KR850001529B1 - 아미노산의 페놀에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아미노산의 페놀에스테르 유도체의 제조방법

본 발명의 다음 구조식(Ⅰ)의 아미노산의 페놀에스테르 유도체 및 치료상 인체에 무독한 산 부가염의 신규의 제조방법에 관한 것이다.

상기구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 산부가염은 공지의 화합물로 유용한 항푸라스민 작용 및 항 소화관 궤양 치료작용을 가진 화합물이다.

상기구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 문헌에 공지이다.

상기구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서 아미노산의 트라낵사민산의 페놀에스테르는 그 에스테르 결합이 일반적인 에스테르 결합과 비교할 때 훨씬 불안정함은 기지의 사실이다. 그런데, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조함에 있어서는 그 Ⅰ단에 카르복실기를 가진 페놀인 p-히드록시페닐 프로피온산을 사용하게되며, 이 카르복실기를 적당한 방법으로 보호하지 않으면 부반응이 일어나서 목적을 달성할 수 없다.

따라서 상기구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조함에 있어서 두개의 에스테르 부분이 공존하게 되며, 페놀에스테르가 분해되지 않고 프로피온산의 에스테르를 선택적으로 가수분해하는 몇가지 방법이 공지되어 있으나, 공업적으로 실시하기는 여러가지 난점과 애로가 있어서 본 발명을 하기에 이른 것이다.

공지의 제조방법을 기술하여 보면, 일특공 46-19950 및 일특공 48-75547에 의하면 아미노산의 아미노기를 카르복시벤조일 또는 할로겐화수소산으로 보호하고, 그 카르복시기의 반응성 유도체인 산 할라이드로 하고 p-히드록시 페닐 프로피온산의 카르복실기를 벤질기로 보호한 후, 염기성 촉매의 존재 또는 비존재하의 에스테르화한 다음 백금촉매 또는 팔라듐 촉매등 귀금속 촉매 존재하에 수소화 분해하여 목적화합물을 얻었다. 여기서 아미노산을 보호하는데 사용하는 카르보벤질옥시 클로라이드는 맹독성의 포스겐으로부터 만드는 동공업적으로 이용하기는 적당하다고 볼 수 없다. 또한 p-히드록시 페닐 프로피온산의 벤젠에스테르의 수율은 공지의 제조방법에 의하면 수득량이 35%에 불과하며 비점 199℃(1mmHg)의 액상물질로서 분자중류기를 사용하지 않는 한 정제가 불가능하다. 또한 벤질기를 탈리키시기 위하여는 귀금속 촉매하에 가압 수소화하여야 하나 고가의 촉매의 사용 및 폭발 위험성이 있는 가압수소의 사용은 공업적으로 이용하기에는 어려운 점이라 할 수 있다.

또한 일특공 52-17447에 의하면 카르복실기를 알킬기로 보호하여 제조하였으나, 에스테르의 분해 선택성이 결핍되어 그 수율이 35%에 불과하다.

또한 일특공 48-78143호에 의하면 카르복실기를 3급 부틸기로 에스테르화하여 중간체를 만든 후 할로겐화수소-초산으로 처리하여 보호기를 탈리하였으나, 통상의 방법으로는 3급 부칠에스테르를 합성하기가 곤란하며, 페놀에스테르의 합성중 발생하는 할로겐화 수소에 의하여 보호기가 탈리되는 결점이 있다.

또한 특허공보 82-1613에 의하면 카르복실기를 예를들면, 클로로 아세톤과 반응시켜 아세토닐에스테르로 보호한 후 중간체를 만들어 수용액중에서 염기의 존재하에 40℃에서 40시간 교반하여 보호기를 탈리하였으나, pH에 따른 양 에스테르의 분해성의 차이가 극히 미세하여 희망하는대로의 선택적 가수분해가 극히 어려우며 장시간 가온 교반하므로서 수율이 낮아지고 변색, 수지화등 바람직하지 못한 부반응이 진행되어 수율이 저하됨은 물론 정제에 어려움이 따른다.

이상과 같이 종래의 공지의 제조방법은 공업화에 어려움이 따르는 결점을 가지고 있다. 따라서 본 발명자는 이러한 결점을 제거하고 공업화하기 용이한 제조방법을 발명코저 연구를 거듭하여 본발명을 완성하였다.

구조식 (Ⅰ) 화합물의 제조에 있어서는 다음 구조식 (Ⅰ') 화합물에서,

상기식에서 R은 보호기이다.

(a)부분의 에스테르 결합은 분해되지 않고, (b)부분의 에스테르만이 선택적으로 분해되어야 한다. 그러나 종래의 귀금속 촉매를 사용한 수소첨가 분해방법에 있어서는 R이 벤젠기인 때에만 적용이 가능하며, 기타 보호기인 경우에는 (b)의 에스테르 결합이 분해되지 않아 적용이 불가능하며, 산가수분해방법에 의하여 (b)의 보호에스테르기를 제거할 때에는 필연적으로 (a)부분의 에스테르 결합도 분해되어, 그 수율이 낮아짐은 물론, 분해 생성물의 분리 제거도 어려워, 제조 코스트가 상승함은 물론, 순수한 목적화합물을 얻기가 어려웠다.

본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 오랜 연구를 행한 결과, 상기 구조식(Ⅰ')의 화합물을 적당한 산도를 가지는 산성용액중에서 아연분말을 가하여 수소를 발생시켜, 발생기수소로 수소첨가 분해시키면 (a)부분의 에스테르는 전혀 분해되지 않고 (b)부분의 에스테르만이 선택적으로 분해되어 목적화합물을 고수율로 제조할 수 있는 뜻밖의 사실을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

공지방법으로 다음 구조식 (Ⅱ)로 표시되는 트라넥사민산 할라이드의 할로겐화 수소산염과 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 p-하이드록시페닐프로피온산 에스테르를 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 산존재하에 아연분말을 가하여 수소첨가 분해시켜서 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하며, 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

상기식에서 X는 할로겐원자, R은 트리할로메틸 또는

이며, 여기서는 R'는 수소, 할로겐, 니트로, 탄소수 1-5의 저급알킬, 시아노 또는 아미노기이다.

식 (Ⅲ)으로 표시되는 에스테르를 제조하기 위하여는 공지방법으로 p-히드록시페닐프로피온산에 식 (Ⅴ) 또는 식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물을 반응시키므로서 좋은 수율로 용이하게 제조할 수 있다.

HOCH₂R (Ⅴ)

XCH₂R (Ⅵ)

(상기식에서 X는 할로겐원자를 표시하고 R은 상기와 같다.)

이 반응에 사용되는 용매로서는 그 반응에 지장을 주지 않는 것이면 어떤 것이나 사용할 수 있다. 예를들면, 방향족 용매인 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등 지방족 용매인 헥산, 헵탄등, 염소치환 탄화수소인 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 등, 에텔류인 디에틸에텔, 테트라하이드로푸란, 디옥산등, 에스텔류인 에틸아세테이트, 에틸포르메이트, 극성 비푸로톤 용매인 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 케톤 용매인 아세톤, 극성푸로톤 용매인 메탄올, 에탄올, 이소푸로판올, 물 등의 단일 또는 혼합용매를 사용할 수 있다.

이 반응에 있어서 촉매로서는 에스테르화에 통상적으로 사용하는 것으로서, 산성촉매로서는 염화수소, 농황산, 토실산 등, 반응성 촉매로서 염화치오닐, 염화인, 디사이클로헥실카르보디이미드 등, 염기성 촉매로서 알카리금속 수산화물, 알카리금속 탄산염, 암모니아 또는 알킬아민, 알카놀아민, 환상하민 등 어떤 것을 선택 사용하여도 무방하다.

반응온도는 상온에서 용매의 비점까지 광범위하계 시행할 수 있으나 40-80℃가 바람직하다. 반응후 목적물은 통상적인 방법으로 쉽게 분리 정제할 수 있다.

식 (Ⅳ)으로 표시되는 페놀 에스테르를 제조하기 위하여는 트라넥사민산 할라이드 산 부가염을 적절한 용매내에서 진술한 식 (Ⅲ)로 표시된 화합물과 가열하여 에스테르화함으로써 얻어진다.

이 반응에 사용되는 용매로서는 이 반응에 지장을 주지 않는 것으로서 무극성 비푸로톤 용매를 사용하는 것이 좋다. 예를들면, 헥산, 헵탄, 염소치환 탄화수소인 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 등, 벤젠, 톨루엔, 디옥산등의 단일 또는 혼합물질을 사용할 수 있다. 반응온도는 40-80℃에서 시행함이 바람직하다.

출발물질로서 사용되는 트라넥사민산 할라이드, 산부가염은 공지의 방법으로 쉽게 제조할 수가 있으며 예켄데, 트라넥사민산에 반응에 지장을 주지 않는 용매의 존재 또는 비존재하여 염화치오닐을 반응시키므로서 트라넥사민산 클로라이드 염산염이 된다. 이 화합물은 통상적인 방법 즉, 여과 또는 농축에 의하여 쉽게 단리할 수 있으나 단리시키지 않고 그대로 에스테르화시키는 것도 무방하다. 에스테르화가 끝난 반응물에서 식 (Ⅳ)으로 표시되는 목적물은 통상적인 방법으로 쉽게 분리 정제할 수 있다.

식 (Ⅰ)으로 표시되는 목적물을 제조하기 위하여는 식 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 반응에 지장을 주지 않는 용매에 용해 또는 현탁시킨 후 산을 가하고 교반하면서 아연분말을 수회에 걸쳐서 소량씩 가하여 수소를 발생시킨다.

이 반응에 사용하는 용매로서는 예를들면, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 포름산, 아세트산 동 극성푸로로 용매를 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 무난하다. 또한, 수소 발생원으로 사용하는 산은 염산, 황산, 인산등 무기산 또는 포름산, 아세트산, 후말산, 주석산, 구연산, 사과산, 마릭산, 젖산등 유기산등 어떤 것이나 사용할 수 있으나 강산인 무기산을 사용할 때에는 반응액이 필요이상 강한 산성을 나타나서 부반응이 일어나지 않도록 산도를 조절하는 것이 바람직하다. pH의 조정이 필요없는 약산인 유기산을 사용하는 것이 바람직하며 아세트산을 사용하는 것이 적절하다.

반응온도는 가온하내지 냉각하에서 행할 수 있으나, 상온에서도 보호기의 탈리 반응이 원활히 진행되며 약간 가온하여도 무방하다. 아연분말의 사용량은 피반응 물질에 대하여 1-10배 물을 사용하여 5배몰을 사용하는 것이 바람직하다. 수소화 분해반응이 완결된 반응액에서 식 (Ⅰ)로 표시되는 목적물은 통상적인 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 즉, 부생하는 아연염과 탈리된 보호기는 농축, 여과 또는 용해도 차를 이용한 분별 침전, 용해보조제를 이용한 분별 용해등의 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 또한, 목적물의 산 부가염을 제조하기 위하여는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올등의 용매에 용해 또는 현탁시킨 후 산을 도입하여 쉽게 산 부가염을 형성시킬 수 있다.

다음의 실시예로 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

p-히드록시페닐프로피온산 β-트리클로로에틸에스테르의 제조 : p-히드록시페닐프로피온산 16.6g을 벤젠 100mℓ에 넣고 교반하면서 농황산 1mℓ를 가한다. 상기 용액에 β-트리클로로에탄올 16.5g을 가하고 3시간 환류시킨다. 냉후 물 100mℓ 및 중탄산나트륨 5g을 가하여 중화하고 진탕한 후 수층을 제거한다. 벤젠층을 취하여 무수 망초로 탈수한 후 벤젠을 유거하면 상온에서 무색인 유상액체 28.3g(수득률 95.1%)을 수득한다. 본 화합물은 문현 미 기재물질로서 NMR, TLC, HPLC로 확인하였으며 원소 분석을 하였다.

C₁₁H₁₁O₃Cl₃에 대한 원소 분석

계산치 : C : 44.36 H : 3.73 Cl : 35.76

실측치 : C : 44.40 H : 3.69 Cl : 35.80

[실시예 2]

p-히드록시페닐프로피온산 p-브로모 펜아실 에스테르의 제조 : p-히드록시페닐프로피온산 16.6g을 디메틸포름아미드 100mℓ에 용해한 후 무수탄산칼륨 7.3g을 가한다. 여기에 p-브로모펜아실브로마이드 30.6g을 가하고 80℃에서 3시간 교반한다. 반응용액을 감압으로 증류하여 용매를 제거하고 잔사에 디클로로메탄 100mℓ를 가하고 물 100mℓ씩으로 수회 세척한 후 무수망초를 사용하여 탈수한다. 디클로로메탄을 유거하면 백색 침상결정 34.9g(수득률 96.1%)을 얻는다. 본 화합물은 문헌 미 기재물질로서 NMR, IR, TLC, HPLC로 확인하였으며, 원소분석을 하였다.

C₁₇H₁₅O₄Br에 대한 원소분석치

계산치 : C : 56.16 H : 4.16 Br : 22.00

실측치 : C : 56.58 H : 4.04 Br : 22.05

[실시예 3]

p-트리클로로에틸-p-히드록시페닐 프로피오네이트의 트라넥사민산 에스테르의 제조 : 트라넥사민산 클로라이드 염산염 21.2g을 디클로로에탄 200mℓ에 현탁시킨 후 p-히드록시페닐 프로피온산-β-트리클로로에틸에스테르 29.8g을 가하고 3시간 환류시키면 염화수소가스가 발생하면서 반응이 진행된다. 가스발생이 그치고 반응이 끝나면 감압으로 용매를 유거하고 잔류물을 얻는다. 이소프로필에테르, 아세톤(2 : 1) 혼액 400mℓ로 재결정하여 백색의 결정성분말 40g(수득률 84.5%)을 얻는다.

본 화합물은 문헌 미기재 물질로서 NMR, IR, TLC, HPLC로 확인하였으며, 원소분석을 하였다.

C₁₉H₂₄NO₄Cl_3.Hl에 대한 원소분석

계산치 : C : 48.17 H : 5.32 N : 2.96 Cl : 29.96

실측치 : C : 48.30 H : 5.61 N : 3.01 Cl : 30.00

[실시예 4]

p-브로모펜아실-p-히드록시페닐프로피오네이트의 트라넥사민산 에스테르의 제조 : 트라넥사민산 클로라이드 염산염 21.2g을 벤젠 200mℓ에 현탁하고 p-히드록시페닐프로피온산-p-브로모펜아실에스테로 36.4g을 가하고 3시간 환류시키면 열화수소 가스가 발생하면서 반응이 진행된다. 가스 발생이 그치고 반응이 끝나면 감압으로 용매를 유거하고 잔류물을 얻는다. 이소프로필에테르, 아세톤(2 : 1) 혼액 400mℓ로 재결정하여 백색의 결정성 분말 45.3g(수득률 84%)을 얻는다.

본 화합물은 문헌 미기재 물질로서 NMR, IR, TLC, HPLC로 확인하였으며, 원소분석을 하였다.

C₂₅H₂₈NO₅Br.HCl에 대한 원소 분석

계산치 : C : 55.67 H : 5.42 N : 2.60

실측치 : C : 57.45 H : 5.70 N : 2.45

[실시예 5]

p-히드록시페닐프로피온산 트라넥사메이트의 제조(A) :β-트리클로로에틸-p-히드록시페닐 프로피오네이트의 트라넥사민산 에스테르 47.3g을 포름산 150mℓ 및 아세톤 150mℓ의 혼액에 용해시키고 교반하면서 아연분말 16.5g을 15분 간격으로 3회 분할하여 가하고 1시간 더 상온에서 반응시킨다. 반응이 끝나면 미반응 아연분말을 여과하여 제거한다음 감압으로 용매를 유거한다. 잔류물에 물 200mℓ를 가하고 교반하면서 묽은 암모니아 시액을 서서히 가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 즉시 여과하고 냉수로 아연염 반응이 나타나지 않을 때까지 세척하여 백색분말을 수득한다. 염산 부가염을 만들기 위하여는 아세톤 100mℓ에 현탁시키고 교반하면서 농염산 10mℓ를 가하고 1시간 교반한다. 빙냉후 여과하여 백색 결정성 분말 32.9g(수득률 96.2%)을 수득한다. NMR, IR, TLC, HPLC를 이용하여 본 화합물을 공지의 방법으로 제조한 표준물과 비교할때 동일하였다.

[실시예 6]

p-히드록시페닐프로피온산 트라넥사메이트의 제조(B) : p-브로모펜아실-p-히드록시페닐프로피오네이트의 트라넥사민산 에스테르 53.9g을 아세트산 150mℓ 및 물 150mℓ의 혼액을 용해시키고 교반하면서 아연분말 16.5g을 15분 간격으로 3회 분할하여 가하고 1시간 더 상온에서 반응시킨다.

반응이 끝나면 미반응 아연분말을 여과하여 제거한 다음 감압으로 용매를 유거한다. 잔류물에 물 200mℓ를 가하고 묽은 암모니아시액을 서서히 가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 즉시 여과하고 냉수로 아연염 반응이 나타나지 않을 때까지 세척하여 백색분말을 수득한다. 염산 부가염을 만들기 위하여는 아세톤 100mℓ에 현탁시키고 교반하면서 얻화수소를 1시간 걸쳐 도입한다. 빙냉히 여과하여 백색 결정성 분말 32.3g(수득률 94.5%)을 수득한다. NMR, IR, TLC, HPLC를 이용하여 본 화합물은 공지의 방법으로 제조한 표준품과 비교할 때 동일하였다.

[실시예 7]

p-히르록시페닐프로피온산 트라넥사메이트의 제조(c) : p-히드록시페닐 프로피온산 16.6g을 디클로로에탄 200mℓ에 가한 후 무수탄산칼륨 7.3g을 가한다. 여기에 펜아실브로마이드 22g을 가하고 교반하면서 3시간 환류시킨다. 냉후 물 100mℓ씩으로 수회 세척한 다음 유기용매층을 취하여 무수망초로 탈수한다. 여기에 트라넥사민산 15.7g을 가하고 교반하면서 60°로 가온하고 염화티오닐 15g을 디클로로에탄 30mι에 용해한 액을 적가한다.

적가가 완료되면 온도를 올리어 3시간 환류시킨다. 반응이 진행됨에 따라 염화수소 가스가 발생하면 현탁되어 있던 반응혼합물은 일시 용해되었다가 다시 고형물이 석출된다. 반응이 끝나면 감압 농축하여 용매를 유거한 다음 잔류물에 아세트산 150mℓ 및 아세톤 150mℓ의 혼액을 가하여 용해하고 교반하면서 아연분말 16.5g을 15분 간격으로 3회 분할하여 가하고 1시간 더 상온에서 반응시킨다. 반응이 끝나면 미반응 아연분말을 여과하여 제거한다음 감압으로 용매를 유거하여 공존한 아세톤을 제거한다. 냉후 여기에 염화수소가스를 도입하면 결정이 석출한다. 여과하여 결정을 취하고 냉수로 세척하여 백색 결정성 분말 27.4g을 수득한다. NMR, IR, TLC, HPLC를 이용하여 본 화합물을 공지방법으로 제조한 표준품과 비교할때 동일하였다.

본 발명의 화합물은 입체적으로 트란스 화합물로서 반응 공정중 입체적인 이성화 반응이 일어나는지의 여부를 확인하였으나, 이성화 반응이 일어나지 않고 입체 화학적으로 순수하였다.

Claims (1)

1. 다음 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 산존재하에 아연분말로 환원시켜 다음 구조식 (Ⅰ) 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서 X는 할로겐원자, R은 트리할로메틸 또는

   

   이며, 여기에서 R'은 수소, 할로겐, 니트로, 탄소수 1-5의 저급알킬, 시아노 또는 아미노기이다.