NL8006768A - Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve n-mercaptoalkanoylaminozuren. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve n-mercaptoalkanoylaminozuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8006768A NL8006768A NL8006768A NL8006768A NL8006768A NL 8006768 A NL8006768 A NL 8006768A NL 8006768 A NL8006768 A NL 8006768A NL 8006768 A NL8006768 A NL 8006768A NL 8006768 A NL8006768 A NL 8006768A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- process according
- acid
- compound
- optically active
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
« 4 I
• *» v !
VO 226T
Betiii''Wswtori.j?eiveofiliebr:T)öréidéa yea .optiechvietieveiJMnerdeptOr* ζ*.~~:ν «.v- £~il--c—-:c ·-- -.· - ··.- , , ______,...
s.:rc.Dè-stiityiadiagVbetreft jeenjaertad^JSer.’zöojfcbet^'feftsaeidec.iTeaj-eptiech.
SstiëVê :B*tórcaptoa£kancyïamiTaQzuEen.:;Meerv ins-bs tvbij3£©der_ betreft de **fi£tVlndiiÊg£eeöriwiM3cwioie yeorihet::bei,ei&en’ryso. bptischvaetigye- Nr-mea?!-:. caf t©alka&cy IazJ.no®iren- met-'dé; fomniet 1:vanvhefc: fonattlel)Ja4.»r. vasrin.v 5 * -:¾^o alJéyi.-metε L·- ki koolstófa± amen?.1 ïr { CH| ^ ^r-In3!^ g#-j 2 3' o f:. zya.v«id.en:-.Qr:. hydroxyl of een rest van een. aminoiiarürfmetidei formule - 2\:: ::-::: nedls-rsd red Toor-fiHèHCOrHrrr&rec~;:£e rr: ::£rrct - ~ --= · f2 · ......- es si ar^lc-Hg.mm·2θαΪ2ε.Ζη~:&:ü.serorc're;·.-!. £-·.·;· ·· I:;..- *_· ..---: "Γ ί waarin· E| aiSylvmet lik.~kobls.tofatamenr of: bénzylfie-irvdtgse&dp.- van; een 10 optisch actief ft^ydrbxyaik'aan-zutirrmëtr.de.: formule: 3rr - 5 as -:;· ~v- - ·': .·; · - l eirnBQt^GHCSgHrrnrn*.;.^ ':szra ;· waarin de bovenweergegeven betekenis bezit. - .
“Hëf -produkl*volgens- dér uitvinding- remt-reenr- enzymatische omzetting a£--Vto·' aègiö-teiieiÊêr 1- tote aagdotensine !& en: isrjdsrhsJye;. hrnaMMwri3»<»t het verminderen van een door angiotensine veroorzaakte hoge: bl^ddryk&i:
De activiteit van N-mercaptoalkanoylaminozuren-,Γ ralS01Γ-( 3-mercapto-2-D-methyl-propancyl)-L-proline dat beschouwd wordt, ais een veelbelovend mi ddel~tègêfi-hoge? b-loeddrukr;·: hangt, kritis.chraf: van;: dé .-córifiguratie; yen 20 de mercaptoalkanoylzijketen van de verbindingen (Biochemistry, .-5^.81 (197V:) ë^'Mèdisairfföurfial'-'sf-Anstradiai^;- 2.y .bd^ald^^ymposlum- on Otnvérting 'Enzymë-'TnhibitiïSi-in-Hypertension^v ¢19795^:336: bavefi gespecificeerde; vè2*bi-ndi'ngr· sóéO" Ds^donf-i gor ktie dn^iiéj;mereapt33aakancyl®i33ckben is. ongeveer1 .
100 ma^·· tóadêrsremmend: werkzahm.-..tegen he±:.enzym dart hetOv.ereenkoms.tige 25 D-enanticmeer. De bereiding van de'-ffeènarrtirmeren .van;.Nrmeroapt.o.alkaQpyl-aminottireh',: b^. ^ -iM 3¾¾ rnaptns-2s-D-me thy.lprnpan nyl4-I^pr&liga-T' ging : ‘ ~'r*ö’t-~-®isV-èri.gepaard met eea?moeizamerxgAisrcfae- splitsing rala-egn,.onmi-s^r - ?5-~ b&Tè'tr'ap* bfiidStr- optitóhP inactieve^ui£gêngsmaïeilais&-’'zi-jn gebruikt jcppr c£ hön~ $?03δ0&ΐ6>~’ ^Stiöerïkasases octroóischrilteie ki-oké £è9\ ^ *105 «tó^e-enr-ss 30 I.15I.8U0). Bovendien omvatten de bekende werkwijzen*»Vocfr:toon: pö^staktie eèh-l^attiè Wv eêrv- met’ een anima. van een -ItM-btüur, - zóaüs thidmëlkzaurr-üf thiobënzoëzmnvvoor· tartr-yonmen: van e.ën iT-atyithib a^moyiaminoztnrr-;! daarbi'j moet-.dua. -d· .beecherménde.-.Acylgraep voor de thiolgroep uiteindelijk nog worden verwijderd 00 het gewenste 35 N-mercaptoalkancylaminozuur te verkrijgen. Deze verwijdering van de
BAD ORIGINAL
8 0 0 6 76 8 ; \ · , -2- cv schermgroep·· wordt 'uitgevoerd- in een alkaiiache.-oplossingj jmsCay>;ondeyeH deze voorwaarden kan de thiolverhinding die vrijkomt‘^Ιώέέί^ίί;^ worden i -- géöxydeerd,ί·waardóór* een' disulfide": ontstaat”; edafcfweeridóoriredtxctie ih aè:'ÏhiölVefbinding~moet. worden. teruggevannd’ï.-.bilt.ïonetrswdtpo^iri» 5 een-Ver dimd-· anorganisch zuur: e Ome* de ze •redenen zijn.-dusvdeVfcekjgn.de jvgrk- wijzen 'voo^-hét-bereiden-van* optisch actieve.-ïï-mercapfóilksn^lapin§~·; zuren·'·zeer''gecompliceerde-Aan_éerüvereenvoudigd.·'pfocédé-»_speaiaatiaonder -optische splitsing,-±s: 'dustgrotevbehoefbe .nee rus * cse V: -vf
De uitvinding betreft nu een verbeterd'-'.prbcédê-voor het bereiden 10 van optisch actieve N-mercaptoalkanoylsminozuren..Volgens deze uitvinding Wör dèö.''optiech actieve-verbindingen.'met.de..formule 1$,. waarin B^,:.?uêhvQ de bovenweergegeveu7 betekenissen:' bezittende bér^idrdq.©r.l '"rirD-. rbïirr/r. CJ l) een optisch actief &-hydroxyalkaart zuurvmë t:;'de?f Oirmule 3 hoch2c^co2h r.
15 .'J :-5>c ± meisref reve?e5 ·*.·*· t-v-revo'.· s- ."· :: -sr.· -
Waarin; R^ ae'·' bosranweergegevem betekenis: he zit ,* fce-i laten -.rengeren'. met ^-ëeüvh'alegenêermiddel;, 'waardooréén cp±issh:actief_/i-halQnikanoylèalogeniae mét de'-fbrmnle··’ te l*-- - is · c*:-vr~. t-ó..?·.r. £ no o;: en-u* ·
r ' Airs , XGSoCHC0X*<K*'U·':' .-c -..iier :c?: - er-” x; : L*· r.\ rz& C
2\ 20 :·? -?:· .... R ; .n..-v ovucncisc ra. ζ-.χ-Ι-' •^tstaatv'waarin X: halOg«ttiis:-;err:R1 vebeebojröwsfejrgeg^n-b^ejtenis··.; : iezit^ · V~~- :.n.ir.:>:.··?· «i zs— r.e-*>'*. i c 1- e.: ' * ;γ·2")" dit r<3«haloaIkahciylhalögenide- cm^te-^zetten: jmet-.\e"eniaminozuur met..
de'formule: 5; van het formublady waarin Yc:.enr·^ derbovenweergégeven. —. ^ 25·-·· betekenis benitten:,\'waardoorr.'fien'n)ptis.ch sactiefj Rr^haloalkanoylamino--Ï-'zuur Metr*de 'Tormule.i6 .ontstaat, .waarincXvS^V'-i.-onii^de-.bovejiwggrj- ; -.htge'geverf betekenissen bezitten-^-:alsmede r?v suill cere; $7 . - een r.*u*es~·: 3) Sitl k-i-naT k-am-ry i ami nomnr aft- tel-zetten- met; een reagens^ itatc. ca het-halogwsnabaocra:itaor: een-.thioigroetrkan-.yervangen »r. saarbi j-.:de-:..gonf-igu-30 - ratio , var'de iprnrul«SF 3*- kvt5««ir 6? i«L* aHer optisch: actigye.* verbindingen gedurende· het gehele proces- voor-het:hereidea? van-:de%verbinding: meto.de f .formule’1-wordt behouden·.*.'?sleepee' er re· rs-.-31. re ev: =: - *.·; rr “ ... Volgens: deeuitvinding wordt'dusièen 'Optisch··actief ^rineroaptpr . alkanoyl'amino zuur*. verkregen^-.uitgaande y an·.aejt_o.ptisch actiefArhydrpxy-35 -alkaanzuur- .63^ en .wel volgens, «en «jsömidigtpESïacfe···«jrgeosgeen e:u* svjn r.v : zzi . rerccv jee ;·* iisir.^rcr icr si t:'·.· BAD ORIGINAL · . - . ,
8 0 0 6 76 8 · · - υ C J
‘ ' -3- optische splitsing, noch een ‘bescherming van de thiólgroep' als' bcven-..b.eschrgven te .pM^kami,v Het is een gunstig kenmerk van dV uitvinding, dat : ·. -. de,„c.pnfijgu^:atie van alle._ optisch actieve verbindingen die'optreden hij deze werkwijze gedurende het hele procêdé blijft gehandhaafd.
5 De. ui^ang^aeterialen bij de, uitvinding, de verbindingen 3, .. „y^den op industriële „schaal bereid,^ b.v. door een" overeenkomstig· alk aan -^,^n^rst.e«Qspecifiek met microorganismen' cm te 'zetten.' 'ia Het Vijzonder k^g. de. verblinding, meti de formule 3, waarin methyl 'is',* Worden ver-kregen door isqbotejrzvcur .of methacrylzuur met specifieke micro of gahi smen 10^.,,cojLl;.e,czetten .tJ.apenseoctrooipublicaties Hos. 1&ΙΓ252/1$7$»"ΐίΗ253/Ϊ9Τ9>“i~ . v.tlI55aZl9_Qqr 103805/1980 ,.^1^0258/1980, ‘ ΐύθ259/198θ'én "ί!+1ϊ537Ϊ9'8θ )1' :‘ ... ^ - .e«i .aspect is de uitvinding dus bij zander gunstig, ..... ..doordht het.idtgmg.saateriaal technisch gemakkelijk'beschikbaar “is 'en zijn optische activiteit kan worden behouden tijdens dè vorming 'vaix de 15 ... .... gewenste .optisch actieve, verbinding. Met de uitvinding zijn'dus "de na—" ...delen ..van .bekende wertafijzen vermeden, en wordt eén gunstig procédé _ Λ .νοας „het. berei den. van optis ch actieve NHmercaptoalkanoylsminbzurëh' ver- ^Jkeegen.,-- __________. _ . . — „.Wat.betreft,.da halogenering van hydroxyaikaanzurën, dié"ook bij 20 ..dageerste,trapvan de onderhavige werkwijze optreedt,'is eerder bericht, dat men. thipnylchloride heeft laten, reageren met <Jv.-hydroxyisoboterzuur.
„. (Blaise, en Mpntagne: Ccaapr. _rend., 17L, Ï553 (19220^maar het'prödukt -..van deze_reactievas geen, —chloorisobutyrylchïoridë maar het anhydro^· gulfiet. yan,Jv-hydroQqisoboterz\iur, en , bovendien, is aldaar nergens iets 25 ^beschreven omtrent optische activiteit.. In eën ander artikel (EÜèl:
Org. Synth., Coll. Vol. IV,.blz. 169 (1963)) is geschreven cmtrënt de .. .produktie van optisch, acti.efef—chloorfenylazi jnzuur uit amandèizuur volgens, een, tweetrapsprocédé,jwaarbij de carboxylgroep eerst door verestering met ethanol werd beschermd en vervolgens met thionylchloride 30 _ ..werd- gehflpgeneerd, waarna^ uiteindelijk het vrije zuur weer werd' vér-kregen^ door. een hydrolyse van de estergroep.
In tegenstelling tot deze bekende halogeneringen van hydrcocy-afkaan,giir en.wordt erop gewezen, dat bij de onderhavige'werkwijze' de -halog^e_fih&yaQ. een..optisch actief (5-hydr oxyalkaanzuur (3) zowel 35 bij de hydroxylgroep als de carboxylgroep in één trap wordt ui'tgevoerd,' bad original 8 00 6 76 8 · - “'··
* « V I
-V5- waarbij de configuratie ook bij het optisch actieve fi-haloalkaaoylhalo-^enide C behouden blijft. " ~ *' .De omzetting van het halogeen in de verbinding ^ in ‘de* tïïibigroep bij de derde .trap van de werkwijze, wordt uitgevoerd ‘met een gebruikelijk 5 reagens, dat een halogeen in een thiolgroep kan amzetten f TQasoh'ëh . Carls_on, Chem. Ber. 3£, 732 (1906 ); zie ook Méthoden dér Or'ganischen Chemie (Houben-Weyl), deel 9, blz. 7 e.v. (1955^)T- Andërzijds lie's t aan er ~~—*.......- ·-;'"·· *3" irr ·=·~-t~— geen vroegere voorbeelden betreffende de toepassing van cb.'t“soort: rea- ^ · **’ * - *· ·'·*·,· · .. . - „ χ ϋΤ!Γ'*0 φ rV r-«VA'» £$£· nc >' __ gentia voor de omzettiiig van een kalogeen in een^tliiölgrbëp bij éêir op-.10 _ tisch actieve verbinding, _ zoals ‘de verbinding ü b'ij de uiÏvnnd^n'gOver het algemeen is het .reagens, b.v. natAumwatèrst ofsuïfide ~df'ammonium-v~ - " — - *· . r v'C ., 'i._ r ' ^ *r— . ' i"4 —. · ' · " ' Γ u-0 * ' ' Γ ~ ~ ' ' waterstofsulfide, in oplossing sterk basisch ên’daaröm "heeft1'tob dusver niemand dit reagens bij e'en optisch actief Verbinding'proberen toe te ' * ” v-té" .. r · Λ if w ... t ’..ïi .i ,'1 c — ’ ΪΛ - ** V». .- ~ frf z y- r-^ r*. ' passen, omdat racemisatie werd verwacht onder'ait soort basische Vöor-*r- - · v a- ί ?·.:·ι.. η;-·.· πϋ>ν.:·ν n±;:. j''-- - ifc ~ 15 _waarden. .......
^ .. Yerrassenderwijze werd nu gevonden, dat"bij 'eénVèactiëVahver- “ e-'-i-oc·:.; yrcj:i ..ee "..·η·.rv ;:e ^st-sr:®·· >·.·=--· *,·'·-«>«'' ··-’ binding o met een alkalisch reagens, zoals ’'natnumwatérst of sulfide of ammoniumwaterstofsulfide, de optische activiteit in voldoende mate 'behouden blijft en bovendien nevenreacties minimaal blijven. Bovendien
:: .\:-o ? : .;:r'-:.yzi .· ir.v:.· ar·» ar V§n^o 1ώ·; si: .-.SX
20 __ bestaat^ er bij de onderhavige werkwijze'geen behoefte aan een bescherming t . —. .* . .Sc s . - ?ι·ί·έ xriv ej ·.*·» cr:e.tr:c· «c. nsr c^'r *=."114- *· '·· , ___van__ de thiolgroep^en dus nog veel minder aan een latere verwijdering , yanyde schermgrpep, welke handelIng~tot 'dusvér~öiiinÏsbtóf "was‘ ^ _ De alkylgroepen met 1-1~kbolstofatamen, weergegeven doör'fymbool R, omvatten rechte en vertakte koolwaterstof groepen' als'méthyi', ëthyl, . t, ' *.c -- -i.sio'iö.v·· i . :ra "ΐΛ-ί-' ^^Γ 25 propyl,.isopropyl, butyl, isobutyl, t.butyl enz. vóörkeursverbindihgen .re·· .: .·»r irjrr.·'« ••cb·' v; c- .- ,. -.-, .voor medicinale doeleinden zijn die, waarin’R."methyl' is en Y"CT' Of zwavel; bijzondere" voorkeur verdienen die,"waarin'Ry methyl is, T ' is CH „ en Q is hydroxyl; R.’ is methyl," Y"is" CH„ èn'· Q is ebn fe'ststuk , ___.van. een, aminozuur (2), waarin Rl~ benzyl" is”;" alsmede' R*" is' methylV ' “**' ---1 ·· ^.'.Thin-sec „ re·.· 1 on^! r 3 rso '.· r- - * q·,· 30 ^ Y is^ zwavel en Q is hydroxyl.
•-'-S' -ï “·· 3 -H ' ,-V·" * SC ACTZè·-’» " iK«s "''er-. *. Γ
Het reststuk van een aminozuur weergegeven door 'formuTe· 2 omvat * * -lix'l r J“c r ^ L’ e.iö v' '-c'’e ‘ ^ r l'DCit ^ reststTikken van alanine, glycine, valine, leucine, isoleucine' en " .· · ·3· ..ir; snneAe-c ..r * _I -¾.- —τ fenylalanine, bij voorkeur van fenylalamne Γ
Volgens de uitvinding kan een optisch' actief - p-nydröxyilfcaanzuur 35_ (3) gemakkelijk in ee^n optisch'actief J^aZCoalk&''oy^aI:ö^in^éT^*worden 8 0 0 6 7 6 8 ' o r - r. r» o b Ü v Π ü -J V>
BAD ORIGINAL
_ > -6- angezet onder "behoud van de - optische .activiteit.-in een hierboven be-•-r;.;3bl^eyencee^raps?eaGtie*_Als?ge?egd~is_deze trap vergeleken,met beken-, ' ~derP$theden voor -het ~ halpgeneren -.van hydroxyalkaanzuren- de -eerste ge-makkgliike-: méthode, voor~het bereiden· yan ee»*-optisch actief ^-halo-.v 5 alkianoxSil^SSe^^e^uit 'esv optisch-.actief-^hydroxy alk aanzuur onder be--^•r-ilj^devansderoptis^e-actiyil^itobi^een.eentrapsreactie. .. .. ;>Λ -~er j,i©g ha^ogenering-van:;het:. optisch - actieve . ft-hy droxy al k aan zuur (3) wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van-een katalysator...^ : Λ"ίτζοή1έ een- prgacisch, amine3:-eten.·; zuur-4dditxezofut,· daarvan, of ...een zuur 10 z ^amide.v -if-Als-- organisch- amine. wprd£j.gebruik$i.::brv. methylaminet,..
-··:dimethylayln&-,--trimethy^agtine·,- ethylsanine,; diëthy.lamjne_, triëthylamine, , ;;imid.azpol,^piperidinej-mprfolinej' pyridine-, E,n^dimethylaniline of...
. ~^.c j'^sH-diëthy^aniline .e|hüdazp5^:is-_van deze stoffen .de^bij-.yoprkeur· ©St b^nikte^·t Ben^hyfnoefeJkoride;»-; hydjr^ra^de, = .sulfaat., pf fpsfaafc. -kan., worden -fftbiCMJÖSfe'als zuuradditiezput-yan_.di.-t_; sport- -organische- aminen. Als,.· zuur -· -.amide'wp-ydt-b-iy-, ipmaaide·,.· opwmide;, ZT?J-dimet^lformsmider, , ε.: hzacestamide .o£Ji-f oi?oylpi-v.
. irpêsi.dine'i gebruikt»;; Bi jr dfehalogeneriag moet -de.acjyerhoudin^. vaa.de_ ka-t.alysat©rj;;tot--hetr.^Hl^dr.c^sgj^mzcuur intussen ^OpQL-en,ca.- Ck,!*.. bij 20 *. j 09000¾.^¾½^ -Ο-,ρ^^-jn geleggju Bet j^alpgyneCTPAiel - isabsy^-J:Mpny.lshl^ide -of -tJu^^lbronidj»«- pa^plserhoudinfr.^e^ halar -.I^igeoAerwiddsiL t ot- ft-hy dr<^alkaanzuur- (3-)-- ligt - tussen ca.. 2é. eax^»- bij :r orcTPfflPksaö? Jfeaes#®· 2. en ;eatós^%e-ïtejMj^eaaarin|t kan gander oplosm.i ddjsl.
r.c- wcsrden· ui-tgeyoerd,smaar-e^Apepaeej^«^sn inert,.organisch, jjplqs.- 25 ijd-ddal^ ^palsedie^yl«|^er,-;^trahy^öftir^,= mathyle^c^<^de,_:.; :.:. etl^l^ndish^^dejanhlj^ofiorBt,,- i^trafdiiU^^o^tof,,, benzeen, en tolueen --maakt; de- reactie; betregalbaar^-Sj^.de^.h^ogeMiiz^üs aentemperar ~:tuorsregeli.ngr van cp de cnonfdgaratije van .feet ui tg-angsc. ^-^t^oxy-alk a^zuur. -(3) .^.behouden _ 30 , ; «actanten λ·4»^· 2bs het Jaalogeneeiaidde.l», en de· verbinding .3·- - - Wórden ^feesg-diter^j^vd^testera^iiur van---het._nea^iem^^sel.:op ten , s hóógste-· 2S°Oz.W2?^«efe<3tt_d^b,- y^ryplgens;. na af^^op-yan het mengen
-·.: dei£e»g*ei^j^. XSSy^^^^?ee^J:iea«af^l~j5p .$£·*- ^ tot 1PQ°C
-.-gebracht hij yo.orkeuP:.^Pr c.a.^J^BoSc^-o^ede «actie mollec&g -te. doen :35iin.v$ï^Qpeh>:·Sst meugSSb-y^h de.twee r^ct^l^-ken .woj£<»i·pitj^rp^exL:.dfpr BAD OFÖ30^flL6 7 6 8 ii : . C - - :- -7- zè druppelsgewijze aan elkaar'toe te voegen.
" Heh produkt "van de halogeneringsreactie‘, eén-optisch actief/3-halo-alkamoylhalógenide (*0 wordt'vervolgens-gekoppeld met een aminozuur5), waardoor een optisch, actief N-^haloalkanoylaminozuur (6) -ontstaat.
5 'èeze koppelingsreactie wordt uitgevoerd in een alkalisch medium, b.v. : een verdunde waterige oplossing van een alkalimetaalhydroxide, een alkali-•'metaaibicarbcuaat of een alkalimetaalcarbonaatoplossing hij lage temperatuur, b.v. tussen 0 en 15°C. ‘ “ ïïets produkt, een optisch actief N-fi-haloaUcanoylaminozuur (6).wordt 10 vervolgens onderworpen-aan een vë’rvangingsreactie, waarbij het halogeen --' wordt vervangen'doorheen thiolgroep en het gewenste produkt, eén optisch actief N-mercaptoaïkancylaminozuur (l) ontstaat. Al-s eerder.beschreven, blijft ook bij" deze reactie dé configuratie1 van-de verbinding (6) behouden. *“ïen reagens,- dat een haiogeenatoem door’een"thiolgroep-kan vervangen" 15 ’ is- b.v; een -zcortrvah waterstofsulfide Hnet:ééa··élkali'-^-'df aardalkalimetaal^ danweï’^nmoni'ak·‘wf eén organische-base,"bij-voorkeur n'atriumwaterstöf-sulfide of" ammonixmrwaterstofsulfideV Se; organische base 'omvat-methylamine , ‘ ’·' dïiiéthylamin'é, trimethylamihè'', éthylafeLhe', * diëthylaminé,” · triëthylamine, - 'pfyridinêw p^peridinè ,-'StóMrfölihe 'eh 'Imidazool, - enz-. Më thylamihe' wordt 20 -binnen :de Organische basén-bijr voorkeur gebruikt/De vërvahgihgsrëactie van halogeen door1 thibgr’oep· wordt'-' in· water of in een: polair·-aprótisch 'oplosmiddel als ’dimethylsuifaxidev’'FjN-ddméthylf’ormamidè of - N-^tï-dimethyl-aceètandde uit gevoerd. De bovenbeschreven- reagentia, die een halogeenatoan "door éeif thiolgroep kunnen Vervangen,' reagèren- alle in water of in' een 25 polair apróti’sch'Ïipiosmiddèl sterk basisch, maar höch-de- verbinding-& “1’ -’?%coch dé' verbinding11’ ondergaat- bij déze "reactie een racemisatle-r- Dit is 'opmerkelijk cmdat1 éen' ;'cpti-s-ch actieve -vérbiiBiing'-gèWoonli-jk ia" eêö ba-nisché’ 'oplossing wel-'-'degeli-jk racëiiüsatié Ondergaat ."-Voorts bestaat-"er tot' dusver géén. litératuür':émtreht'''der-verv'ahging Van een hélögëenatoan 30 in een "optisch1 actievë 'vërbïhdihg- -dóór' een zout vah-waterstofsulfide.
Het gewensts produkt volgens dé MiVihdihg,. dé‘ verbinding -1",· dié - ‘verkregen is volgens rdé voorgaande uiteindédi-jké" trap-Van de-werkwi jze, is gevoelig v<Air "oxydatië-én -kan dus'-gémakkélijk ovèrgaan ih-'aen-disulfide mét dé--foz*ixlë: 7_: Vah hét formuleblad,-'waarin Κγ,'Ύ eh- Q de bcven- 35 ’•'weergegeven betékenis -bezittéif/ Wik disuif-i eb wéér.·-tot de’- thid&vènbindihg BAD (ftfciUL ^ ® ® -8- 1 kan worden teruggevormd met een gebruikelijk reductiemiddel, zoals zink-poeder in een verdund anorganisch zuur, en natriumhydrosUlfiet. Een verder bijprodukt van de uiteindelijke trap van de werkwijze is het sulfide met : de formule 8 van het formuleblad, waarin , Y en Q de bovenweergegeven 5 betekenis bezitten, dat echter niet of nauwelijks in de thiolverbinding (l) kan worden teruggevormd.
Gevonden werd, dat de nevenreacties sterk kunnen worden onderdrukt door een optimale molverhouding van waterstofsulfidezout tot ΓΓ-^-halo-alkanoy land no zuur (6). Deze optimale molverhouding is gelegen tussen 10 ca. 2 en 10, liefst tussen U en 6.
....."" De concentratie van het waterstofsulfidezout in het reactiesysteem .is eveneens een belangrijke factor bij het minimaal houden van de hoeveelheden nevenprodukten. De optimale concentratie is gelegen tussen 5 en ca. 10 gev.%. De reactie laat men bij voorkeur in'een inerts'gas-15 atmosfeer verlopen, teneinde de hoeveelheid disulfide minimaal te houden. Tevens wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd tussen 30 en 100°C, ^liefst tussen 60 en 9Ö°C, onder welke voorwaarden geen racemisatie optreedt. ......
, Volgens een voorkeursproces voor het bereiden van een Verbinding 20 met de formule 1, speciaal indien is methyl, X is chloor, Y is CHg, en Q is hydroxy voorstellen, wordt het -hydroxy alk aanzuur met 'de fermule 3" met thionylhalogenide gehalogeneerd, bij voorkeur met thionyl-chloride in een wateryrij inert" organisch öplösffiiddël, liefst me'thyl-eenchloride of tolueen, bij aanwezigheid van een katalysator, liefst 25.: . imidazool, waarvan de moihoeveelheid berekend op het zuur met de" formule 3 ca, 0,001-0,05 bedraagt, waarbij de temperatuur van het reac-tiemengsel cp ten hoogste 25°C wordt' gehouden tijdens de toevoeging van het thionylhalogenide aan het zuur (3) en deze temperatuur vervolgens in de loop van een uur op’ 70-80°C wordt verhoogd; aldus ant-30 staat het A-haloalkanoylhalogenide (U), dat door destillatie "onder verminderde druk kan worden geïsoleerd. Dit halogenidé'V^'^Vordt ^ .vervolgens gekoppeld met het aminozuur met dis,f ormule 5 volgens een gebruikelijke methode, waarbij deze koppeling wordt uitgevoerd in een basisch medium, b.v. een verdunde oplossing van een alkalïmetaal-35 hydroxide bij lage temperatuur, b.v. 'Ó-15°’C, waardoor het gewenste BAD ORIGINAL * 8 0 0 6 76 8 ^ ! -9- £-haloalkanoylaminozuur (6) ontstaat. Vervolgens wordt dit produkt omgezet met een reagens, dat een halogeenatoam kan vervangen door een thiolgroep, liefst natriumwaterstofsulfide of ammoniumwaterstof sulfide, waarbij de molverhouding tot het β-haloalkanoylaminozuur (6) is gele-5 gen tussen U en 6, en deze reactie in water of een polair aprotisch oplosmiddel, maar liefst in water, hij een temperatuur van ca. 60-90°C wordt uitgevoerd. Aldus verkrijgt men het gewenste N-mercaptoalkanoyl-aminozuur met de formule 1.
De volgende voorheelden lichten de uitvinding nader toe.· 10 Voorbeeld I: _ 3-chloor-2-D-methylDropanoylchloride uit 3-hydroxy-2-D-methylpropaanzuur~.
Aan een mengsel van 36,6 g 3-hydroxy-2-D-methylpropaanzuur en 1,28 g Ν,Ν-dimethylformamide werd 92,0 g thionylchloride druppelsgewijs onder roeren in 90 minuten toegevoegd, terwijl de temperatuur van het 15 reactiemengsel beneden 25°C werd gehouden door te koelen met een ijs-. - waterbad. Het reactiemengsel werd vervolgens opgewarmd tot Uo°C en 1 uur op deze temperatuur gehouden. Na verwijdering van overmaat thionylchloride door een vacuumverdamping, werd 32,1 g 3-chloor-2-D-methyl— propanoylchloride in de vorm van een kleurloze vloeistof verkregen via 20 een destillatie onder verminderde druk. Opbrengst 65$, kpt'. 53-5^0/21 mm "Hg. '£^5-1;,80 (C.2,0, CHgC^).
. Voorbeeld II: 3 -chloor-2 -D-me thy lprcrpanoylchlori de.
Aan een oplossing van 10,U g 3-hydroxy-2-D-methylpropaanzuur in 25 10 cm^ methyleenchloride met daarin 0,5 g imidazooï als katalysator werd 30 g thionylchloride druppelsgewijze bij een temperatuur van 0-l5°C ‘ toegevoegd. Het reactiemengsel werd op dezelfde manier als bij voorbeeld I opgewerkt en 11,7 g (83$) 3-chloor-2-D-methylpropancylchloride verkregen; kpt. 65-67°C bij 3^ mm Hg. ......
30 Voorbeeld III: 3-chloor-2-D-fflethylpropanoylchloride.
Door methyleenchloride door tolueen te vervangen en het reactiemengsel 1 uur na de toevoeging van het thionylchloride bij de werkwijze volgens voorbeeld II op ’90°C te houden, werd 3-chloor-2-D-methy 1- ' 35 propanoylchloride in een cpbrengst van 85% verkregen.
badοι8(ί)ι&ιί> 76 8 * -ΙΟΥoorbeeld IV: S-broom^-D-methylpro-panoylbromide.
Door in voorbeeld XII bet thionylchloride door thionylbranide te vervangen, verd bet 3—brocm-2—D—methylpropanoylbranide verkregen.
5 'Voorbeeld V: 3-chloor-2-L-methyl-propanoylchloride .
Door bij de werkwijze volgens voorbeeld II bet L-enanthiomeer van 3-bydroxy-2-D-propaanzuur toe te passen, werd bet 3-chloor-2-L-methyl-propanoylbalogenide verkregen. /^7^.+^,7° (C 2,0, CHgClg).
10 Voorbeeld VI: 3-cbloor-2-L-ethyl,prcrpanciylchloride.
Door in voorbeeld II bet 3-hydroxy-2-D-methylpropaanzuur te ' ' vervangen door 3-hydraxy-2-L-ethylpropaanzuur, werd bet 3-cbloor-2-L-etbylpropanoylcbloride verkregen; kpt. 50-52OC/!+0 mm Hg. A7^-3,8° 15 (C 2,0, Cïï2Clg).
Voorbeeld VII: N-(3-chloor-2-D-methylnronanoyl)-L-nroline.
Aan een koude oplossing van U,08 g L-proline in een waterige 2 N natronloogoplossing (35,5 cm ), werd 5,0 g 3-chloor-2-D-methylpro-20 panoylcbloride toe gevoegd/.. Het verkregen mengsel werd U uren bij kamer- · temperatuur geroerd. Vervolgens werd het react!emengsel met fosforzuur op pH 2 gebracht en tweemaal met in totaal 60 cm etbylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en met watervrij natriumsulfaat 25 gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel uit bet extract leverde bet N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline als een wit vast materiaal, dat werd herkristalliseerd uit ethylacetaat/n-hexaan (Uo/Uo cnr ) waarbij 6,6 g (85$) kristallen werden verkregen met een smeltpunt van 12U-126°C. _£7^-101,5° (C 2,0, EtOH).
30 Voorbeeld VIII: N- (3-mercapt o-2-D-me thylpropanoyl )-L-proline.
Een oplossing van 0,5 g N-(3-cbloor-2-D-metbylpropanoyl)-L-"proline en 0,8U g natriumwateirstofsulfidedihydraat in 6 cm water werd U uren onder stikstof en onder roeren op 80°C verwarmd, tot geen uit-35 gangshalögenide meer op een duhnelaagchromatogram kón worden ontdekt BADOR8W6 76 8 -11- (Merck silicagel 60, F-25^·» Rf halogenide is 0,56 en die van het product N-(mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline bedraagt 0,58).
3
Het reactiemengsel werd vervolgens met 10 cm koud water verdund, met zwavelzuur op pH 1 gebracht en met 0,5 g zinkpoeder als reductiemiddel 5 door te roeren bij kamertemperatuur gedurende 1+ uren onder een stikstof-atmosfeer behandeld, waarbij het disulfide-bijprodukt (ca. 5 mol#) tot IT-(3-mercapto-2-D-methylprcpanoyl)-L-proline werd gereduceerde. Onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en uitgewassen met verse . methanol. Het filtraat, gecombineerd met de wasvloeistoffen, werd in- 10 gedampt cm de methanol te verwijderen. De overgebleven waterige oplos- r „ . 3 .. '~ sxng werd met 3 x 50 cm ethylacetaat geextraheerd. De ethylacetaat- extracten werden gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en. met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel uit het extract leverde 0,1*7 g van een kleurloze 3 3 15 stroop, die kristalliseerde uit 2 cm /2cm ethylacetaat/n-hexaan en . . wel tot 0,35 g (Tl#) witte kristallen van N-(3-mercapto-2-D-methyl- . propanoyl)-L-proline, smpt. 8U-85°C. -128,5° (C 1,7* EtOH).
Anal. ber. voor C^H^NO^S : S 1*9,75; H 6,96 ·Η 6,1*5, gev.: C 1+9,66; H 6,92; N 6.1*0.
20. Voorbeeld IX: H-(3-mercanto-2-D-methylpronanoyl)-L-nroline.
Een oplossing van 0,5 g N-(3-chloor-2-D-methylprcpanoyl)-L- 3 ’ · proline en 0,63 g natriumwaterstofsulfidedihydraat in 1* cm N,TT-di- methylformamide werd onder roeren 1* uren onder een stikstof atmosfeer 3 25 op 50°C verwarmd. Het reactiemengsel werd hierna verdund met Uo cnr koud water, met 6 N zoutzuur op pH 1 gebracht,en met 3 x 50 cm ethyl-acetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd op dezelfde wijze -^als bij voorbeeld VIII opgewerkt waarbij men 0,32 g (65#) kristallen van N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline verkreeg.
—v 30 Voorbeeld X: N-(3-mercaOto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline.
Aan een waterige oplossing van ammoniurrwaterst of sulfide verkregen door verzadiging van een 0,25 M waterige ammoniumhydroxideoplos- O ‘ .sing (20 cm ) met waterstofsulfide bij kamertemperatuur, werd 1,0 g 35 N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline toegevoegd. Het verkregen bad oFgqj^ii 7 6 8 -12- mengsel werd 20 uren onder roeren op 90°C verwarmd. De omzetting van het halogenide in de thiolverbinding werd gevolgd door nu en dan het UMR-spectrum op te nemen. Het reactiemengsel werd vervolgens op ca. 20 cm^ geconcentreerd, met 6 N zoutzuur op pH 1 gebracht en met 100 + 50 cm^ 5 ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd op dezelfde wijze als bij voorbeeld VUI opgewerkt en de verkregen kleurloze stroop (1,1 g) gechrcmatografeerd over een lange (L/D = 80) kolcm. silicagel (Wakogel C200 van Wako Pure Chemical Industries), waarbij geëlueerd werd met een lineaire gradiënt van 0 tot 80$ methanol in ethylacetaat 10 (v/v). Fracties met daarin het gewenste produkt N-( 3-mercapto-2-D^ methylpropanoy 1)—L—proline werden samengevoegd en onder verminderde druk drooggedampt. Kristallisatie van het verkregen residu uit ethylacetaat/
O
cyclohexaan (h/2 cm ) leverde 0,91 g (92$) zuiver produkt. Uit andere fracties werden 60 mg disulfide (6,1 $), ^7^-2^8,6° (C 1, MeOH), en 15 het sulfide (5 mg, 0,5$), 7/7^-101,8° (C 2, EtOH) geïsoleerd.
Voorbeeld XI: H-( 3,^mercaoto-2-D-methylpropanoyl )-L-proline.
Een waterige oplossing van ammoniumwaterstof sulfide werd bereid 3 .
door 100 cm 0,5 M ammomaanlassing met waterstofsulfide~bij kamertem-20 peratuur te verzadigen. In deze oplossing werd 1,0 g N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline opgelost. Het verkregen mengsel werd l6 uren onder roeren op 90°C verwarmd, tot geen uitgangsmateriaal meer in het HMR-spectrum kon worden ontdekt. Het reactiemengsel werd op de in voor — beeld X weergegeven wijze opgewerkt waarbij men witte kristallen van 25 het gewenste produkt ïï-(3-mercapto-2-D-methylpropancyl)-L-proline verkreeg. (0,85 g, 86$). Als bijprodukten werden 102 mg (10$) disulfide en 10 mg (1$) sulfide geïsoleerd.
Voorbeeld XII: N-(3-chloor-2-L-methylpropanoyl) -L-proline ♦ 30 ..... Vervangt mep. het D-enanticmeer van voorbeeld VII door 3-chloor-•2-L-methylpropanoylchloride, dan verkrijgt men het N-(3-chloor-2-L-~ methyIpropanoyl)-L-proline.
Voorbeeld XIII: N-(3-mercanto-2-L-methylnronanoyl)-L-proline.
35 Door het produkt volgens voorbeeld XII op dezelfde wijze als be-;' BAD ori8ifl/fi 6 7 6 8 -13- schreven in voorbeeld XI met ammoniumwaterstofsulfide te behandelen, verkrijgt men het ÏT-(3-mercapto-2-L-methylprcpanoyl)-L-proline met een smeltpunt van 10i-105°C; £7^2-l*l,0° (C 2,0, EtOH).
Voorbeeld XIV: / 5 ff-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-thiazolidine-3-carbonzmir.
Vervangt men het L-proline bij de werkwijze volgens voorbeeld VTI door 1-L-thiazolidinecarbonzuur dan verkrijgt men de titelverbinding in de vorm van witte kristallen met smpt. 138-lU0°C. /^722-130,1° (C 2,0, EtOH).
10 Voorbeeld XV: U-( 3-mercapto-2-D-methylprcrDanoyl)-L-thiazolidine-l4—carbonzuur.
Vervangt men het IT-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-proline van voorbeeld X door N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-thiazolidine-l*-carbonzuur dan verkrijgt men de titelverbinding in de vorm van witte 15 kristallen met smpt. H3-lH*°C. £(/25-172,0O (C 1,0, MeOH).
Anal. ber. voor CgH^ITO^ : C 1*0,83; H 5,57; ΙΓ 5,95; gev.: C 1*0,7**; K 5,53; H 5,90.
Voorbeeld XVI: N-( 3-chloor~2-D-methyl-Dropanoyl) -L-urolyl-D-fenylalanine.
20 Door L-proline bij voorbeeld VTI te vervangen door L-prolyl-D- ·: fenylalanine, verkrijgt men deze titelverbinding.
Voorbeeld XVII: N-( 3-mercaoto-2-D-methylpropanoyl )-L-nrolyl-D-fenylalanine ♦
Door N-(3-chloor-2-D^nethylprcpanoyl)-L-proline bij voorbeeld IX 25 te vervangen door N-(3-chloor-2-D-methylpropanoyl)-L-prolyl-D-fenyl-alanine, verkrijgt men deze titelverbinding.
Voorbeeld XVIII: N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline uit 3-chloor-2-D-methyl-propanoylchloride.
30 _;;
Aan een koude oplossing van 0,1* g L-proline in een 2 N waterige 3 natronloogoplossing (3,5 cm ) werd 0,5 g 3-chloor-2-D-methylpropanoyl-chloride toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1+ uren bij kamer-temperatuur geroerd. Vervolgens werd 3,1*2 cm 10 M ammonia en 7 cm 35 water aan dit mengsel toegevoegd. Hierna werd waterstofsulfide in dit ; BAD&ïQ<fli&L7 6 8 * V ) -lU- méngsel geleid tot bij kamertemperatuur verzadiging optrad (0,9 g werd opgencmen). Het reactiemengsel werd vervolgens 15 uren onder roeren en onder stikstof op 80°C verwarmd. Na verwijdering van de overmaat ammo-niumwaterstofsulfide door onder verminderde druk te verdampen, werd de 5 overgebleven waterige oplossing op dezelfde wijze als in voorbeeld X opgewerkt tot het gewenste produkt N-(3-mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proline (690 mg; 91,b%). Ook het disulfide (39 mg, 2,6#)en het sulfide (2b mg, 1,1%) werden geïsoleerd.
Behalve de in de voorbeelden vermelde reactanten en voorwaarden, 10 kunnen ook andere reactanten en voorwaarden als weergegeven in de beschrijving worden toegepast waarbij nagenoeg gelijke resultaten worden verkregen. Speciaal in die gevallen, waarin Q in het gewenste produkt (l) (D-, of L-enantiomeer) in de beschrijving het reststuk van een aminozuur (2) (D- of L-enantiomeer) is, kunnen nog de verbindingen weergegeven 15 in tabel A worden bereid, nagenoeg op dezelfde wijze als weergegeven in de voorbeelden XVI en XVII.
Tabel A
Voorbeelden van verbindingen (l) (D- of L-enantiomeer) 20 No. R1 Y R2 1 ch3 ch2 ch3 2 S CH3 3 CE3 S CH3 25 k CH3 CH2 CECE2CE3 5 CH^ OH£ CH^ CH2CH^ 30 6 CH3 CH2CH2 °Η2°6Η5 7 CHgC^ CHg CHgC^H^ 8 CH2CH3 S ch2C6H5 9 uü2ch3 ch2 ch3 10 ^ °^2 CH2C6H5 35 ^ cb3 11 hc/“3 3 vCH3 BAD0RWb 5 76 8 -15- . !
Het is voorts een karakteristiek kenmerk van de onderhavige werkwijze, dat een tussenprodukt, n.l. het ϊΓ-Λ-haloalkanoylaminozuur niet "behoeft te worden geïsoleerd alvorens het verder wordt behandeld, zoals blijkt uit voorbeeld XVTH; dit betekent een verdere vereenvoudiging vergeleken:met bekende methoden.
BAD 7 6 8
Claims (24)
1. Werkwijze voor het "bereiden van een optisch actief R-mercapto-alkanoylaminozuur met de formole 1 van het formuleblad, waarin R^ alkyl met 1-k koolstofatomen, Y (CH2)n (n=l of 2) of zwavel en Q hydroxyl of een reststuk van een aminozuur met de formule 2 voorstellen, waarbij 5 Rg een ai^ylgroep is met 1-U koolstofatomen of benzyl, met het kenmerk, dat men 1. een optisch actief β-hydroxyalk aan zuur met de formule 3, waarin de bovenweergegeven betekenis bezit, laat reageren met een halogeneer-middel, waardoor een optisch actief /J-haloalkanoylhalogenide met de 10 formule U ontstaat, waarin X halogeen is en R^ de bovenweergegeven betekenis bezit, 2. dit ö-haloalkanoylhalogenide laat reageren met een aminozuur met de formule 5, waarin Y en Q de bovenweergegeven betekenis bezitten, waardoor een optisch actief N-fe-haloa'lkanoylaminozuur met de formule 6 15 ontstaat, waarin X, R^, Y en Q de bovenweergegeven betekenissen bezitten; en 3. dit N-ft-haloalkanoylajninozuur aazet met een réagens, dat een halo-geenatoam kan vervangen door een thiolgroep, waarbij de configuratie van de-formules 2, 3, U, 5 en 6 in alle optisch actieve verbindingen gedu- 20 rende de gehele werkwijas voor het bereiden van de verbinding met de formule 1 behouden blijft.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 methyl, Y CHg en Q hydroxyl voorstellen.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ methyl, 25. zwavel en Q hydroxyl voorstellen. U. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ methyl, Y CHg en Q een reststuk van een aminozuur (2) voorstellen, waarin R2 benzyl is.
5· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de halo- 30 genering van de verbinding (3) wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat -de mol-hoeveelheid van de katalysator vergeleken met verbinding (3) 0,0001 tot ca. 0,1 bedraagt.
7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de katalysator BAD ORIGINfl-O 0 6 7 6 8 . I -17- een organisch amine of een zuuradditiezout daarvan is. ê. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat als organisch amine methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diëthyl-amine, triëthylamine, imidazooll piperidine, morfoline, pyridine, N,N-5 dimethylaniline of N,U.diëthylaniline wordt toegepast.
9. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de katalysator een organisch zuuramide is.
10. Werkwijze volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat als amide formamide, N-methylformamide, Ν,ΙΤ-dimethylf ormamide, aceetamide, 10 Ν,Ν-dimethylac eet amide, N-formylmorfoline of N-formylpiperidine wordt toegepast.
11. Werkwijze volgens conclusie 1 of 5, met het kenmerk, dat het halogeneermiddel thionylchloride of thionylhranide is.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de mol-15 verhouding van halogeneermiddel tot verbinding (3)is gelegen tussen 2 en 3 ·
13. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X in de formules U en 6 chloor is. ik. Werkwijze volgens conclusie 1 of 5 > met het kenmerk, dat de halo-20 genering van de verbinding (3) wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel.
15. Werkwijze volgens conclusie lk, met het kenmerk, dat het inerte organische oplosmiddel diëthylether, tetrahydrofuran, methyleenchloride, ethyleendichloride, chloroform, tetrachloorkoolstof, benzeen of tolueen 25 is.
16. Werkwijze volgens conclusie 1, 5 of 13, met het kenmerk, dat de halogenering van de verbinding (3) wordt uitgevoerd door de temperatuur van het reactiemengsel bij het samenvoegen niet meer dan 25°C te doen bedragen en vervolgens de temperatuur van het reactiemengsel tussen 30 30 en 100°C te brengen.
17· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het reagens, dat een halogeen in een thiolgroep kan cmzetten, een zout is van waterstofsulfide met een alkali- of aardalkalimetaal, ammoniak of een organische base.
18. Werkwijze volgens conclusie 17» met het kenmerk, dat als organische BAD ORI(J?rAlP 6 7 6 8 -18- base methylamine, dime thy lamine, trimethylamine, ethylamine, diethyl-amine, triethylamine, pyridine, piperidine, morfoline of imidazool wordt gebruikt.
19. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de omzetting j van het halogeen in de verbinding (6) in de thiolgroep wordt uitgevoerd in water.
20. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de omzetting van het halogeen in de verbinding. (6) in de thiolgroep wordt uitgevoerd in een polair aprotisch oplosmiddel.
21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat als polair aprotisch oplosmiddel dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide of N,N-dimethylaceetamide wordt gebruikt.
22. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat de molver-houding van het waterstofsulfidezout tot de verbinding (6) is gelegen 15 tussen 2 en ca. 10.
23. Werkwijze volgens conclusie 17, 19 of 20, met het kenmerk, dat de concentratie van het waterstofsulfidezout in het reactiesysteem is gelegen tussen ca. 5 en 10 gew.$.
24. Werkwijze volgens conclusie 1-4 of 17, met het kenmerk, dat de am-20 zetting van het halogeen in de verbinding (6) in de thiolgroep wordt uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen ca. 30 en 100°C.
25. Werkwijze volgens conclusies 1-4 of 17, met het kenmerk, dat de omzetting van het halogeenatocm in de verbinding (6) in de thiolgroep wordt uitgevoerd in een inerte gasatmosfeer.
26. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het optisch actieve -hydroxyalkaanzuur (3) er een is, verkregen door het overeenkomstige alkaan zuur met een stereospecifiek omzettend mieroorgaaisme te behandelen.
27. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het optisch 30 actieve -hy dr oxy alk aan zuur (3) is bereid door isoboterzuur of methacryl-zuur met een stereospecifiek omzettend microorganisme te behandelen. BAD ORIGIIJM3 0 6 76 8
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16237779A JPS5686152A (en) | 1979-12-13 | 1979-12-13 | Preparation of n-mercaptoacylamino acid |
| JP16237779 | 1979-12-13 | ||
| JP16237879A JPS56108734A (en) | 1979-12-13 | 1979-12-13 | Preparation of beta-halogenoisobutyryl halide |
| JP16237879 | 1979-12-13 | ||
| JP17190479A JPS5695178A (en) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Production of n-mercaptoalkanoylaminoacid |
| JP17190479 | 1979-12-28 | ||
| JP2943080A JPS56125363A (en) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Preparation of thiol compound |
| JP2943080 | 1980-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006768A true NL8006768A (nl) | 1981-07-16 |
| NL192264B NL192264B (nl) | 1996-12-02 |
| NL192264C NL192264C (nl) | 1997-04-03 |
Family
ID=27459067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8006768A NL192264C (nl) | 1979-12-13 | 1980-12-12 | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve N-mercaptoalkanoylaminozuren. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4371699A (nl) |
| DE (1) | DE3046271A1 (nl) |
| ES (1) | ES497665A0 (nl) |
| FR (1) | FR2471975B1 (nl) |
| GB (1) | GB2065643B (nl) |
| IE (1) | IE50548B1 (nl) |
| IT (1) | IT1188971B (nl) |
| NL (1) | NL192264C (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499102A (en) * | 1979-12-13 | 1985-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| DE3266746D1 (en) | 1981-03-12 | 1985-11-14 | Beecham Group Plc | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3143726A1 (de) * | 1981-11-04 | 1983-05-11 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Optisch aktive prolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4634716A (en) * | 1982-09-30 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents |
| US4596819A (en) * | 1984-01-23 | 1986-06-24 | Warner-Lambert Company | Modified tripeptides |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| FI922867A (fi) * | 1991-06-21 | 1992-12-22 | Tanabe Seiyaku Co | Dikarbonsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av dem |
| JPH06199850A (ja) * | 1992-12-28 | 1994-07-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インドール含有ペプチド及びその製法 |
| WO2001055074A1 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Kaneka Corporation | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 |
| US20050136666A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Tokyo Electron Limited | Method and apparatus for etching an organic layer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| US4070361A (en) * | 1977-04-21 | 1978-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof |
-
1980
- 1980-12-01 GB GB8038469A patent/GB2065643B/en not_active Expired
- 1980-12-09 US US06/214,780 patent/US4371699A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-09 DE DE19803046271 patent/DE3046271A1/de active Granted
- 1980-12-10 FR FR8026234A patent/FR2471975B1/fr not_active Expired
- 1980-12-11 IT IT50342/80A patent/IT1188971B/it active
- 1980-12-12 ES ES497665A patent/ES497665A0/es active Granted
- 1980-12-12 NL NL8006768A patent/NL192264C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 IE IE2603/80A patent/IE50548B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2471975A1 (fr) | 1981-06-26 |
| IT1188971B (it) | 1988-01-28 |
| GB2065643A (en) | 1981-07-01 |
| FR2471975B1 (fr) | 1985-07-05 |
| IT8050342A0 (it) | 1980-12-11 |
| DE3046271C2 (nl) | 1988-07-28 |
| IT8050342A1 (it) | 1982-06-11 |
| NL192264B (nl) | 1996-12-02 |
| IE802603L (en) | 1981-06-13 |
| ES8200863A1 (es) | 1981-11-16 |
| IE50548B1 (en) | 1986-05-14 |
| US4371699A (en) | 1983-02-01 |
| GB2065643B (en) | 1983-08-24 |
| ES497665A0 (es) | 1981-11-16 |
| NL192264C (nl) | 1997-04-03 |
| DE3046271A1 (de) | 1981-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8006768A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve n-mercaptoalkanoylaminozuren. | |
| US20020183552A1 (en) | Process for the preparation of acetamide derivatives | |
| US4977264A (en) | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
| US4384139A (en) | Process for preparation of an optically active β-mercaptoalkanoic acid | |
| US20040024246A1 (en) | Method for preparing disodium 2,2'-dithiobis(ethanesulphonate) | |
| JP3810108B2 (ja) | シアノイミノ−１，３−チアゾリジン類の製造方法 | |
| NO314757B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av malonsyreestere | |
| WO1979000023A1 (en) | A novel process for preparation of a therapeutically active pyridine compound | |
| US6225505B1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for production same | |
| EP0912528B1 (en) | Processes for producing phenoxy propionic acid derivatives | |
| US5359120A (en) | Improvements relating to the production of prodrugs | |
| EP0739885A4 (en) | METHOD FOR PRODUCING 3-ISOXAZOLE CARBONIC ACID | |
| IL134110A (en) | Process for making cyanostatic esters | |
| GB2160204A (en) | Preparation of N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamines | |
| EP0853077B1 (en) | Process for producing alkyl 3-amino-4-substituted benzoates | |
| JP4078440B2 (ja) | 有機チオ硫酸塩の製造法 | |
| US20030028032A1 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
| JPS6133151A (ja) | ４−アミノ−ブタン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPS641472B2 (nl) | ||
| KR100480544B1 (ko) | 페녹시프로피온산유도체의제조방법 | |
| SK8052000A3 (en) | Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine | |
| HU181575B (en) | Process for preparing 3-chloro-propyl-malonic acid ester and cyano-acetic acid ester derivatives | |
| KR910001998B1 (ko) | 2-(2-나프틸옥시)프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR20010021949A (ko) | 3-히드록시-2-메틸벤조산의 제조 방법 | |
| EA004399B1 (ru) | Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19990701 |