벤질이다.]
여기서 본 발명의 제조법은 다음과 같이 형성된다.
즉,
(1) 일반식(Ⅲ)으로서 표현되는 광학적 활성의 β-히드록시알카노산을 할로겐화 시약과 반응시켜 일반식(Ⅳ)로서 표현되는 광학적 활성의 β-할로알카노일할라이드를 제조한다.
Figure kpo00006
[식중, R1은 상기한 바와 같다.]
Figure kpo00007
[식중, X는 할로겐, R1은 상기한 바와 같다.]
(2) β-할로알카노일할라이드를 일반식(V)로서 표현되는 아미노산과 반응시켜 일반식(Ⅵ)으로서 표현되는 광학적 활성의 N-β-할로알카노일 아미노산을 산출해낸다.
Figure kpo00008
[식중, Y,Q는 상기한 바와 같다.]
Figure kpo00009
[식중, X,R1, Y 및 Q는 상기한 바와 같다.]
(3) 이 N-β-할로알카노일아미노산을 할로겐을 티올기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시키고, 일반식(Ⅱ)(Ⅲ)(Ⅳ)(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 배열구성이 전공정을 통해 광학적 활성을 유지하는 일반식(I)로서 표현되는 화합물을 제조한다.
본 발명에 의하면, 광학적 활성의 β-히드록시알카노산(Ⅲ)을 출발물질로 하여 전기한 바와 같은 광학적 분해단계나 티올기의 보호단계를 포함하지 않는 간단한 공정으로서 광학적 활성의 N-메르캅토 알카노일아미노산(I)을 얻을 수 있다.
본 발명의 잇점은 공정에 포함되는 모든 광학적 활성의 화합물의 배열 구성이 공정을 통해 유지된다는 것이다.
본 발명의 출발물질 즉, 화합물(Ⅲ)은 본 발명의 발명자중 몇몇 사람들에 의한 발명에 따라 공업적으로 제조되어 오고 있는데, 화합물(Ⅲ)은 부합되는 알카노산에 미생물의 입체특이성 작용을 주어 제조된다.
특히, R1이 메틸인 화합물(Ⅲ)은 이소부티릭산 혹은 메트아크릴 산에 특수한 미생물의 입체특이성 작용을 주어 제조할 수 있다[일본 특허출원번호 1979-144252,
하나의 관점에서 볼 때, 본 발명은 출발물질을 공업적으로 용이하게 구할 수 있으며, 그들의 광학적 활성이 소요의 광학적 활성의 생성물을 제조할 수 있도록 유지된다는 점에서 매우 유리하다.
따라서 본 발명은 공지의 방법이 전기한 폐단을 제거하며, 그에 따라 광학적 활성의 N-메르캅토알카노일아미노산의 유익한 제조법을 제공한다.
본 발명의 제조법의 제1단계인 히드록시알카노산의 할로겐화에 대해서는 염화오티오닐이 α-히드록시이소부티릭산에의 작용이 허용된다는 것이 보고되었다[이, 이, 블라이스와 엠, 몽땅, Compt, rend, 1922년 1553, 174페이지].
그러나 이 반응의 생성물은 α-클로로이소부티릴 클로라이드가 아니라, α-히드록시 이소부티릭산의 무수황산염이며, 게다가 그 보고서에서는 광학적 활성에 대해서는 아무런 언급이 없다.
다른 보고서에서는 [이, 엘, 엘리엘 등 Org, Synth, Cool, 1963년 제6권 169페이지] 광학적 활성의 α-클로로페닐아세트산을 만델산으로부터 두단계 공정으로서 제조되는데, 먼저 카르복실기가 에탄올을 가지고 에스테르화함에 의하여 보호되고, 다음 염화티오닐을 가지고 할로겐화되며, 목표로 하는 유리산이 에스테르기의 가수분해에 의해서 최종적으로 얻어진다.
히드록시알카노산의 이들 공지의 할로겐화와 비교해 보건데, 본 발명의 제조공정에서는 광학적 활성의 β-히드록시알카노산(Ⅲ)의 할로겐화는 배열구성을 정체시킨 상태에서 히드록실기와 카르복실기로 하나의 단계에서 실시가능하며, 광학적 활성의
본 발명의 제조법의 제3단계에서 화합물(Ⅵ)에 있는 할로겐의 티올기로의 전환은 할로겐을 티올기로 전환할 수 있는 통상의 시약을 가지고 실시된다[피, 클라슨과 티, 칼슨, Chem, Ber, 1906년 732권 39페이지; 이 반응을 재조사하기 전에 methoden der Organischen Chemie(호우벤-베일) 1955년 제9권 7페이지 이후].
다른 한편, 본 발명의 공정의 화합물(Ⅵ)과 같은 광학적 활성의 화합물내에서 할로겐을 티올기로의 전환에 그와 같은 시약을 적용함에 대해서는 아무런 선례가 없다.
일반적으로 시약, 예컨대 히드로설파이드 나트륨, 혹은 히드로설파이드 암모니아는 용액에서 강한 알카리성이고, 그러한 알카리상태하에서는 라세미화가 쉽게 발생된다고 생각되기 때문에 광학적 활성의 화합물에 그 시약을 적용한다는 것은 아무도 시도해 보지도 않았다.
그럼에도 불구하고, 우리 발명자들은 놀랍게도 화합물(Ⅵ)과 드로 설파이드 나트륨 및 히드로설파이드 암모니아와 같은 알카리성 시약의 반응에서 광학적 활성이 충분히 유지되며, 부작용이 최소한으로 할 수 있다는 사실을 발견했다.
또한 본 발명의 공정에서는 할로겐기를 티올기로 전환하는 지금까지 알려진 방법에서는 불가피한 것으로 되어 있는 티올기의 보호 및 계속되는 보호가 필요없게 된다.
화합물(I)(Ⅲ)(Ⅳ) 및 (Ⅵ)에서 R1으로 표현되는 1-4탄소원자를 가지는 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 직선 및 분지(分支)된 연쇄 히드로 카아본기를 포함한다.
화합물(I)과 함께 사용하는 의약용으로서 바람직한 화합물은 R1이 메틸이고 Y가 CH2인 것과, R1이 메틸이고 Y가 황인 것이며, 특히 바람직한 것은 R1이 메틸이고 Y는 CH2이며 Q는 히드록시인 것과, R1이 메틸이고 Y가 CH2이며, Q는 R2가 벤질인 아미노산(Ⅱ)의 잔류부분인 것 및 R1이 메틸이고 Y가 황이며 Q가 히드록시인 것이다.
일반식(Ⅱ)로서 표현되는 아미노산의 잔류부분은 알라닌, 글리신, 발린, 류우신, 이소류우신 및 페닐알라닌과 바람직하게로는 페닐알라닌의 잔류부분을 포함한다.
본 발명의 공정에 따르면, 광학적 활성의 β-히드록시 알카노산(Ⅲ)은 상기한 바와 같이 한 단계 반응으로 광학적 활성을 정체하여서 광학적 활성의 β-할로알카노일 할라이드(Ⅳ)로 용이하게 전환된다.
위에서 히드록시알카노산의 할로겐화의 공지방법과 비교 설명한 바와 같이, 본 발명의 공정에서의 이 단계는 한 단계 반응에서 광학적 활성을 정체시킨 상태로 광학적 활성의 β-히드록시알카노산으로부터 광학적 활성의 β-할로알카노일 할라이드를 제조하는 방법에서 가장 용이한 것이다.
광학적 활성의 β- 히드록시 알카노산(Ⅲ)의 할로겐화는 유기아민, 그의 산부가염 혹은 산아미드와 같은 촉매의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
유기 아민으로서는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 아미드아졸, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 혹은 N,N-디에틸아닐린이 사용되며, 이들 중에서 아미드아졸이 가장 바람직하다.
유기 아민의 산부 가염으로서는 히드로클로라이드, 히드록브로마이드, 황산염
산 아미드로서는 예컨대 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, 아세트 아미드, N,N-디메틸아세트 아미드가 사용된다. 할로겐화에 있어서는 β-히드록시알카노산(Ⅲ)에 대한 촉매의 몰비는 약 0.0001~0.1이며, 약 0.0001~0.05가 바람직하다.
할로겐화하는 시약은, 예컨대 염화티오닐 혹은 브롬화 티오닐이 있다. β-히드록시알카노산(Ⅲ)에 대한 할로겐화 시약의 몰비는 약 2~3이며, 2~2.2정도가 바람직하다.
할로겐화는 용제없이 실시되는데, 그렇지만 디에틸에테르, 테트라 히드로퍼란, 염화메틸렌, 2염화에틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 벤젠 및 톨루엔과 같은 불활성 유기용제를 사용하여 반응을 조절 가능하게 된다.
할로겐화에 있어서의 온도 조절은 부작용(반응)을 최소한화하는데 중요하며, β=히드록시알카노산(Ⅲ)의 출발 배열구성을 보존하는데도 중요하다.
반응물 즉, 할로겐화 시약과 화합물(Ⅲ)은 반응 혼합물의 온도를 25℃이하로 유지하면서 혼합한다.
그리고 완전히 혼합한 후, 얻어진 반응 혼합물의 온도는 약 30℃~100℃로 상승되는데, 완전한 반응에는 약 70℃~80℃가 바람직하다.
상기한 두 반응물은 둘 중의 하나의 반응물에 다른 하나의 반응물을 한 방울씩 떨어뜨려 가함으로써 이루어진다.
할로겐화 반응의 생성물 즉, 광학적 활성의 β-할로알카노일할라이드(Ⅳ)는 아
이 결합반응은 저온, 예컨대 0℃~15℃에서 수산화 알카리금속, 중탄산 알카리금속의 묽은 수용액 혹은 탄산알카리 용액과 같은 알카리성 매질내에서 효과적이다.
이 생성물 즉, 광학적 활성의 N-β-할로알카노일 아미노산(Ⅵ)은 티올기에 의하여 할로겐 원자의 치환 반응을 받아서 본 발명에서 요구하는 생성물 즉, 광학적 활성의 N-메르캅토알카노일 아미노산(I)이 산출된다.
전기한 바와 같이 또한 이 반응에서는, 화합물(Ⅵ)의 배열구성이 유지된다.
할로겐을 티올기로 전환가능한 시약은, 예컨대 알카리 혹은 알카리성 지금(地 金), 암모니아를 보유하는 히드로겐 설파이드의 염 혹은 유기염기가 있으며, 히드로설파이드 나트륨 혹은 히드로설파이드 암모니아가 바람직하다.
유기염기에는 메틸아민, 디메틸아민, 트라에틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 이미드아졸 등을 포함한다. 메틸아민은 유기염기중에서 바람직하다.
티올기에 의한 할로겐의 치환반응은 디메틸 설폭시드, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 극반양자성 용제 혹은 물내에서 실시된다.
할로겐을 티올기로 전환시킬 수 있는 전기한 시약은 모두 물 혹은 극반 양자성용 제내에서 강한 알카리성이며, 그러나, 화합물(Ⅵ)과 화합물(I)은 이 반응에서 라세미화를 거치지 않는다.
이는 광학적 활성의 화합물은 통상 알카리 용액에서 라세미화를 거치기 때문에
또한 히드로겐설파이드의 염에 의한 광학적 활성의 화합물의 할로겐 원자의 치환에 대해서는 보고된 것이 없다.
본 발명에서 요구하는 생성물, 즉 전기한 공정의 최종단계에서 얻어진 화합물(I)은 산화에 매우 민감하며 산화되어 다음 일반식으로서 표현되는 디설파이드를 주기 쉽다.
Figure kpo00010
[식중, R1, Y 및 Q는 상기한 바와 같다.]
이는 통상의 감소시약, 예컨대 묽은 미네랄신내의 아연 파우다 및 히드로 설파이드 나트륨을 가지는 비율 화합물(I)로 전환될 수 있다. 이 공정의 최종단계의 다른 부산물을 다음 일반식으로서 표현되는 황산염이다.
Figure kpo00011
[식중, R1, Y 및 Q는 상기한 바와 같다.]
이것은 티올화합물(I)로 전환되기 어렵다. 우리 발명자들은 부반응이 N-β-할로알카노일 아미노산(Ⅵ)에 대한 황화수소의 염의 최적몰비를 채택하므로써 피할 수 있다는 것을 알아냈다.
이러한 최적몰비는 약 2~10정도이며, 약 4~6정도가 적당하다.
반응 시스템에서의 황화 수소의 염의 농도는 부산물의 양을 최소로 하는데 역시 중요한 요소이다.
이 최적농도는 약 5중량%~10중량%이다.
전기한 이 황산염의 양을 최소로 줄이는데는 불활성 개스 주위에서 반응하는 것이 효과적이다.
이 반응은 약 30℃~100℃의 온도에서 이루어지며, 약 60℃~90℃ 정도가 바람직하고, 이 상태에서는 라세미화가 발생되지 않는다.
일반식(I)의 화합물은 제조하는데 바람직한 공정에 따르며, 특히 R1이 메틸, X는 염소, Y는 CH2, Q가 히드록시일 때, 일반식(Ⅲ)의 β-히드록시 알카노산은 무수불활성 유기용제(염화메틸렌 혹은 톨루엔이 적당함) 내에서 효소(이미드 아졸이 적당함)의 존재하에서 티오닐 할라이드(염화티오닐이 적당함)과 함께 할로겐화 된다.
전기한 효소의 일반식(Ⅲ)의 산에 대한 몰비는 약 0.0001~0.05이며, 일반식(Ⅲ)의 산에 티오닐할라이드를 가하는 동안 반응 혼합물의 온도는 25℃이하로 유지되며, 한시간 경과후 반응혼합물의 온도는 약 70℃~80℃까지 상승되어서 일반식(Ⅵ)의 β-할로알카노일 할라이드가 제조되는데 이를 감압하에서 증류하여 분리시킨다.
일반식(Ⅵ)의 할라이드는 종래의 방법으로서 일반식(V)의 아미노산과 결합되는데, 이 결합은 알카리 매질, 예컨대 수산화 알카리 금속의 묽은 용액 내에서 저온 즉, 약 0℃~15℃에서 효과적이며, 여기서 일반식(Ⅵ)의 β-할로알카노일 아미노산이 산출된다. 다음 이 생성물은 할로겐을 티올기로 전환할 수 있는 시약(히드로 설파이드 나트륨 혹은 히드로 설파이드 암모니아가 바람직하다)과 반응되는 데 일반식(I)의 N-할로알카노일 아미노산에 대한 시약의 몰비는 약 4~6이고, 이 반응은 물 또는 극반양자성 용제(물이 바람직함) 내에서 약 60℃~90℃에서 실시되어 일반식(I)의 N-메트칼토알카노일아미노산이 산출된다.
본 발명의 실시예를 설명하면 다음과 같으며, 본 발명이 이로써 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-히드록시-2-D-메클프로파논산으로부터 3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드.
3-히드록시-2-D-메틸프로파노산(36.6g)과 N,N-디메틸포름아미드 (1.28g)의 혼합물에 염화티오닐(92.0g)을 90분간 교반하면서 한방울씩 가한다.
이 때 반응혼합물의 온도는 얼음물 욕내에서 냉각하므로써 25℃이하로 유지한다.
다음 반응 혼합물이 40℃까지 가온되면 그 온도를 한시간 동안 유지한다.
염화티오닐의 초과량을 진공에서 증류하여 제거한 후, 감압하에서 증류하여 무색 액체인 3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드를 얻었다(32.1g, 65%).
비등점 53℃~54℃/21mmHg.
Figure kpo00012
-4.8(C 2.0, CH2Cl2).
[실시예 2]
3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드.
촉매로서 이미드아졸(0.5g)을 함유하는 염화메틸렌(10ml)에 3-히드록시-2-D-메틸프로파노산(10.4g)을 녹인 용액에 0℃~15℃의 온도에서 교반하면서 염화티오닐(30g)을 가한다.
이 반응 혼합물을 실시예 1과 같은 방법으로서 처리하여 3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드(11.7g, 83%).
비등점 65℃~67℃/34mmHg.
[실시예 3]
3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드.
실시예 2에서의 염화 메틸렌을 톨루엔으로 대치하고, 염화티오닐을 가한뒤 반응 혼합물을 한시간 동안 90℃의 온도로 가열하여서 3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드(85%)를 얻었다.
[실시예 4]
3-브로모-2-D-메틸프로파노일 클로라이드.
실시예 3의 공정에서 염화티오닐을 브롬화 티오닐로 대치한 것으로서 3-브로모-2-D-메틸프로파노일 브로마이드을 얻었다.
[실시예 5]
3-클로로-2-L-메틸프로파노일 클로라이드.
실시예 2의 공정에서 3-히드록시-2-D-메틸프로파노산을 L-엔안티오머로 대치함으로써 3-클로로-2-L-메틸프로파노일 할라이드를 얻었다.
Figure kpo00013
+4.7
Figure kpo00014
(C 2.0, CH2Cl2).
[실시예 6]
3-클로로-2-L-메틸프로파노일 클로라이드.
실시예 2의 공정에서 3-히드록시-2-D-메틸프로파노산을 3-히드록시-2-L-에틸프로파노산으로 대치함으로써 3-클로로-2-L-에틸프로파노일 클로라이드를 얻었다. 비등점 50℃~52℃/40mmHg.
Figure kpo00015
-3.8
Figure kpo00016
(C 2.0, CH2Cl2).
[실시예 7]
N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린.
수성 2N 수산화나트륨용액(35.5ml)에 L-프롤린(4.08g)을 용해한 냉각용액에 3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드(5.0g)을 가한다.
이 혼합물을 실온하에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 인산으로서 pH 2로 조절하여 초산에틸을 추출해낸다.(총 60ml, 2회) 이 초산에틸 추출물을 염화나트륨의 포화 수성용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다.
이 추출물로부터 용제를 제거하면 백색고형물로서 N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린이 남게되는데 이것은 초산에틸-n-헥산(40ml-40ml)로부터 재결정하여 결정(85%) 6.6g을 얻어냈다. 용융점 124~126℃
Figure kpo00017
-101.5
Figure kpo00018
(C 2.0, EtOH).
[실시예 8]
N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린.
N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린(0.5g)과 나트륨 히드록설파이드 디히드레이트(0.84g)을 물에 놓인 용액을 질소 분위기하에서 4시간 동안 약 80℃로 교반하면서 가온한다.
이 때 얇은층 크로아로그램상에서 아무런 출발 할라이드는 검출되지 않았다[메르크 키이젤겔 60, F-254, 할라이드의 Rf는 0.56이고, 생성물 즉 N-(메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린의 는 0.58이다.]
이 반응 혼합물을 냉수(10ml)로 희석하고, 황산으로 pH 1로 조절하며, 환원제로서 아연가루(0.5g)로 실온에서 4시간 동안 질소 분위기 속에서 교반처리한다.
이렇게 하여 부산물인 디설파이드(Ca, 5몰%)가 N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파닐)-L-프롤린으로 환원된다.
용해되지 않은 물질을 반응 혼합물로부터 여과해 내어 맑은 메탄올로 세척한다.
세척물과 결합된 여과액을 증류하여서 메탄올을 제거한다. 잔류 수용액을 초산에틸(50ml×3)으로서 추출한다. 초산에틸 추출물을 염화나트륨이 포화용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다.
추출물로부터 용제를 제거하면 무색시럽(0.47g)이 남는데 이것을 에틸아세테이트-n-헥산(2ml-2ml)로부터 재결정하여 백색결정의 N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린(0.35g, 71%)을 얻었다. 용융점 84~85℃.
Figure kpo00019
-128.5
Figure kpo00020
(C 1.7, EtOH).
원소분석값
계산치 : C9H15NO3S로서 C : 49.75, H : 6.96, N : 6.45
실측치 : C : 49.66, H : 6.92, N : 6.40
[실시예 9]
N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린.
N,N-디메틸-포롬아미드(4ml)에 N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린(0.5g)과 나트륨 히드로 설파이드 디히드레이트(0.63g)에 녹인 용액을 질소분위기하에서 50℃로 4시간동안 교반하면서 가온한다.
반응 혼합물을 냉수(40ml)로 희석하고, 6N히드록 클로라이드산으로서로서 pH 1조절하여 초산에틸(50ml×3)로서 추출했다. 초산에틸 추출물을 실시예 8과 같은 방법으로서 처리하여 N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린(0.32g, 65%)의 결정을 얻었다.
[실시예 10]
N-(3-메르캅토-2-D-D-메틸프로파노일)-L-프롤린.
0.25M의 수산화 암모니아 수용액(20ml)를 실온하에서 황화수소로서 포화시키는 것에 의하여 제조된 수황화 암모니아의 수용액에 N-(3-클로로-2-D-메틸-프로파노일)-L-프롤린(1.0g)을 가한다.
여기서 얻어진 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하면서 가온한다. 할라이드
다시 반응 혼합물을 약 20ml로 농축하고, 6N히드로클로라이드산으로서 pH 1로 조절하여 초산에틸(100ml+50ml)로서 추출한다.
초산에틸 추출물은 실시예 8과 같은 방법으로서 처리하며, 초산에틸 (v/v) 내에 메탄올을 0%에서 80%까지 직선증가시키면서 희석하는 실리카겔(와코겔 C 200 : 와코 푸어 케미컬 인더스트리스 리미티드의 상표)의 긴(L/D=80) 컬럼상에서 색층분석했다.
요하는 생성물을 포함하는 부분 즉, N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린을 수집하여 농축되어 감압하에서 건조했다.
초산에틸-사이클로헥산(4ml-2ml)으로부터 귀결되는 잔류물을 재결정하여 순수한 생성물(0.91g, 92%)을 산출했다.
다른 부분에서는 디설파이드(60mg, 6.1%),
Figure kpo00021
-248.6
Figure kpo00022
(C1, MeOH)와 설파이드(5mg, 0.5%),
Figure kpo00023
-101.8
Figure kpo00024
(C2, EtOH)가 분리되었다.
[실시예 11]
N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린.
0.5M의 수산화 암모니아용액(100ml)를 황화수소로서 실온에서 포화시켜 히드로설파이드 암모니아 수용액을 제조한다.
이 용액에 N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린(1.0g)을 용해한
이 혼합물을 90℃에서 16시간동안 교반하면서 가온한다. 이 때 NMR 스펙트럼상에서 아무런 출발 할라이드는 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 실시예 10에서와 같은 방법으로서 처리하여 요구하는 생성물 즉, N-(3-메르캅토-2-D-메틸-프로파노일)-L-프롤린의 백색 결정(0.85g, 86%)을 얻었다.
부생성된 디설파이드(102mg, 10%)와 설파이드(10mg, 1%)가 동시에 분리되었다.
[실시예 12]
N-(3-클로로-2-L-메틸프로파노일)-L-프롤린.
실시예 7의 공정중에서 D-엔안티오머를 3-클로로-2-L-메틸프로파노일 클로라이드로 대치하므로서 N-(3-클로로-2-L-메틸프로파노일)-L-프롤린을 얻었다.
[실시예 13]
N-(3-메르캅토-2-L-메틸프로파노일)-L-프롤린.
실시예 12의 생성물을 실시예 11에서와 같이 히드로겐 설파이드 암모니아로서 처리하여 N-(3-메르캅토-2-L-메틸프로파노일)-L-프롤린을 얻었다.
용융점 104~105℃.
Figure kpo00025
-41.0
Figure kpo00026
(C 2.0, EtOH)
[실시예 14]
N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-티아졸리딘-4-카르복실산.
실시예 7의 공정에서 L-프롤린을-4-L-티아졸리딘 카르복실산으로 대치하므로서, N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-티아졸리딘-4-카르복실산의 백색결정을 얻었다.
용융점 138℃~140℃.
Figure kpo00027
-130.1℃ (C 2.0, EtOH)
[실시예 15]
N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-티아졸리딘-4-카르복실산.
실시예 10의 공정에서 N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린을N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-티아졸리딘-4-카르복실산으로 대치하므로써 N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-티아졸리딘-4-카르복실산의 백색결정을 얻었다.
용융점 113°~114℃.
Figure kpo00028
-172.0
Figure kpo00029
(C 1.0, MeOH)
원소분석값
계산치 : C8H13NO3S2로서 C; 40.83, H; 5.57, N; 5.95
실측치 : C; 40.74. H; 5.53, N; 5.90
[실시예 16]
N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤릴-D-페닐알라닌.
실시예 7의 공정에서 L-프롤린을 L-프롤릴-D-페닐알라닌으로 대치하므로써 N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤릴-D-페닐알라닌을 얻었다.
[실시예 17]
N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤릴-D-페닐알라닌.
실시예 9의 공정에서 N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린을 N-(3-클로로-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤릴으로 대치하므로써, N-(3-메캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤릴-D-페닐알라닌을 얻었다.
[실시예 18]
3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드로부터 N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-D-프롤린.
수성 2N 수산화나트륨(3.5ml)에 L-프롤린(0.4g)을 녹인 냉각용액에 3-클로로-2-D-메틸프로파노일 클로라이드(0.5g)을 가한다.
미혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 이 혼합물에 10M 수산화암모니아 용액(3.42ml)과 물(7ml)을 가한다.
이 혼합물에 황화수소를 포화(0.9g은 용해된다)될때까지 실온에서 주입하고, 이 반응혼합물을 질소 분위기하에서 교반하면서 80℃로 15시간 동안 가온했다.
히드로 설파이드 암모니아의 초과량을 감압하에서 증류하여 제거한 다음 잔류 수용액을 실시예 10에서와 같은 방법으로서 처리하여 요하는 생성물 즉, N-(3-메르캅토-2-D-메틸프로파노일)-L-프롤린(690mg, 91.4%)을 얻었다.
또한, 디설파이드(39mg, 2.6%)와 설파이드(24mg, 1.7%)가 분리되었다.
위 실시예에서 사용한 반응물과 상태에 덧붙여서 전기한 바와 같이 다른 반응물과 상태를 사용해도 실제적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다.
특히, 명세서에서 요구하는 생성물(I)(D-혹은 L-엔안티오머) 내의 Q가 명세
[표 1]
화합물(I)의 예
(D-혹은 L-엔안티오머)
Figure kpo00030
또한 본 발명의 제조법은 매개체, N-β-할로알카노일 아미노산은 실시예 18에서 볼 수 있는 바와 같이 추가되는 처리를 위해 분리될 필요가 없기 때문에 종래의 방법과 비교해서 그 공정이 간단하게 되는 특성이 있다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅲ)의 광학적 활성의 β-히드록시알카노산을 할로겐화 시약과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 광학적 활성의 β-할로알카노일 할라이드를 제조하고, 이 β-할로알카노일 할라이드를 일반식(V)의 아미노산과 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 광학적 활성의 N-β-할로알카노일 아미노산을 제조하고, 이 N-β-할로알카노일 아미노산을 암모늄 히드로설파이드 혹은 히드로겐 설파이드의 알카리 금속염과 반응시키며, 일반식(Ⅱ)(Ⅲ)(Ⅳ)(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 배열구성이 전공정을 통해 광학적 활성을 유지하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 광학적 활성의 N-메르캅토 알카노일아미노산의 제조법.
    Figure kpo00031
    [식중, R1은 1-4탄소원자를 가지는 저급알킬, Y는 (CH2)n(n=1 혹은 2) 혹은 황, Q는 일반식(Ⅱ)의 아미노산의 잔류부분 혹은 히드록시이다.]
    Figure kpo00032
    [식중, R2는 1-4탄소원자를 가지는 저급알킬 혹은 벤질이다.]
    Figure kpo00033
    [식중, R1은 상기한 바와 같다.]
    Figure kpo00034
    [식중, X는 할로겐, R1은 상기한 바와 같다.]
    Figure kpo00035
    [식중, Y,Q는 상기한 바와 같다.]
    Figure kpo00036
    [식중, X,R1,Y 및 Q는 상기한 바와 같다.]
KR1019800004650A 1979-12-13 1980-12-06 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법 KR840001751B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019800004650A KR840001751B1 (ko) 1979-12-13 1980-12-06 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16237779A JPS5686152A (en) 1979-12-13 1979-12-13 Preparation of n-mercaptoacylamino acid
KR1019800004650A KR840001751B1 (ko) 1979-12-13 1980-12-06 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830004240A KR830004240A (ko) 1983-07-09
KR840001751B1 true KR840001751B1 (ko) 1984-10-19

Family

ID=26488189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800004650A KR840001751B1 (ko) 1979-12-13 1980-12-06 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR840001751B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR830004240A (ko) 1983-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4371699A (en) Process for preparation of optically active N-mercaptoalkanoylamino acids
US4384139A (en) Process for preparation of an optically active β-mercaptoalkanoic acid
KR840001751B1 (ko) 광학적 활성의 n-메르캅토 알카노일 아미노산의 제조법
US4460780A (en) Process for preparation of optically active thiol compounds
US3948922A (en) Oxidation of thiols and disulfides to sulfonic acids
HU215527B (hu) Eljárás 2-(N-ciano-imino)-1,3-tiazolidin előállítására
WO1995025089A1 (fr) Procedes de production d'un compose de thioaryle
EP0115323B1 (en) Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group
KR900007217B1 (ko) 메르캅토아실프롤린의 제조방법
US5473081A (en) Process for the preparation of l-proline derivatives
EP0135803A2 (en) Process for producing heterocyclic compounds having nitromethylene group as the side chain group
US6313342B1 (en) Synthesis of esters of mercaptocarboxylic acids
US4889929A (en) Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins
KR100477763B1 (ko) 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법
JPH05221966A (ja) Ｌ−プロリン誘導体の製造方法
KR940005014B1 (ko) 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법
US4302593A (en) Intermolecular compounds of amino acids and sulfoxides and method of preparing same
KR100335852B1 (ko) 페닐아세톡시아세트산유도체의제조방법
KR850001529B1 (ko) 아미노산의 페놀에스테르 유도체의 제조방법
US4453008A (en) Production process of DL-cystein
KR870000724B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR100302347B1 (ko) 니자티딘의 제조방법
KR100302348B1 (ko) 니자티딘의 제조방법
JPS6130655B2 (ko)
JPH0373546B2 (ko)