JPS6133151A - ４−アミノ−ブタン酸誘導体及びその製造法 - Google Patents
４−アミノ−ブタン酸誘導体及びその製造法Info
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４−アミノ−ブタン酸誘導体及びその製法並
びにその用途に関する。
びにその用途に関する。
本発明の４−アミノ−ブタン酸誘導体は、次の一般式で
表わされる。
表わされる。
（Ｉ） （Ｉ’ ）上記一般式（
Ｉ）及び（Ｉ′）において、Ｍは、リチウム、ナトリウ
ム又はカリウム等のアルカリ金属原子を示し、 Ｒは保護されたアミノ基を示し、 Ｒ１は、化学反応を起こし易い基を示し、Ｒ２は、水素
原子；炭素数１〜６の分校又は直談のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ −プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャリ−・ブ
チル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等：メチルオキシエチル基等の低級メチル
オキシアルキル基：メチルチオメチル基等の低級メチル
チオアルキル基；メチルアミノエチル基、エチルアミノ
エチル基、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリ−
・ブチルアミノエチル基等の低級（低級アルキル）アミ
ノアルキル基；ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミ
ノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、ジ−ｎ
−ブチルアミノエチル基等の低級ジ（低級アルキル）ア
ミノアルキル基：又はヒト０キシエチル基、１−ヒト０
キシエチル基等の低級ヒドロキシアルキル基を示すか、
或いはＲ２は、一般式 ％式％ Ｇｙ −０−Ａ’ −又は Ｒ−Ａ’ −又は Ｒａ５Ａ’− で表わされる基を示し、該第において、Ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基でモノ−、ジー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のフル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分校又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。
Ｉ）及び（Ｉ′）において、Ｍは、リチウム、ナトリウ
ム又はカリウム等のアルカリ金属原子を示し、 Ｒは保護されたアミノ基を示し、 Ｒ１は、化学反応を起こし易い基を示し、Ｒ２は、水素
原子；炭素数１〜６の分校又は直談のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ −プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャリ−・ブ
チル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等：メチルオキシエチル基等の低級メチル
オキシアルキル基：メチルチオメチル基等の低級メチル
チオアルキル基；メチルアミノエチル基、エチルアミノ
エチル基、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリ−
・ブチルアミノエチル基等の低級（低級アルキル）アミ
ノアルキル基；ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミ
ノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、ジ−ｎ
−ブチルアミノエチル基等の低級ジ（低級アルキル）ア
ミノアルキル基：又はヒト０キシエチル基、１−ヒト０
キシエチル基等の低級ヒドロキシアルキル基を示すか、
或いはＲ２は、一般式 ％式％ Ｇｙ −０−Ａ’ −又は Ｒ−Ａ’ −又は Ｒａ５Ａ’− で表わされる基を示し、該第において、Ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基でモノ−、ジー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のフル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分校又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。
本明細書において、下記の用語は、それぞれ次の意味を
有する。
有する。
「保護されたアミノ基」は、フタルイミド基；プロトン
により保護されたアミノ基；又はホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基等のアルキルカルボニル基、ターシ
ャリー−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基、メトキシアセチル基又はメトキシプロピオニル基
等のアルコキシアルキルカルボニル基、２．２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル基等の置換アルコキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基等の置換アラルキルオキシカルボニル基、トリチ
ル基、メトキシトリチル基、又は、ｐ−トルエンスルホ
ニル基等のアリールスルホニル基等のアミノ基を保護す
るための容易に脱離可能な基により保護されたアミノ基
を指す。
により保護されたアミノ基；又はホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基等のアルキルカルボニル基、ターシ
ャリー−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基、メトキシアセチル基又はメトキシプロピオニル基
等のアルコキシアルキルカルボニル基、２．２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル基等の置換アルコキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基等の置換アラルキルオキシカルボニル基、トリチ
ル基、メトキシトリチル基、又は、ｐ−トルエンスルホ
ニル基等のアリールスルホニル基等のアミノ基を保護す
るための容易に脱離可能な基により保護されたアミノ基
を指す。
特に上記ターシャリーープトキシ力ルボニル（ＢＱＣ）
基により保護されたアミノ基が好ましい。
基により保護されたアミノ基が好ましい。
「低級アルキル基」は、炭・素数４以下の飽和脂肪族炭
化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、タ
ーシャリー−ブチル基等を指す。
化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、タ
ーシャリー−ブチル基等を指す。
「低級アルコキシ基」は、上記低級アルキル基で置換さ
れたヒドロキシ基を指す。
れたヒドロキシ基を指す。
「化学反応を起こし易い基」は、上記低級アルキル基、
ベンジル−基、キシリル基等の置換もしくは非置換アラ
ルキル基等の容易に脱離し得るエステル化基を指す。
ベンジル−基、キシリル基等の置換もしくは非置換アラ
ルキル基等の容易に脱離し得るエステル化基を指す。
「芳香族炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基」は、フ
ェニル基、ナフチル基又は炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を
指す。
ェニル基、ナフチル基又は炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を
指す。
「複素環基」は、フリル基、ベンゾフリル基、チ（低級
アルキル）−ピペラジニル基、インドリル基又は１日−
イミダゾリル基を意味する。
アルキル）−ピペラジニル基、インドリル基又は１日−
イミダゾリル基を意味する。
「Ｓ−保護基」は、メルカプト基を保護するための容易
にｌ２Ｉｌｉシ得る基であって、例えば、ベンジル基の
如きアラルキル基、ｐ−ニトロベンジル基の如き置換ア
ラルキル基、２．２．２−トリクロロ−エトキシカルボ
ニル基の如き置換アルコキシカルボニル基、ベンジルチ
オメチル基の如きアラルキルチオアルキル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基の如き置換アラルキル
オキシカルボニル基、γ−ピコリル基の如きピコリル基
、エチルカルバモイル基の如きアルキルカルバモイル基
、メトキシメチルカルバモイル基の如きアルコキシアル
キルカルバモイル サミトメチル基の如ｉアルカンカルボキサミドアルキル
基、ジフェニルメチル基の如きジアリールアルキル基、
ジヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニル基の如き
含酸素複素環式基又はトリチル基を指す。
にｌ２Ｉｌｉシ得る基であって、例えば、ベンジル基の
如きアラルキル基、ｐ−ニトロベンジル基の如き置換ア
ラルキル基、２．２．２−トリクロロ−エトキシカルボ
ニル基の如き置換アルコキシカルボニル基、ベンジルチ
オメチル基の如きアラルキルチオアルキル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基の如き置換アラルキル
オキシカルボニル基、γ−ピコリル基の如きピコリル基
、エチルカルバモイル基の如きアルキルカルバモイル基
、メトキシメチルカルバモイル基の如きアルコキシアル
キルカルバモイル サミトメチル基の如ｉアルカンカルボキサミドアルキル
基、ジフェニルメチル基の如きジアリールアルキル基、
ジヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニル基の如き
含酸素複素環式基又はトリチル基を指す。
上記定義を考慮すると、
基Ｃｙ−Ａ−は、より詳しくは、フェニル基、４−ヒド
ロキシフェニル基の如きヒドロキシフェニル基、メチル
フェニル基、モノーフルオｏ−、モノクロロー又はモノ
ブロモ−フェニル基、ジ−フルオロ−、ジクロロ−又は
ジブロモ−フェニル基、モノ−メトキシ−、ジメトキシ
−又はトリメトキシ−フェニル基、トリフルオロメチル
フェニル基、ニトロフェニル基、ベンジル基、フェネチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ピ
コリル基、ピペリジノメチル基、３−インドリル−メチ
ル基の如きインドリルメチル基又は１日−イミダゾール
−４−イル−メチル基の如きＩＨ−イミダゾリルメチル
基を示す。
ロキシフェニル基の如きヒドロキシフェニル基、メチル
フェニル基、モノーフルオｏ−、モノクロロー又はモノ
ブロモ−フェニル基、ジ−フルオロ−、ジクロロ−又は
ジブロモ−フェニル基、モノ−メトキシ−、ジメトキシ
−又はトリメトキシ−フェニル基、トリフルオロメチル
フェニル基、ニトロフェニル基、ベンジル基、フェネチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ピ
コリル基、ピペリジノメチル基、３−インドリル−メチ
ル基の如きインドリルメチル基又は１日−イミダゾール
−４−イル−メチル基の如きＩＨ−イミダゾリルメチル
基を示す。
また、基ｃｙ−０−Ａ’は、より詳しくは、フェノキシ
エチル基又はフェノキシ−ｎ−プロピル基を指す。
エチル基又はフェノキシ−ｎ−プロピル基を指す。
また、基Ｒ−Ａ’−は、より詳しくは、Ｎ−保１！ー４
ーアミノーブチル基を指す。
ーアミノーブチル基を指す。
更に、基ＲｓＳＡ’−は、より詳しくは、Ｓ−保護メル
カプトメチル基を示す。 、代表的な本発明化合物は一
般式（１）又は（工′）において、Ｒが上記意味を有し
、特に−ＮＨＢＯＣであり、Ｒ１が上記意味を有し、特
にメチル基又はエチル基を示し、Ｍが上記意味を有し、
特にナトリウムを示し、Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベン
ジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、
３−インドリル−メチル基又は１Ｈ−イミダゾール−４
−イル−メチル基を示す化合物である。
カプトメチル基を示す。 、代表的な本発明化合物は一
般式（１）又は（工′）において、Ｒが上記意味を有し
、特に−ＮＨＢＯＣであり、Ｒ１が上記意味を有し、特
にメチル基又はエチル基を示し、Ｍが上記意味を有し、
特にナトリウムを示し、Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベン
ジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、
３−インドリル−メチル基又は１Ｈ−イミダゾール−４
−イル−メチル基を示す化合物である。
一般式（Ｉ）又は（工′）の化合物中、Ｒ１Ｒ１及びＭ
が上記と同一の意味を有し、Ｒ２がイソブチル基である
化合物は、好ましい本発明化合物であり、特に、メチル
（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６
−メチル−ヘプタノエート、エチル （４８）−３−オ
キソ−４−Ｎ−ＢＯＯ−アミノ−６−メチル−ヘプタノ
エート、ｎ−プロピル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ
−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエート、イソ
プロピル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミノ−６−メチル−ヘプタノエート、ｎ−ブチル （４
Ｓ） −３−オキ’／−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−
メチル−ヘプタノエート、イソブチル （４８）−３−
オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタ
ノエート、ターシャリー−ブチル （４８）−３−オキ
ソ−４・−Ｎ −Ｂ ＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプ
タノエート及びベンジル （４Ｓ）−３−オキソ−４−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートが好
ましい。
が上記と同一の意味を有し、Ｒ２がイソブチル基である
化合物は、好ましい本発明化合物であり、特に、メチル
（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６
−メチル−ヘプタノエート、エチル （４８）−３−オ
キソ−４−Ｎ−ＢＯＯ−アミノ−６−メチル−ヘプタノ
エート、ｎ−プロピル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ
−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエート、イソ
プロピル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−ア
ミノ−６−メチル−ヘプタノエート、ｎ−ブチル （４
Ｓ） −３−オキ’／−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−
メチル−ヘプタノエート、イソブチル （４８）−３−
オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタ
ノエート、ターシャリー−ブチル （４８）−３−オキ
ソ−４・−Ｎ −Ｂ ＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプ
タノエート及びベンジル （４Ｓ）−３−オキソ−４−
Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートが好
ましい。
本発明化合物は、特に一般式
％式％（）
（式中、Ｒ及びＲ２は、上記に同じである。）で表わさ
れる（３８．４ｓ＞二３−ヒドロキシー４−アミノーブ
タン酸誘導体、特に（３８，４８）−３−ヒドロキシ−
４−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸、即ちスタチン（
ｓｔａｔｉｎｅ ）の合成のための中間体として特に有
用である。
れる（３８．４ｓ＞二３−ヒドロキシー４−アミノーブ
タン酸誘導体、特に（３８，４８）−３−ヒドロキシ−
４−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸、即ちスタチン（
ｓｔａｔｉｎｅ ）の合成のための中間体として特に有
用である。
単純化するために、以下で用いる本発明化合物の命名法
は一般式（Ｉ）のβ−ケト型に基くもの・とする。
は一般式（Ｉ）のβ−ケト型に基くもの・とする。
４−アミノ−ブタン酸誘導体、特にスタチンから誘導さ
れるペプチドは、公知であり、これらは、レニンをアン
ジオテンシンへと変換する酸素を阻害するように作用し
、抗高血圧症剤として有用である。ペプスタチン（ｐｅ
ｐｓｔａｔｉｎ ）類似の２等化合物は、例えば、米国
特許第４４８５０９９号又は欧州特許出願第１０４９６
４号に記載されている。
れるペプチドは、公知であり、これらは、レニンをアン
ジオテンシンへと変換する酸素を阻害するように作用し
、抗高血圧症剤として有用である。ペプスタチン（ｐｅ
ｐｓｔａｔｉｎ ）類似の２等化合物は、例えば、米国
特許第４４８５０９９号又は欧州特許出願第１０４９６
４号に記載されている。
この種ペプチド類を合成するためには、一般式（ａ）の
＊ｉ誘導体より詳しくはスタチンを、官能基が化学変化
を起こし易い基により保護されている化合物か′ら容易
に得る方法の開発が必要である。このような化合物とし
ては、スタチンの場合、（３８，４８）−３−ヒドロキ
シ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸
のアルキルエステル、例えばメチルエステル（Ｂｕｌｌ
、 Ｓｏｃ。
＊ｉ誘導体より詳しくはスタチンを、官能基が化学変化
を起こし易い基により保護されている化合物か′ら容易
に得る方法の開発が必要である。このような化合物とし
ては、スタチンの場合、（３８，４８）−３−ヒドロキ
シ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸
のアルキルエステル、例えばメチルエステル（Ｂｕｌｌ
、 Ｓｏｃ。
Ｃ旧ｔ Ｆｒａｎｃｅ 、Ｎｏ、７−８． ｐＬ
２３０−２３ ２（１９８３））又はエチルエステ
ル（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、Ｃｈｅｓ、、１９７５．
ｐ２２４５）が挙げられる。
２３０−２３ ２（１９８３））又はエチルエステ
ル（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、Ｃｈｅｓ、、１９７５．
ｐ２２４５）が挙げられる。
上記後者の文献には、エチル ３−ヒドロキシ−４−Ｎ
−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの２つ
のジアステレオマー、即ち（３Ｓ。
−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの２つ
のジアステレオマー、即ち（３Ｓ。
４８）異性体及び（３８，４８）異性体の混合物の製法
が記載されている。該製法は、エチル（４８）−３−オ
キソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノ
エートを中間体の１つとして使用するものである。しか
し、こうして得られた異性体混合物の分離は行なわれて
いない。
が記載されている。該製法は、エチル（４８）−３−オ
キソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノ
エートを中間体の１つとして使用するものである。しか
し、こうして得られた異性体混合物の分離は行なわれて
いない。
上記製法によると、エチル （４８）−３−オキソ−４
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートは
、マロン酸モノエチル（ｅｔｈｙｌａｃｉｄ ■ａｌ
ｏｎａｔｅ）のマグネシウム エルレートとＮ−ＢＯＣ
−Ｌ−ロイシン イミダゾリドとをエーテル中で縮合さ
せることにより製造される。こうして得られたエチル
ヘプタノエート誘導体は、油状物であり、数週間を経て
初めて結晶化するものであった。しかも、分別結晶化法
により精製された後の収率は、３６．６％と低いもので
あった。
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートは
、マロン酸モノエチル（ｅｔｈｙｌａｃｉｄ ■ａｌ
ｏｎａｔｅ）のマグネシウム エルレートとＮ−ＢＯＣ
−Ｌ−ロイシン イミダゾリドとをエーテル中で縮合さ
せることにより製造される。こうして得られたエチル
ヘプタノエート誘導体は、油状物であり、数週間を経て
初めて結晶化するものであった。しかも、分別結晶化法
により精製された後の収率は、３６．６％と低いもので
あった。
次いで上記エチル ヘプタノエート誘導体の水素添加を
行ない、エチル （３８，４８及び３Ｒ。
行ない、エチル （３８，４８及び３Ｒ。
４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−，８０Ｇ−アミノ−
６−メチル−ヘプタノエートなる混合物を得る。上記Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対する収率は、３２．５％で
あった。
６−メチル−ヘプタノエートなる混合物を得る。上記Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対する収率は、３２．５％で
あった。
同様に、上記と類似の製法が、Ｅｕｒ、Ｊ、 Ｈｅｄ
。
。
Ｃｈｅｔ、１９７８．１３．Ｎｏ、５．第４２９−４３
４頁に記載されている。この方法によれば、エチル （
４Ｒ）−又は（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−ペンタノエートを水素添加して、（３８，４８
及び３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−ペンタノエートなる未分離、未精製の混合物を
得ているが、その収率は、（＋）−ＢＯＣ−Ｄ−アラニ
ン又は（−）−ＢＯＣ−１−アラニンに対し５０％を越
えない。
４頁に記載されている。この方法によれば、エチル （
４Ｒ）−又は（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−ペンタノエートを水素添加して、（３８，４８
及び３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−ペンタノエートなる未分離、未精製の混合物を
得ているが、その収率は、（＋）−ＢＯＣ−Ｄ−アラニ
ン又は（−）−ＢＯＣ−１−アラニンに対し５０％を越
えない。
本発明によれば、一般式（Ｉ）又は（工′）で表わされ
るアルカリ金属塩は、対応するＮ−保護−（３８，４８
：３Ｒ，４８） −３−ヒドロキシ−４−アミノ−ブタ
ン酸誘導体のエステルの混合物、より詳しくは、対応す
るＮ−保護−（３Ｓ。
るアルカリ金属塩は、対応するＮ−保護−（３８，４８
：３Ｒ，４８） −３−ヒドロキシ−４−アミノ−ブタ
ン酸誘導体のエステルの混合物、より詳しくは、対応す
るＮ−保護−（３Ｓ。
４Ｓ：３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−６
−メチル−ヘプタン酸低級アルキルエステル混合物の製
造用中間体として有用であることが見出された。上記ア
ルカリ金属塩を用いることにより、上記混合物を高純度
で且つ従来法に−比し高い収率なもって製造することが
できる。またこうして得られる混合物は、個々のジアス
テレオマーに容易に分離することができ、かくして所。
−メチル−ヘプタン酸低級アルキルエステル混合物の製
造用中間体として有用であることが見出された。上記ア
ルカリ金属塩を用いることにより、上記混合物を高純度
で且つ従来法に−比し高い収率なもって製造することが
できる。またこうして得られる混合物は、個々のジアス
テレオマーに容易に分離することができ、かくして所。
望の（３８，４８）異性体を純粋な形で製造することが
できる。
できる。
例えば、３−ヒドロキシ−４−アミノ−６−メチル−ヘ
プタン酸低級アルキルエステルの異性体混合物は、Ｒが
８００−Ｎ）（−であり、Ｒ２がイソブチル基である一
般式（Ｉ）又は（工′）の化合物から製造でき、Ｎ−Ｂ
ＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し５５％以上の収率を達成する
ことができる。
プタン酸低級アルキルエステルの異性体混合物は、Ｒが
８００−Ｎ）（−であり、Ｒ２がイソブチル基である一
般式（Ｉ）又は（工′）の化合物から製造でき、Ｎ−Ｂ
ＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し５５％以上の収率を達成する
ことができる。
上記３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−７ミノ一６−メ
チルーヘブタン酸低級アルキルエステルの（３８，４８
）異性体の中でも、３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステルの（３
８，４８）異性体は、有用な結晶形態であり、従って、
該異性体を与える一般式（Ｉ）又は（工′）の化合物、
即ちＲがＢＯＣ−ＮＨ−基であり、Ｒ１がメチル基であ
り、Ｒ２がイソブチル基であり、Ｍがナトリウムである
一般式（Ｉ）又は（工′）の化合物は、本発明の好まし
い化合物である。
チルーヘブタン酸低級アルキルエステルの（３８，４８
）異性体の中でも、３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−６−メチル−ヘプタン酸メチルエステルの（３
８，４８）異性体は、有用な結晶形態であり、従って、
該異性体を与える一般式（Ｉ）又は（工′）の化合物、
即ちＲがＢＯＣ−ＮＨ−基であり、Ｒ１がメチル基であ
り、Ｒ２がイソブチル基であり、Ｍがナトリウムである
一般式（Ｉ）又は（工′）の化合物は、本発明の好まし
い化合物である。
本発明の４−アミノ−ブタン酸誘導体は、一般式
〔式中、Ｒ及びＲ２は上記に同じ。〕
で表わされるＮ−保護−イミダゾリドから以下の如くし
て製造される。
て製造される。
まず、上記一般式（Ｉ［）のイミダゾリドと一般式
〔式中、Ｒ１は上記に同じ。〕
で表わされるマロン酸モノエステルのマグネシウム エ
ルレートとを、室温にてテトラヒドロフラン等のエーテ
ル中、必要ならばジメチルスルホキシド又はＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの如き非プロトン性溶媒の存在下に
反応させて錯体を得、これを塩酸等の強酸の存在下加水
分解させることにより、一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ４Ｐ＋及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされ
るＮ−保護−（４８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタ
ン酸エステル誘導体を得る。
ルレートとを、室温にてテトラヒドロフラン等のエーテ
ル中、必要ならばジメチルスルホキシド又はＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの如き非プロトン性溶媒の存在下に
反応させて錯体を得、これを塩酸等の強酸の存在下加水
分解させることにより、一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ４Ｐ＋及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされ
るＮ−保護−（４８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタ
ン酸エステル誘導体を得る。
上記エーテルと非プロトン性溶媒との混合物は、Ｒ１が
メチル基であり、Ｒ２がイソブチル基である一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物、より詳しくは、メチル（４８）−３−オ
キソ−４−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートを製造
するのに特に適している。この場合、テトラヒドロフラ
ンとジメチルスルホキシドとの混合物を用いると、所望
の化合物は純粋な形で６０％以上の収率をもって得られ
るので特に好ましい。尚、テトラヒドロフラン単独を使
用すると、収率は２５〜３０％程度である。
メチル基であり、Ｒ２がイソブチル基である一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物、より詳しくは、メチル（４８）−３−オ
キソ−４−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートを製造
するのに特に適している。この場合、テトラヒドロフラ
ンとジメチルスルホキシドとの混合物を用いると、所望
の化合物は純粋な形で６０％以上の収率をもって得られ
るので特に好ましい。尚、テトラヒドロフラン単独を使
用すると、収率は２５〜３０％程度である。
次いで、一般式のブタン酸エステル誘導体とアルカリ金
属水酸化物とを水性媒体中２０’Ｃ以下の温度で反応さ
せ、得られる塩を反応混合物から分離することにより一
般式（Ｉ）又は（工′）の化合物が製造される。
属水酸化物とを水性媒体中２０’Ｃ以下の温度で反応さ
せ、得られる塩を反応混合物から分離することにより一
般式（Ｉ）又は（工′）の化合物が製造される。
上記一般式（ＩＦ）の化合物は、一般式？
Ｒ２−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ（Ｖ）
〔式中、Ｒ及びＲ２は上記に同じ。〕
で表わされるＮ−保護アミノ酸とＮ、Ｎ−チオニルシイ
ミタソールとからＢｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 ＣｈｉｔＦ
ｒａｎｃｅ １９６４、第９４５〜９５１頁に記載の
方法と同様にして得ることができる。
ミタソールとからＢｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 ＣｈｉｔＦ
ｒａｎｃｅ １９６４、第９４５〜９５１頁に記載の
方法と同様にして得ることができる。
上記一般式（Ｖ）の化合物は、公知であるか、又は、対
応するし一アミノ酸のアミノ基及び必要に応じてメルカ
プト基を慣用的な方法に従い保護することにより製造で
きる。該アミノ酸は、公知の天然物であるか、又はその
類似化合物であり、該アミノ酸及びその製法は、ベルギ
ー特許第８３３６４０号又は第８４５１８７号に記載さ
れてしする。
応するし一アミノ酸のアミノ基及び必要に応じてメルカ
プト基を慣用的な方法に従い保護することにより製造で
きる。該アミノ酸は、公知の天然物であるか、又はその
類似化合物であり、該アミノ酸及びその製法は、ベルギ
ー特許第８３３６４０号又は第８４５１８７号に記載さ
れてしする。
こうして得られる本発明のアルカリ金属塩は、塩酸等の
強酸で酸性化することにより、対応するＮ−保護−（４
８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエス
テルを生成させる。
強酸で酸性化することにより、対応するＮ−保護−（４
８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエス
テルを生成させる。
従って、本発明のアルカリ金属塩を中間体として単離す
ることにより、上記方法で粗生成物の形態で得られる一
般式（ｍＶ）のＮ−保護−（４Ｓ）＝３−オキソ−４−
アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを精製する方法が提
供される。
ることにより、上記方法で粗生成物の形態で得られる一
般式（ｍＶ）のＮ−保護−（４Ｓ）＝３−オキソ−４−
アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを精製する方法が提
供される。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）又は（工′）のブタン
酸誘導体を用いて対応する粗製のＮ−保護−（４８）−
３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを
精製する方法を提供する。
酸誘導体を用いて対応する粗製のＮ−保護−（４８）−
３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを
精製する方法を提供する。
該方法は、アルカリ金属水酸化物を用いて、上記対応す
るＮ−保護−（４８） −３−オキソ−４−アミノ−ブ
タン酸誘導体のエステルのアルカリ金属塩を生成させ、
こうして得られる塩を単離し、次いで強酸で酸性化する
ことによりＮ−保護−（４８） −３−オキソ−４−ア
ミノ−ブタン酸誘導体のエステルを生成させるものであ
る。
るＮ−保護−（４８） −３−オキソ−４−アミノ−ブ
タン酸誘導体のエステルのアルカリ金属塩を生成させ、
こうして得られる塩を単離し、次いで強酸で酸性化する
ことによりＮ−保護−（４８） −３−オキソ−４−ア
ミノ−ブタン酸誘導体のエステルを生成させるものであ
る。
この対応するアルカリ金属塩による精製法によれば、Ｎ
−保護−（４８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸
誘導体のエステルが高収率で得られる。（４８）−３−
オキソ−４−アミノ−６−メチル−へブタン酸低級アル
キルエステルの場合、Ｎ−保護−し−ロイシンに対し６
０％以上の高収率が得られた。従って、アルカリ金属塩
を生成させる中間工程を用いる、一般式（ＩＶ）の化合
物の精製法は、従来法である分別結晶化法に比し、多大
の利点を有するものである。
−保護−（４８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸
誘導体のエステルが高収率で得られる。（４８）−３−
オキソ−４−アミノ−６−メチル−へブタン酸低級アル
キルエステルの場合、Ｎ−保護−し−ロイシンに対し６
０％以上の高収率が得られた。従って、アルカリ金属塩
を生成させる中間工程を用いる、一般式（ＩＶ）の化合
物の精製法は、従来法である分別結晶化法に比し、多大
の利点を有するものである。
こうして精製されたＮ−保護−（４８）−３−オキソ−
４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを、次いで、例
えば接触還元法等により還元することにより、ジアステ
レオマー混合物の形態にあるＮ−保護−（３Ｓ、４Ｓ：
３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−ブタン酸
誘導体のエステルが、好ましくない副生物を混入するこ
となく、製造される。
４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを、次いで、例
えば接触還元法等により還元することにより、ジアステ
レオマー混合物の形態にあるＮ−保護−（３Ｓ、４Ｓ：
３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−ブタン酸
誘導体のエステルが、好ましくない副生物を混入するこ
となく、製造される。
この段階で、上記２つのジアステレオマーの分離は、例
えばクロマトグラフィー等により行なえ、実質上定量的
な収率で得ることができる。
えばクロマトグラフィー等により行なえ、実質上定量的
な収率で得ることができる。
更に、Ｎ−保護−（３８，４８；３Ｒ，４８）−３−ヒ
ドロキシ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルの製
造は、一般式（Ｉ）又は（工′）の塩から直接、例えば
接触水素化等によりこれら化合物を還元することにより
行えることも見出された。従って、１つの工程、即ちＮ
−保護−（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸
誘導体のエステルをそのアルカリ金属塩から生成させる
工程を省略することも可能である。
ドロキシ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルの製
造は、一般式（Ｉ）又は（工′）の塩から直接、例えば
接触水素化等によりこれら化合物を還元することにより
行えることも見出された。従って、１つの工程、即ちＮ
−保護−（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸
誘導体のエステルをそのアルカリ金属塩から生成させる
工程を省略することも可能である。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）又は（工′）のブタン
酸誘導体を用いて、対応するＮ−保ｍ−（４Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルの
（３８，４８）ジアステレオマーと（３Ｒ，４８）ジア
ステレオマーとの混合物を製造する方法をも提供するも
のであり、該方法は、一般式（Ｉ）又は（工′）の化合
物を、例えば接触水素化等により還元してジアステレオ
マー混合物の形態にあるＮ−保護−（３８，４８及び３
Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−ブタンａｌ
ｌ！導体のエステルを得、次いで、上記ジアステレオマ
ーを例えばクロマトグラフィーにより分離するものであ
る。
酸誘導体を用いて、対応するＮ−保ｍ−（４Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルの
（３８，４８）ジアステレオマーと（３Ｒ，４８）ジア
ステレオマーとの混合物を製造する方法をも提供するも
のであり、該方法は、一般式（Ｉ）又は（工′）の化合
物を、例えば接触水素化等により還元してジアステレオ
マー混合物の形態にあるＮ−保護−（３８，４８及び３
Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−ブタンａｌ
ｌ！導体のエステルを得、次いで、上記ジアステレオマ
ーを例えばクロマトグラフィーにより分離するものであ
る。
この別法を用いた場合の収率は、Ｎ−保護−（４８）−
３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを
そのアルカリ金属塩の中間的生成により精製し、これを
還元した場合と同様であり、Ｎ−保護−低級アルキル
（４８）−３−オキソ−４−アミノ−６−メチルーヘプ
リタノエートの場合、９０％以上である。
３−オキソ−４−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを
そのアルカリ金属塩の中間的生成により精製し、これを
還元した場合と同様であり、Ｎ−保護−低級アルキル
（４８）−３−オキソ−４−アミノ−６−メチルーヘプ
リタノエートの場合、９０％以上である。
以上より明らかな通り、Ｎ−保護−３−ヒドロキシ−４
−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを製造するに際し
、本発明のアルカリ金属塩を用いて工業的実施を行なえ
ば、多大の利点が生じることが判る。
−アミノ−ブタン酸誘導体のエステルを製造するに際し
、本発明のアルカリ金属塩を用いて工業的実施を行なえ
ば、多大の利点が生じることが判る。
以下、実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるも
のではない。
のではない。
製造例
Ａ） Ｎ、Ｎ−チオニルジイミダゾール撹拌機及び乾
燥管で閉じた滴下漏斗を備えた１Ｑフラスコに、テトラ
ヒドロフラン１５０曽に溶解させたイミダゾール１３．
６０ （０，２モル）を入れた。撹拌下、チオニルクロ
ライド６ｇを５０１１１１１のテトラヒドロフランに溶
解させた溶液を添加した。直ちにイミダゾール塩酸塩の
沈澱が始まった。２０分間撹拌の後、沈澱を濾過し、テ
トラヒドロフラン５０−で洗浄した。
燥管で閉じた滴下漏斗を備えた１Ｑフラスコに、テトラ
ヒドロフラン１５０曽に溶解させたイミダゾール１３．
６０ （０，２モル）を入れた。撹拌下、チオニルクロ
ライド６ｇを５０１１１１１のテトラヒドロフランに溶
解させた溶液を添加した。直ちにイミダゾール塩酸塩の
沈澱が始まった。２０分間撹拌の後、沈澱を濾過し、テ
トラヒドロフラン５０−で洗浄した。
こうして、Ｎ、Ｎ−チオニルジイミダゾールの清澄溶液
を得、これをそのまま次の操作に用いた。
を得、これをそのまま次の操作に用いた。
Ｂ） Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン イミダゾリド撹拌
機及び滴下漏斗を備えた１Ｑ−フラスコに、上記溶液を
入れ、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン１１．５０ （０，０
５モル）をテトラヒドロフラン２０舗に溶解させた溶液
を滴下した。
機及び滴下漏斗を備えた１Ｑ−フラスコに、上記溶液を
入れ、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン１１．５０ （０，０
５モル）をテトラヒドロフラン２０舗に溶解させた溶液
を滴下した。
撹拌を２０分間続け、生成した無水亜硫酸を減圧（約２
０１１Ｈ１））下吸引により除去した。こうして、Ｎ−
ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン イミダゾリドのわずかに濁った
溶液を得た。これは、粗製のまま使用した。
０１１Ｈ１））下吸引により除去した。こうして、Ｎ−
ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン イミダゾリドのわずかに濁った
溶液を得た。これは、粗製のまま使用した。
Ｃ） マロン酸モノメチルエステル
撹拌機及び滴下漏斗を備えた４Ｑフラスコに、マロン酸
ジメチル６６０ａ （５モル）を入れ、次いで８時間を
要し、水酸化カリウム２８１Ｑをメタノール２Ｑに溶解
させた２０℃の溶液を添加した。室温下、１５〜１６時
間撹拌後、マロン酸モノメチルのカリウム塩の沈澱を枦
取し、エチルエーテルで注意深く洗浄した。
ジメチル６６０ａ （５モル）を入れ、次いで８時間を
要し、水酸化カリウム２８１Ｑをメタノール２Ｑに溶解
させた２０℃の溶液を添加した。室温下、１５〜１６時
間撹拌後、マロン酸モノメチルのカリウム塩の沈澱を枦
取し、エチルエーテルで注意深く洗浄した。
該沈澱を水７５０−に溶解させ、氷／メタノール混合物
で冷却しつつ、希塩酸でｐＨ２〜３に酸性化した。次い
で、エチルエーテルで３回抽出し、エーテル層を乾燥し
、蒸発乾固させた。こうして、粗製のマロン酸モノメチ
ル１５６ｇを得た。収率２６％。
で冷却しつつ、希塩酸でｐＨ２〜３に酸性化した。次い
で、エチルエーテルで３回抽出し、エーテル層を乾燥し
、蒸発乾固させた。こうして、粗製のマロン酸モノメチ
ル１５６ｇを得た。収率２６％。
８０〜８５℃で５Ｘ１０−２ トルにて蒸留することに
より、精製生成物１３５Ｑを得た。収率２３％。
より、精製生成物１３５Ｑを得た。収率２３％。
（ｎ）２３−１．４３００
Ｎ、Ｍ、Ｒ（核磁気共鳴）：標品と一致プロトメトリッ
ク滴定（Ｐｒｏｔｏｓａｔｒｌｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ
）：９７．１７％ マロン酸ジエチルを出発物質とする以外は上記と同様に
して、マロン酸モノエチルエステルを得た。
ク滴定（Ｐｒｏｔｏｓａｔｒｌｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ
）：９７．１７％ マロン酸ジエチルを出発物質とする以外は上記と同様に
して、マロン酸モノエチルエステルを得た。
Ｄ） マロン酸モノメチルのマグネシウム エ、ル−ト
撹拌機、凝縮器及び滴下漏斗を備えた２Ｑフラスコに、
マグネシウム４．８ａ （０，２モル）、四塩化炭素０
．２−及びメタノール１０或を順次入れ、撹拌下、マロ
ン酸モノメチル２３．５０を５０１１１１２のメタノー
ルに溶解させた溶液の１０ｍ１を添加した。
マグネシウム４．８ａ （０，２モル）、四塩化炭素０
．２−及びメタノール１０或を順次入れ、撹拌下、マロ
ン酸モノメチル２３．５０を５０１１１１２のメタノー
ルに溶解させた溶液の１０ｍ１を添加した。
反応が直ちに始まり、反応の激しさが幾分低下した時点
で、上記マロン酸モノメチルの溶液の残部を、緩かな還
流が持続されるように、添加した。
で、上記マロン酸モノメチルの溶液の残部を、緩かな還
流が持続されるように、添加した。
この操作終了後、反応混合物を水浴上で８時間加熱し、
次いでテトラヒドロフラン２０〇四を添加した。水浴上
での加熱を１２時間維持した。溶媒を、まず大気圧下で
、次いで約２０ ｇａｕｇの圧力下で留去する。蒸発乾
固後、ベンゼンを添加し、混合物を、まず大気圧下で、
次いで減圧下で蒸留した。最後に、テトラヒドロフラン
１００１Ｇを添加し、こうしてマロン酸モノメチルのマ
グネシウムエルレートの懸濁液を得た。
次いでテトラヒドロフラン２０〇四を添加した。水浴上
での加熱を１２時間維持した。溶媒を、まず大気圧下で
、次いで約２０ ｇａｕｇの圧力下で留去する。蒸発乾
固後、ベンゼンを添加し、混合物を、まず大気圧下で、
次いで減圧下で蒸留した。最後に、テトラヒドロフラン
１００１Ｇを添加し、こうしてマロン酸モノメチルのマ
グネシウムエルレートの懸濁液を得た。
マロン酸モノエチルを出発物質として用いる以外は上記
と同様にして、マロン酸モノエチルのマグネシウム エ
ルレートを得た。
と同様にして、マロン酸モノエチルのマグネシウム エ
ルレートを得た。
実施ｆｓ１
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８００−アミ
ノ−６〜メチル−ヘプタノエート・ナトリウム塩の製造 イミダゾール１３．６１；ｌ及びＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイ
シン１１．５ｇを用い、上記製造例日に記載の方法に従
い、Ｎ−８００−Ｌ−ロイシン イミダゾリドを製造し
た。同様に、マロン酸モノメチル２４．７ａを用い、前
記製造例りに記載の方法に従い、マロン酸モノメチルの
マグネシウム エルレートを製造した。
ノ−６〜メチル−ヘプタノエート・ナトリウム塩の製造 イミダゾール１３．６１；ｌ及びＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイ
シン１１．５ｇを用い、上記製造例日に記載の方法に従
い、Ｎ−８００−Ｌ−ロイシン イミダゾリドを製造し
た。同様に、マロン酸モノメチル２４．７ａを用い、前
記製造例りに記載の方法に従い、マロン酸モノメチルの
マグネシウム エルレートを製造した。
上記イミダゾリド溶液を上記マグネシウム エルレート
のテトラヒドロフラン懸濁液に添加し、ジメチルスルホ
キシド１３０ｗ＊を添加した。混合物はｍ澄となり、完
全な溶解状態となった。室温下４時間撹拌後、反応混合
物を１Ｍ−塩酸で中性となし、室温下、撹拌を３０分開
時続して加水分解を完了させた。
のテトラヒドロフラン懸濁液に添加し、ジメチルスルホ
キシド１３０ｗ＊を添加した。混合物はｍ澄となり、完
全な溶解状態となった。室温下４時間撹拌後、反応混合
物を１Ｍ−塩酸で中性となし、室温下、撹拌を３０分開
時続して加水分解を完了させた。
得られた混合物をデカントし、エチルエーテルで３回抽
出した。エーテル層を水、重炭酸ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを
蒸発乾固して、メチル（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−
８００−アミノ−６−メチル−ヘプタノエート１２．２
Ｇを得た。
出した。エーテル層を水、重炭酸ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを
蒸発乾固して、メチル（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−
８００−アミノ−６−メチル−ヘプタノエート１２．２
Ｇを得た。
収率８６％。
上記粗製のメチル ヘプタノエート誘導体をヘキサン６
０１１１Ｉ２及び水２０ＩＱに溶解し、この不均一系混
合物を撹拌し、２０℃以下の温度で３０％水酸化ナトリ
ウム溶液１０−を添加した。目的ナトリウム塩の沈澱が
約５分後に始まった。完全に沈澱させるべく、撹拌を１
５分間行なった。
０１１１Ｉ２及び水２０ＩＱに溶解し、この不均一系混
合物を撹拌し、２０℃以下の温度で３０％水酸化ナトリ
ウム溶液１０−を添加した。目的ナトリウム塩の沈澱が
約５分後に始まった。完全に沈澱させるべく、撹拌を１
５分間行なった。
得られた沈澱を枦取し、氷水及びエチルエーテルで洗浄
した。乾燥して、 メチル （４８）−３−オキソ−４
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの
ナトリウム１ｉ９．５０を得た。これは、エチルエーテ
ルに対し若干可溶性（５ｌｉａｈｔｌｙ ５ｏｌｕｂｌ
ｅ）を示す。
した。乾燥して、 メチル （４８）−３−オキソ−４
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの
ナトリウム１ｉ９．５０を得た。これは、エチルエーテ
ルに対し若干可溶性（５ｌｉａｈｔｌｙ ５ｏｌｕｂｌ
ｅ）を示す。
収率：Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し６−２％。
融点：１８７℃（分解）
元素分析（（＋ Ａ Ｈ２ｔ ＮＯｓ Ｎａとして）Ｃ
（％） Ｈ（Ｘ） Ｎ（％）計算値（％）
５４．３６ ７．８２ ４．５３実渕値（＄） ５
４．２２ ７．９０ ４．７０酸塩基測定（Ａｃｉｄｏ
ｂａｓｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ） ：１
００．６％ （α）２５−−１．７９° （ｃ−Ｌメタノール）ＮＭ
Ｒ及びＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）：標品と一致 上記方法と同様にして、下記化合物を得た。
（％） Ｈ（Ｘ） Ｎ（％）計算値（％）
５４．３６ ７．８２ ４．５３実渕値（＄） ５
４．２２ ７．９０ ４．７０酸塩基測定（Ａｃｉｄｏ
ｂａｓｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ） ：１
００．６％ （α）２５−−１．７９° （ｃ−Ｌメタノール）ＮＭ
Ｒ及びＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）：標品と一致 上記方法と同様にして、下記化合物を得た。
０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−フェニル−ペンタノエート・ナトリウム塩 融点１９５〜１９７℃ ０ メチル （４８） −３−オキソ−４−、Ｎ −Ｂ
ＯＣ−アミノ−５−シクロへキシル−ペンタノエート・
ナトリウム塩 融点１２０〜１２２℃ ロ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−４−フェニル−ブチレート・ナトリウム塩 融点１８２〜１８４℃ ０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−メチル−ヘキサノエート・ナトリウム塩 水に可溶（ｓｏｌｕｂｌｅ ） Ｏメチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ −ＢＯＣ−
アミノーオタノエート・ナトリウム塩融点２００〜２０
２℃ ０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−ペンタノエート・ナトリウム塩〔α）”−−１
０，０° （ｃ−１、メタノール）０ メチル （４８
）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−へキサノエ
ート・ナトリウム塩０ メチル （４８）−３−オキソ
−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−４−シクロへキシル−ブチ
レート・ナトリウム塩 ０ メチル （４Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタノ
エート・ナトリウム塩 ０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−ペン
タノエート・ナトリウム塩実施例２ エチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノ−６−メチル−ヘプタノエート・ナトリウム塩の製造 前記製造例Ｂの方法に従いイミダゾール７７ｇ及び無水
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン６５．５゜（０，２８モル）
を用いて製造したＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン イミダゾ
リドと、前記製造例りに従いマロン酸モノメチル１５１
Ｑから製造したマロン酸モノメチルのマグネシウム エ
ルレートどの混合物を、２Ｑフラスコ中で撹拌した。次
いで、該懸濁液に１Ｍ塩酸を添加し、中性とした。室温
にて３０分間撹拌し、加水分解を完了した。デカント後
、該エーテル層をエチルエーテルで３回抽出し、水、重
炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。硫酸ナト
リウム上で乾燥後、蒸発乾固して、粗製のエチル （４
Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチ
ル−ヘプタノエートを得た。この粗製のエチル ヘプタ
ノエート誘導体をエチルエーテル６〇四及び、水６０１
１Ｑに添加し、得られる不均一混合物を撹拌し、２０℃
以下の温度で３０％水酸化ナトリウム溶液３０ｍを添加
した。
アミノ−５−フェニル−ペンタノエート・ナトリウム塩 融点１９５〜１９７℃ ０ メチル （４８） −３−オキソ−４−、Ｎ −Ｂ
ＯＣ−アミノ−５−シクロへキシル−ペンタノエート・
ナトリウム塩 融点１２０〜１２２℃ ロ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−４−フェニル−ブチレート・ナトリウム塩 融点１８２〜１８４℃ ０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−メチル−ヘキサノエート・ナトリウム塩 水に可溶（ｓｏｌｕｂｌｅ ） Ｏメチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ −ＢＯＣ−
アミノーオタノエート・ナトリウム塩融点２００〜２０
２℃ ０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−ペンタノエート・ナトリウム塩〔α）”−−１
０，０° （ｃ−１、メタノール）０ メチル （４８
）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−へキサノエ
ート・ナトリウム塩０ メチル （４８）−３−オキソ
−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−４−シクロへキシル−ブチ
レート・ナトリウム塩 ０ メチル （４Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタノ
エート・ナトリウム塩 ０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−ペン
タノエート・ナトリウム塩実施例２ エチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノ−６−メチル−ヘプタノエート・ナトリウム塩の製造 前記製造例Ｂの方法に従いイミダゾール７７ｇ及び無水
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン６５．５゜（０，２８モル）
を用いて製造したＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン イミダゾ
リドと、前記製造例りに従いマロン酸モノメチル１５１
Ｑから製造したマロン酸モノメチルのマグネシウム エ
ルレートどの混合物を、２Ｑフラスコ中で撹拌した。次
いで、該懸濁液に１Ｍ塩酸を添加し、中性とした。室温
にて３０分間撹拌し、加水分解を完了した。デカント後
、該エーテル層をエチルエーテルで３回抽出し、水、重
炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。硫酸ナト
リウム上で乾燥後、蒸発乾固して、粗製のエチル （４
Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチ
ル−ヘプタノエートを得た。この粗製のエチル ヘプタ
ノエート誘導体をエチルエーテル６〇四及び、水６０１
１Ｑに添加し、得られる不均一混合物を撹拌し、２０℃
以下の温度で３０％水酸化ナトリウム溶液３０ｍを添加
した。
撹拌を１５〜２０分間続け、生成した沈澱を枦取し、氷
水及びエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、エチル （
４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メ
チル−ヘプタノエート・ナトリウム塩５６．５０を得た
。
水及びエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、エチル （
４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メ
チル−ヘプタノエート・ナトリウム塩５６．５０を得た
。
収率： Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し６２．２％。
融点：１８０℃（分解）
以下に、本発明化合物の使用方法を示す。
実施例エ
メチル （４Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造前記製造例Ｂの
方法に従い、イミダゾール１３６Ｑ及びＮ−ＢＯＣ−Ｌ
−ロイシン１１５ｇを用いてＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン
イミダゾリドを得た。同様に、前記製造例りの方法に
従い、マロン酸モノメチル２３６Ｑからマロン酸モノメ
チルのマグネシウム エルレートを得た。
ノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造前記製造例Ｂの
方法に従い、イミダゾール１３６Ｑ及びＮ−ＢＯＣ−Ｌ
−ロイシン１１５ｇを用いてＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン
イミダゾリドを得た。同様に、前記製造例りの方法に
従い、マロン酸モノメチル２３６Ｑからマロン酸モノメ
チルのマグネシウム エルレートを得た。
上記イミダゾリド溶液を、上記マグネシウムエルレート
のテトラヒドロフラン懸濁液に添加し、ジメチルスルホ
キシド１．３Ｑを添加した。混合物はｍｓとなり、完全
に溶解した。空温下４時間撹拌俵、１Ｍ塩酸を添加して
中性とした。室温下３０分間撹拌し、加水分解を完了し
た。デカント後、該エーテル層をエチルエーテルで３回
抽出し、水、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
した。
のテトラヒドロフラン懸濁液に添加し、ジメチルスルホ
キシド１．３Ｑを添加した。混合物はｍｓとなり、完全
に溶解した。空温下４時間撹拌俵、１Ｍ塩酸を添加して
中性とした。室温下３０分間撹拌し、加水分解を完了し
た。デカント後、該エーテル層をエチルエーテルで３回
抽出し、水、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
した。
硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発乾固して、粗製のメチ
ル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−
６−メチル−ヘプタノエート１２９Ｑを得た。収率８９
％。
ル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−
６−メチル−ヘプタノエート１２９Ｑを得た。収率８９
％。
該粗製のメチルヘプタノエート誘導体をイソプロピルエ
ーテル２００１１１１２、ヘキサン２００ｗｔＪ及び水
１００１１１０に添加し、撹拌下、２０℃以下の温度で
３０％水酸化ナトリウム溶液５０舗を添加した。
ーテル２００１１１１２、ヘキサン２００ｗｔＪ及び水
１００１１１０に添加し、撹拌下、２０℃以下の温度で
３０％水酸化ナトリウム溶液５０舗を添加した。
１５分間撹拌後、生成したメチル （４８）−３−オキ
ソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエ
ート・ナトリウム塩の沈゛澱を枦取し、ヘキサンで洗浄
した。この沈澱を水／ヘキサン混合物に添加し、１Ｍ塩
酸でｐＨ２〜３に調整した。
ソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエ
ート・ナトリウム塩の沈゛澱を枦取し、ヘキサンで洗浄
した。この沈澱を水／ヘキサン混合物に添加し、１Ｍ塩
酸でｐＨ２〜３に調整した。
ヘキサンで２回抽出し、有機層を１０％重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥後蒸発乾固して、メチル （４８
）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル
−ヘプタノエート８６．２０を油状物として得た。
ム溶液で洗浄し、乾燥後蒸発乾固して、メチル （４８
）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル
−ヘプタノエート８６．２０を油状物として得た。
収率：Ｎ−ＢＯＣ−１−０イシンに対し６２％（α）Ｄ
−−５５，１° （ｃ−１、メタノール）ＮＭＲ及びＴ
ＬＣ：標品と一致 上記と同様にして下記化合物を得た。収率は、対応する
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アミノ酸に対する収率である。
−−５５，１° （ｃ−１、メタノール）ＮＭＲ及びＴ
ＬＣ：標品と一致 上記と同様にして下記化合物を得た。収率は、対応する
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アミノ酸に対する収率である。
０ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−フェニル−ペンタノエート収率：５１％、
融点８５〜８６℃（ヘキサン）〔α）；：５−−６（１
，４° （Ｃ−１、メタノール）０ メチル （４８）
−３−オキソ−４−Ｎ−ＢｏＣ−アミノ−５−シクロ
へキシル−ペンタノエート 収率ニア６％、油状物 〔α）２５−−３４．３° （ｃ−１、メタノール）０
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８ＯＣ−ア
ミノ−４−フェニル−ブチレート収率：５２％、融点９
７〜９８℃（トルエン）（α） ２５−＋ ７７° （
Ｃ−Ｌメタノール）Ｏメチル （４８）−３−オキソ−
４−Ｎ−８ＯＣ−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート
収率ニア５％、油状物 〔α）２５＝−４３，４° （Ｃ−１、メタノール）０
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８ＯＣ−ア
ミノ−オクタノエート 収率：５９％、融点４７〜４８℃（ｎ−ペンタン）（α
）”−４５，７° （Ｃ−１、メタノール）０ メチル
（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８ＯＣ−アミノーベ
ンタノエート 収率ニア５％ 〔α）２’＝−５２，６° （ｃ−１、メタノール）Ｏ
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢｏＣ−アミ
ノ−５−（３−インドリル）−ペンタノエート 収率ニア４％ 〔α〕。−−３４，１’ （Ｃ−１、メタノール）実
施例■ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８０Ｃ−アミ
ノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造前記製造例りで
マロン酸モノメチル２３．５゜から製造されたマロン酸
モノメチルのマグネシウム エルレートの懸濁液に、室
温下、撹拌しながら、前記製造例Ｂで、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ
−０イシン１１．５Ｇから製造されたイミダゾリド溶液
を添加した。
アミノ−５−フェニル−ペンタノエート収率：５１％、
融点８５〜８６℃（ヘキサン）〔α）；：５−−６（１
，４° （Ｃ−１、メタノール）０ メチル （４８）
−３−オキソ−４−Ｎ−ＢｏＣ−アミノ−５−シクロ
へキシル−ペンタノエート 収率ニア６％、油状物 〔α）２５−−３４．３° （ｃ−１、メタノール）０
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８ＯＣ−ア
ミノ−４−フェニル−ブチレート収率：５２％、融点９
７〜９８℃（トルエン）（α） ２５−＋ ７７° （
Ｃ−Ｌメタノール）Ｏメチル （４８）−３−オキソ−
４−Ｎ−８ＯＣ−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート
収率ニア５％、油状物 〔α）２５＝−４３，４° （Ｃ−１、メタノール）０
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８ＯＣ−ア
ミノ−オクタノエート 収率：５９％、融点４７〜４８℃（ｎ−ペンタン）（α
）”−４５，７° （Ｃ−１、メタノール）０ メチル
（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８ＯＣ−アミノーベ
ンタノエート 収率ニア５％ 〔α）２’＝−５２，６° （ｃ−１、メタノール）Ｏ
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢｏＣ−アミ
ノ−５−（３−インドリル）−ペンタノエート 収率ニア４％ 〔α〕。−−３４，１’ （Ｃ−１、メタノール）実
施例■ メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−８０Ｃ−アミ
ノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造前記製造例りで
マロン酸モノメチル２３．５゜から製造されたマロン酸
モノメチルのマグネシウム エルレートの懸濁液に、室
温下、撹拌しながら、前記製造例Ｂで、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ
−０イシン１１．５Ｇから製造されたイミダゾリド溶液
を添加した。
得られた懸濁液に、無水ジメチルスルホキシド３００１
１１２を撹拌下添加し、完全に溶解させる。室温で４時
間撹拌し、２０℃にて１Ｍ塩酸を添加して１）８５〜６
とし加水分解を行なう。３０分間撹拌し、加水分解を完
了させる。デカント後、有機層をヘキサンで３回抽出し
、水、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発乾固して、粗製のメチル
（４Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６
ニメチル一ヘプタノエート２６ｇを得る。収率９０％。
１１２を撹拌下添加し、完全に溶解させる。室温で４時
間撹拌し、２０℃にて１Ｍ塩酸を添加して１）８５〜６
とし加水分解を行なう。３０分間撹拌し、加水分解を完
了させる。デカント後、有機層をヘキサンで３回抽出し
、水、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発乾固して、粗製のメチル
（４Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６
ニメチル一ヘプタノエート２６ｇを得る。収率９０％。
上記粗製のメチル ヘプタノエート誘導体をイソプロピ
ルエーテル１００１２、ヘキサン２００１ｉ２及び水１
００１１Ｑに添加し、２０℃以下の温度で３０％水酸化
ナトリウム溶液５０ｍを撹拌下添加した。更に１５分間
撹拌後、メチル （４Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエート・ナトリウム
塩の沈澱を枦取し、ヘキサンで洗浄した。この沈澱を水
／ヘキサン混合物に添加し、塩酸をｐＨ２〜３となるま
で添加した。ヘキサンで２回抽出後、有ａｍを１０％重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発して、メチ
ル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−
６−メチル−ヘプタノエート１８ｇを油状物として得た
。これは放置するこ゛とにより固化した。
ルエーテル１００１２、ヘキサン２００１ｉ２及び水１
００１１Ｑに添加し、２０℃以下の温度で３０％水酸化
ナトリウム溶液５０ｍを撹拌下添加した。更に１５分間
撹拌後、メチル （４Ｓ）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯ
Ｃ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエート・ナトリウム
塩の沈澱を枦取し、ヘキサンで洗浄した。この沈澱を水
／ヘキサン混合物に添加し、塩酸をｐＨ２〜３となるま
で添加した。ヘキサンで２回抽出後、有ａｍを１０％重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発して、メチ
ル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−
６−メチル−ヘプタノエート１８ｇを油状物として得た
。これは放置するこ゛とにより固化した。
収率：Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し６３％融点＝３
２〜３４℃（ペンタン、約−３０℃）〔α）”−５５，
１° （ｃ−１，メタノール）ＮＭＲ及びＴＬＣ：ｌｌ
ｌ！品と一致 ジメチルスルホキシドに代えてＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドを用いる以外は上記と同様にして、メチル （４
８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチ
ル−ヘプタノエートを収率５３％で得た。
２〜３４℃（ペンタン、約−３０℃）〔α）”−５５，
１° （ｃ−１，メタノール）ＮＭＲ及びＴＬＣ：ｌｌ
ｌ！品と一致 ジメチルスルホキシドに代えてＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドを用いる以外は上記と同様にして、メチル （４
８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチ
ル−ヘプタノエートを収率５３％で得た。
実施例■
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノー６−メチル−ヘプタノエートの製造実施例１で得た
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノ−６−メチル−ヘプタノエート・ナトリウム塩９．５
０を水に溶解させ、１Ｍ塩酸を添加して、ｐＨ２〜３と
した、。これをヘキサンで２回抽出し、有機層を１０％
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥後、蒸発乾固し
て、純粋なメチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミノ−６−メチル−へブタノエート８．５９を
得た。収率は、上記ナトリウム塩に対し９６％であり、
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し６０％であった。
ノー６−メチル−ヘプタノエートの製造実施例１で得た
メチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノ−６−メチル−ヘプタノエート・ナトリウム塩９．５
０を水に溶解させ、１Ｍ塩酸を添加して、ｐＨ２〜３と
した、。これをヘキサンで２回抽出し、有機層を１０％
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥後、蒸発乾固し
て、純粋なメチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミノ−６−メチル−へブタノエート８．５９を
得た。収率は、上記ナトリウム塩に対し９６％であり、
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し６０％であった。
実施例１で＠造したエチル （４８）−３−オキソ−４
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの
ナトリウム塩５６．５０を用いる以外は上記と同様にし
て、エチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−６−メチル−ヘプタノエート４７．４ａを得た
。収率は、上記ナトリウム塩に対し９０％であり； Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し５６％であった。
−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの
ナトリウム塩５６．５０を用いる以外は上記と同様にし
て、エチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−６−メチル−ヘプタノエート４７．４ａを得た
。収率は、上記ナトリウム塩に対し９０％であり； Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し５６％であった。
実施例■
メチル （４８） −３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造 無水メタノール４００ＷｔＪに、実施例工の方法に従い
対応するナトリウム塩より得た精製メチル（４８）−３
−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−へブ
タノエート８６．２ａを溶解させた。ラネーニッケル６
Ｑを添加し、７ｋｏの圧力下的２０℃にて水素添加を７
２時間行なった。
−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造 無水メタノール４００ＷｔＪに、実施例工の方法に従い
対応するナトリウム塩より得た精製メチル（４８）−３
−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−へブ
タノエート８６．２ａを溶解させた。ラネーニッケル６
Ｑを添加し、７ｋｏの圧力下的２０℃にて水素添加を７
２時間行なった。
次いで、反応混合物を枦遇し、蒸発乾固し、メチル ３
−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−
ヘプタノエートの（３８，４８）及び＜３Ｒ，４８）の
２つのジアステレオマーの混合物８１．７ｇを油状物と
して得た。収率は、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し５
８．２％であり、上記原料の３−オキソ誘導体に対し９
４％であった。
−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−
ヘプタノエートの（３８，４８）及び＜３Ｒ，４８）の
２つのジアステレオマーの混合物８１．７ｇを油状物と
して得た。収率は、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンに対し５
８．２％であり、上記原料の３−オキソ誘導体に対し９
４％であった。
該油状物を、シリカゲルカラム（直径９０１１１１高さ
５００ｗｎ）上で酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）
混合物を展開溶剤として用いクロマトグラフィーにより
分離した。異なる留分を蒸発させ、上記２つのジアステ
レオマーを得た。これは、放置すると結晶化した。
５００ｗｎ）上で酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）
混合物を展開溶剤として用いクロマトグラフィーにより
分離した。異なる留分を蒸発させ、上記２つのジアステ
レオマーを得た。これは、放置すると結晶化した。
ａ） （３８，４８）異性体
収量：３０．８Ｑ
収率：３−オキソ体に対し３７％
融点：５９℃
ＮＭＲ：標品に一致
ｂ） （３Ｒ，４Ｓ）異性体
収量：４８．ＩＱ
収率：３−オキソ体に対し５８．８％
融点：６３．５℃
ＮＭＲ：標品に一致
実施例Ｖ
メチル （３８，４８）−３−ヒト０キシ−４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造 メタノール１５０１ｍｇに、メチル （４８）−３−オ
キソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノ
エート・ナトリウム塩６ｇを溶解させた。ラネーニッケ
ル１Ｑを添加し、７ｋｇの圧力下水素添加を２４時間行
なった。酢酸を添加して、アルカリを中和し、反応混合
物を濾過した。蒸発管、反応混合物をヘキサンに添加し
、無機塩を除去した。ヘキサンを留去して、粗製のメチ
ル ３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メ
チル−ヘプタノエートの（３８，４８）及び（３Ｒ，４
８）ジアステレオマーの混合物５．３０を得た。収率は
、上記ナトリウム塩に対し９１％であり、Ｎ−ＢＯＣ−
Ｌ−ｏイシンに対し５６．４％であった。上記粗製の混
合物を、シリカカラム（直径９０１転高さ５００ｍｇ＋
）上で酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）混合物を用
いクロマトグラフィーにより分離した。異なる留分を蒸
発し、２つのジアステレオマーを得た。これは放置する
と結晶化した。
ＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造 メタノール１５０１ｍｇに、メチル （４８）−３−オ
キソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノ
エート・ナトリウム塩６ｇを溶解させた。ラネーニッケ
ル１Ｑを添加し、７ｋｇの圧力下水素添加を２４時間行
なった。酢酸を添加して、アルカリを中和し、反応混合
物を濾過した。蒸発管、反応混合物をヘキサンに添加し
、無機塩を除去した。ヘキサンを留去して、粗製のメチ
ル ３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−メ
チル−ヘプタノエートの（３８，４８）及び（３Ｒ，４
８）ジアステレオマーの混合物５．３０を得た。収率は
、上記ナトリウム塩に対し９１％であり、Ｎ−ＢＯＣ−
Ｌ−ｏイシンに対し５６．４％であった。上記粗製の混
合物を、シリカカラム（直径９０１転高さ５００ｍｇ＋
）上で酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）混合物を用
いクロマトグラフィーにより分離した。異なる留分を蒸
発し、２つのジアステレオマーを得た。これは放置する
と結晶化した。
Ｅｌ＞ （３８，４８）異性体
収量：１．７３０
収率：上記ナトリウム塩に対し３０％
融点：５９℃
Ｔ、Ｌ、Ｃ：標品に一致
ｂ） （３Ｒ，４Ｓ）異性体
収量：３．２Ｑ
収率：５５％
融点二６３℃
〔α） −−２１，８５’（Ｃ−１、メタノール）◎
上記と同様にして下記化合物を得た。収率は、対応する
（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−７ミノ誘導体
に対する収率である。
（４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ−７ミノ誘導体
に対する収率である。
０メチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−５−フェニル−ペンタノエート 収率：２０％、融点：９６〜９７℃（ｎ−ペンタン） ０メチル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−５−フェニル−ペンタノエート 収率：３０％、融点＝１３０〜１３１℃（ｎ−ペンタン
） ０メチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−５−シクロへキシル−ペンタノエート 収率：１５％、融点二６５〜６６℃（ｎ−ペンタン） （α）ｊ５−−３２．８冒ｃ−１、メタノール）０メチ
ル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−５−シクロへキシル−ペンタノエート 収率：２２％、融点二８１〜８２℃（ｎ−ペンタン） ０メチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−４−フェニル−ブチレート 収率：１２％、融点＝９４〜９５℃（ジイソプロピルエ
ーテル） ０メチル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−４−フェニル−ブチレート 収率：４５％、融点：９４〜９５℃（ジイソプロピルエ
ーテル） 〔α）ｊ５−＋１．８冒ｃ−１、メタノール）０メチル
（３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−メチル−ヘキサノエート 収率：２２％、融点＝５８〜５９℃（ｎ−ペンタン） 〔α）、−−４３，８５’ （Ｃ−１、メタノール）
Ｏメチル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート 収率：４４％、融点＝６４〜６５℃（ｎ−ペンタン） 〔α〕討＝＋１１．２５° （Ｃ＝１、メタノール）０
メチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミノ−オクタノエート収率：３５％、融点：５
４〜５５℃（ｎ−ベン欠ン） α）、−−１５，４° （ｃ−１、メタノール）０メチ
ル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−オクタノエート収率：３８％、融点ニア８〜
７９℃（ｎ−ペンタン） 実施例■ エチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造 無水メタノール８０１１１ｉ２に、実施例■の方法に従
い対応するナトリウム塩より得た精製エチル（４８）−
３−ｔキ’／−４−Ｎ−ＢＯＣ−７ミ／−６−メチル−
へブタノエート８．３Ｑを溶解させた。ラネーニッケル
約１ｇを添加後、混合物を７ｋＱの圧力下４８時間水素
添加した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発乾固して
、エチル ３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−
６−メチル−ヘプタノエートの（３８，４８）及び（３
Ｒ２４８）ジアステレオマー混合物を油状物として収率
９０％で得た。該油状物をシリカゲル（直径９０ｇ（高
さ５００１ｍ）上で酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０
）混合物を用いてクロマトグラフィーにより分離した。
ＢＯＣ−アミノ−５−フェニル−ペンタノエート 収率：２０％、融点：９６〜９７℃（ｎ−ペンタン） ０メチル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−５−フェニル−ペンタノエート 収率：３０％、融点＝１３０〜１３１℃（ｎ−ペンタン
） ０メチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−５−シクロへキシル−ペンタノエート 収率：１５％、融点二６５〜６６℃（ｎ−ペンタン） （α）ｊ５−−３２．８冒ｃ−１、メタノール）０メチ
ル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−５−シクロへキシル−ペンタノエート 収率：２２％、融点二８１〜８２℃（ｎ−ペンタン） ０メチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−４−フェニル−ブチレート 収率：１２％、融点＝９４〜９５℃（ジイソプロピルエ
ーテル） ０メチル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−４−フェニル−ブチレート 収率：４５％、融点：９４〜９５℃（ジイソプロピルエ
ーテル） 〔α）ｊ５−＋１．８冒ｃ−１、メタノール）０メチル
（３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−
アミノ−５−メチル−ヘキサノエート 収率：２２％、融点＝５８〜５９℃（ｎ−ペンタン） 〔α）、−−４３，８５’ （Ｃ−１、メタノール）
Ｏメチル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−
ＢＯＣ−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート 収率：４４％、融点＝６４〜６５℃（ｎ−ペンタン） 〔α〕討＝＋１１．２５° （Ｃ＝１、メタノール）０
メチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミノ−オクタノエート収率：３５％、融点：５
４〜５５℃（ｎ−ベン欠ン） α）、−−１５，４° （ｃ−１、メタノール）０メチ
ル （３Ｒ，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−オクタノエート収率：３８％、融点ニア８〜
７９℃（ｎ−ペンタン） 実施例■ エチル （３８，４８）−３−ヒドロキシ−４−Ｎ−Ｂ
ＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートの製造 無水メタノール８０１１１ｉ２に、実施例■の方法に従
い対応するナトリウム塩より得た精製エチル（４８）−
３−ｔキ’／−４−Ｎ−ＢＯＣ−７ミ／−６−メチル−
へブタノエート８．３Ｑを溶解させた。ラネーニッケル
約１ｇを添加後、混合物を７ｋＱの圧力下４８時間水素
添加した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発乾固して
、エチル ３−ヒドロキシ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−
６−メチル−ヘプタノエートの（３８，４８）及び（３
Ｒ２４８）ジアステレオマー混合物を油状物として収率
９０％で得た。該油状物をシリカゲル（直径９０ｇ（高
さ５００１ｍ）上で酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０
）混合物を用いてクロマトグラフィーにより分離した。
異なる留分を蒸発し、上記２つのジアステレオマーを油
状物として得た。
状物として得た。
ａ”） （３Ｓ、４Ｓ）異性体
収量：３．３０
収率：エチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートに対し４０％ ＮＭＲ及びＴＬＣ：標品に一致 ｂ） （３Ｒ，４８）異性体 収量：４．１ｇ 収率：エチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートに対し５０％ 〔α）２５−−１４．７° （ｃ−１、メタノール）Ｎ
ＭＲ及びＴＬＧ：標品に一致 （以 上） 手続補正書（自利 昭和６０年８月２８日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿 昭和６０年特許願第１２２３５７号 ２ 発明の名称 ４−アミノ−ブタン酸誘導体 及びその製造法 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 サ ） フ イ ４ 代 理 人 大阪市東区平野町２の１０ 沢の鶴ビル自 発 ６ 補正により増加する発明の数 （２）７ 補正の対
象 明細書中「特許請求の範囲」の項 補正の内容 １ 明細書の「特許請求の範囲」の項を別紙の通り訂正
する。
−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートに対し４０％ ＮＭＲ及びＴＬＣ：標品に一致 ｂ） （３Ｒ，４８）異性体 収量：４．１ｇ 収率：エチル （４８）−３−オキソ−４−Ｎ−ＢＯＣ
−アミノ−６−メチル−ヘプタノエートに対し５０％ 〔α）２５−−１４．７° （ｃ−１、メタノール）Ｎ
ＭＲ及びＴＬＧ：標品に一致 （以 上） 手続補正書（自利 昭和６０年８月２８日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿 昭和６０年特許願第１２２３５７号 ２ 発明の名称 ４−アミノ−ブタン酸誘導体 及びその製造法 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 サ ） フ イ ４ 代 理 人 大阪市東区平野町２の１０ 沢の鶴ビル自 発 ６ 補正により増加する発明の数 （２）７ 補正の対
象 明細書中「特許請求の範囲」の項 補正の内容 １ 明細書の「特許請求の範囲」の項を別紙の通り訂正
する。
（以 上）
特許請求の範囲
■ 一般式
Ｃ式中、
Ｍは、アルカリ金属原子を示し、
Ｒは保護されたアミン基を示し、
Ｒ１は、化学反応を起こし易い基を示し、Ｒ２は、水素
原子、炭素数１〜６の分校又は直鎖のアルキル基、低級
メチルオキシアルキル基、低級メチルチオアルキル基、
低級（低級アルキル）アミノアルキル基、低級ジ（低級
アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒドロキシアルキ
ル基を示すが、或いはＲ２は、下記一般式 ％式％ で表わされる基を示す。該第において、ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基で七ノー、ジー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分校又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体。
原子、炭素数１〜６の分校又は直鎖のアルキル基、低級
メチルオキシアルキル基、低級メチルチオアルキル基、
低級（低級アルキル）アミノアルキル基、低級ジ（低級
アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒドロキシアルキ
ル基を示すが、或いはＲ２は、下記一般式 ％式％ で表わされる基を示す。該第において、ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基で七ノー、ジー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分校又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体。
■ Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ンプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャ
リ−・ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチルチオ
エチル基、メチルアミノエチル基、■チルアミノエチル
基、インプロピルアミノエヂノに基、ターシャリ−・ブ
チルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチ
ルアミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、
ジ−ｎ−ブチルアミノエチル基、。
ンプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャ
リ−・ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチルチオ
エチル基、メチルアミノエチル基、■チルアミノエチル
基、インプロピルアミノエヂノに基、ターシャリ−・ブ
チルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチ
ルアミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、
ジ−ｎ−ブチルアミノエチル基、。
ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−エチル基、フェ
ニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルフェニル基、モ
ノフルオロ−、モノクロローもしくはモノブロモ−フェ
ニル基、ジフルオロ−、ジクロロ−もしくはジブロモフ
ェニル基、モノメトキシ−、ジメトキシ−もしくはトリ
メトキシ−フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基
、ニトロフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ピコリル基、
ピペリジノメチル基、インドリルメチル基、１Ｈ−イミ
ダゾリルメチル基、フェノキシエチル基、フェノキシ−
ｎ −プロピル基、Ｎ−保ｉ！−４−アミノーブチル基
又はＳ−保護メルカプトメチル基である特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。
ニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルフェニル基、モ
ノフルオロ−、モノクロローもしくはモノブロモ−フェ
ニル基、ジフルオロ−、ジクロロ−もしくはジブロモフ
ェニル基、モノメトキシ−、ジメトキシ−もしくはトリ
メトキシ−フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基
、ニトロフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ピコリル基、
ピペリジノメチル基、インドリルメチル基、１Ｈ−イミ
ダゾリルメチル基、フェノキシエチル基、フェノキシ−
ｎ −プロピル基、Ｎ−保ｉ！−４−アミノーブチル基
又はＳ−保護メルカプトメチル基である特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、メチル基である特許請求の範囲第１項又は
第２項に記載の化合物。
第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、エチル基である特許請求の範囲第１項又は
第２項に記載の化合物。
第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２がｖｎ−プロピル基である特許請求の範囲第１
項又は第２項に記載の化合物。
項又は第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、イソプロピル基である特許請求の範囲第１
項又は第２項に記載の化合物。
項又は第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、ｎ−ブチル基である特許請求の範囲第１項
又は第２項に記載の化合物。
又は第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、イソブチル基である特許請求の範囲第１項
又は第２項に記載の化合物。
又は第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、１−メチル−プロピル基である特許請求の
範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
［株］ Ｒ２が、フェニル基である特許請求の範囲第１
項又は第２項に記載の化合物。
項又は第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、ベンジル基である特許請求の範囲第１項又
は第２項に記載の化合物。
は第２項に記載の化合物。
＠ Ｒ２が、４−ヒドロキシ−フェニル基である特許請
求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
［相］ Ｒ２が、シクロヘキシル基である特許請求の範
囲第１項又は第２項に記載の化合物。
囲第１項又は第２項に記載の化合物。
［相］ Ｒ２が、シクロヘキシルメチル基である特許請
求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
■ Ｒ２が、３−インドリル−メチル基である特許請求
の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
［相］ Ｒ２が、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチ
ル基である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化
合物。
ル基である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化
合物。
ＯＲが、ターシャリ一−ブチルオキシカルボニルアミノ
基である特許請求の範囲ｖｌｉ１項乃至第１６項のいず
れかに記載の化合物。
基である特許請求の範囲ｖｌｉ１項乃至第１６項のいず
れかに記載の化合物。
［相］ Ｒ１が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ター
シャリーーブチル基、ベンジル基又はキシリル基である
特許請求の範囲第１項乃至第１６項のいずれかに記載の
化合物。
、イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ター
シャリーーブチル基、ベンジル基又はキシリル基である
特許請求の範囲第１項乃至第１６項のいずれかに記載の
化合物。
＠ Ｍが、ナトリウムである特許請求の範囲第１項乃至
第１６項のいずれかに記載の化合物。
第１６項のいずれかに記載の化合物。
［相］ 一般式
〔式中、
Ｍは、アルカリ金属原子を示し、
Ｒは保護されたアミノ基を示し、
Ｒ１は、化学反応を起こし易い基を示し、Ｒ２は、水素
原子、炭素数１〜６の分校又は直鎖のアルキル基、低級
メチルオキシアルキル基、低級メチルチオアルキル基、
低級（低級アルキル）アミノアルキル基、低級ジ（低級
アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒドロキシアルキ
ル基を示すか、或いはＲ２は、下記一般式 ％式％ Ｒ−Ａ’ −又はＲ３５Ａ’ − で表わされる基を示す。該第において、Ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基でモノ−、シー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分校又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体の製造法であ
って、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ４Ｐ＋及びＲ２は上記と同一の意味を有する
。〕 で表わされるＮ−保１［−（４Ｓ）−３−オキソ−４−
アミノ−ブタン酸誘導体のエステルとアルカリ金属水酸
化物とを、水性媒体中、２０℃以下の温度で反応させ、
得られた塩を反応混合物から分離することを特徴とする
製造法。
原子、炭素数１〜６の分校又は直鎖のアルキル基、低級
メチルオキシアルキル基、低級メチルチオアルキル基、
低級（低級アルキル）アミノアルキル基、低級ジ（低級
アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒドロキシアルキ
ル基を示すか、或いはＲ２は、下記一般式 ％式％ Ｒ−Ａ’ −又はＲ３５Ａ’ − で表わされる基を示す。該第において、Ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基でモノ−、シー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分校又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体の製造法であ
って、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ４Ｐ＋及びＲ２は上記と同一の意味を有する
。〕 で表わされるＮ−保１［−（４Ｓ）−３−オキソ−４−
アミノ−ブタン酸誘導体のエステルとアルカリ金属水酸
化物とを、水性媒体中、２０℃以下の温度で反応させ、
得られた塩を反応混合物から分離することを特徴とする
製造法。
■ Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャ
リ−・ブチル基、１−メチループロピル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチルチオ
エチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル
基、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリ−、ブチ
ルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチル
アミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、ジ
−ｎ−ブチルアミノエチル基、ヒドロキシメチル基、１
−ヒドロキシ−エチル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、メチルフェニル基、モノフルオロ−、モノクロ
ローもしくはモノブロモ−フェニル基、ジフルオロ−、
ジクロロ−もしくはジブロモ−フェニル基、モノメトキ
シ−、ジメトキシ−もしくはトリメ。
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャ
リ−・ブチル基、１−メチループロピル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチルチオ
エチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル
基、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリ−、ブチ
ルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチル
アミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、ジ
−ｎ−ブチルアミノエチル基、ヒドロキシメチル基、１
−ヒドロキシ−エチル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、メチルフェニル基、モノフルオロ−、モノクロ
ローもしくはモノブロモ−フェニル基、ジフルオロ−、
ジクロロ−もしくはジブロモ−フェニル基、モノメトキ
シ−、ジメトキシ−もしくはトリメ。
トキシーフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、
ニトロフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ピコリル基、ピ
ペリジノメチル基、インドリルメチル基、１日−イミダ
ゾリルメチプロピル基、Ｎ−保護−４−アミノ−ブチル
基又はＳ−保護メルカプトメチル基である特許請求の範
囲第２０項に記載の製造法。
ニトロフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ピコリル基、ピ
ペリジノメチル基、インドリルメチル基、１日−イミダ
ゾリルメチプロピル基、Ｎ−保護−４−アミノ−ブチル
基又はＳ−保護メルカプトメチル基である特許請求の範
囲第２０項に記載の製造法。
［相］ Ｒ２゛が、メチル基である特許請求の範囲第２
０項に記載の製造法。
０項に記載の製造法。
［相］ Ｒ２が、エチル基である特許請求の範囲第２０
項に記載の製造法。
項に記載の製造法。
＠ Ｒ２が、ｎ−プロピル基である特許請求の範囲第２
０項に記載の製造法。
０項に記載の製造法。
■ Ｒ２が、イソプロピル基である特許請求の範囲第２
０項に記載の製造法。
０項に記載の製造法。
［相］ Ｒ２が、ｎ−ブチル基である特許請求の範囲第
２０項に記載の製造法。
２０項に記載の製造法。
ｆｉｂＲ２が、イソブチル基である特許請求の範囲第２
０項に記載の製造法。
０項に記載の製造法。
［相］ Ｒ２が、１−メチル−プロピル基である特許請
求の範囲第２０項に記載の製造法。
求の範囲第２０項に記載の製造法。
＠ Ｒ２が、フェニル基である特許請求の範囲第２０項
に記載の製造法。
に記載の製造法。
＠ Ｒ２が、ベンジル基である特許請求の範囲第２０項
に記載の製造法。
に記載の製造法。
ＯＲ２が、４−ヒドロキシ−フェニル基である特許請求
の範囲第２０項に記載の製造法。
の範囲第２０項に記載の製造法。
ＯＲ２が、シクロヘキシル基である特許請求の範囲第２
０項に記載の製造法。
０項に記載の製造法。
ＯＲ２が、シクロヘキシルメチル基である特許請求の範
囲第２０項に記載の製造法。
囲第２０項に記載の製造法。
ＯＲ２が、３−インドリル−メチル基である特許請求の
範囲第２０項に記載の製造法。
範囲第２０項に記載の製造法。
ＯＲ２が、１日−イミダゾール−４−イル−メチル基で
ある特許請求の範囲第２０項に記載の製造法。
ある特許請求の範囲第２０項に記載の製造法。
ＯＲが、ターシャリー−ブチルオキシカルボニルアミノ
基である特許請求の範囲第２０項乃至第３５項のいずれ
かに記載の製造法。
基である特許請求の範囲第２０項乃至第３５項のいずれ
かに記載の製造法。
０ Ｒ１が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ンプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャ
リーーブチル基、ベンジル基又はキシリル基である特許
請求の範囲第２０項乃至第３５項のいずれかに記載の製
造法。
ンプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャ
リーーブチル基、ベンジル基又はキシリル基である特許
請求の範囲第２０項乃至第３５項のいずれかに記載の製
造法。
ＯＭが、ナトリウムである特許請求の範囲第２０項乃至
第３５項のいずれかに記載の製造法。
第３５項のいずれかに記載の製造法。
〇 一般式
〔式中、
Ｍは、アルカリ金属原子を示し、
Ｒは保護されたアミノ基を示し、
Ｒ１は、化学反応を起こし易い基を示し、Ｒ２は、水素
原子、炭素数１〜６の分校又は直鎖のアルキル基、低級
メチルオキシアルキル基、低級メチルチオアルキル基、
低級（低級アルキル）アミノアルキル基、低級ジ（低級
アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒドロキシアルキ
ル基を示すか、或いはＲ２は、下記一般式 ％式％ Ｒ−Ａ’ −又はＲ３５Ａ’ − で表わされる基を示す。該第において、Ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基でモノ−、ジー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体の製造法であ
って、一般式 〔式中、Ｒ及びＲ２は上記に同じ。〕 で表わされるＮ−保護−イミダゾリドと、一般式 〔式中、Ｒ１は上記に同じ。〕 で表わされるマロン酸モノエステルのマグネシウム エ
ルレートとを、エーテル溶媒中必要に応じ非プロトン性
溶媒の存在下に反応させて錯体を得、これを強酸の存在
下で加水分解することにより一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒ＋及びＲ２は上記に同じ。〕で表わされ
るＮ−保護＝（４８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタ
ン酸誘導体のエステルを得、次いで該エステルとアルカ
リ金属水酸化物とを水性媒体中、２０℃以下の温度で反
応させ、こうして生成した塩を反応混合物から分離する
ことを特徴とする上記４−アミノ−ブタン酸誘導体の製
造法。
原子、炭素数１〜６の分校又は直鎖のアルキル基、低級
メチルオキシアルキル基、低級メチルチオアルキル基、
低級（低級アルキル）アミノアルキル基、低級ジ（低級
アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒドロキシアルキ
ル基を示すか、或いはＲ２は、下記一般式 ％式％ Ｒ−Ａ’ −又はＲ３５Ａ’ − で表わされる基を示す。該第において、Ｃｙは、芳香族
炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又は１つの酸素も
しくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素原子を有する複
素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子から選ばれた基でモノ−、ジー
又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、−重結合又は炭素数１〜５の分校又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体の製造法であ
って、一般式 〔式中、Ｒ及びＲ２は上記に同じ。〕 で表わされるＮ−保護−イミダゾリドと、一般式 〔式中、Ｒ１は上記に同じ。〕 で表わされるマロン酸モノエステルのマグネシウム エ
ルレートとを、エーテル溶媒中必要に応じ非プロトン性
溶媒の存在下に反応させて錯体を得、これを強酸の存在
下で加水分解することにより一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒ＋及びＲ２は上記に同じ。〕で表わされ
るＮ−保護＝（４８）−３−オキソ−４−アミノ−ブタ
ン酸誘導体のエステルを得、次いで該エステルとアルカ
リ金属水酸化物とを水性媒体中、２０℃以下の温度で反
応させ、こうして生成した塩を反応混合物から分離する
ことを特徴とする上記４−アミノ−ブタン酸誘導体の製
造法。
ＯＲ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャリ
−・ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチルチオエ
チル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基
、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリ−・ブチル
アミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルア
ミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、ジ−
ｎ−ブチルアミノエチル基、ヒドロキシメチル基、１−
ヒドロキシ−エチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニ
ル基、メチルフェニル基、モノフルオロ−、モノクロロ
ーもしくはモノブロモ−フェニル基、ジフルオロ−、ジ
クロロ−もしくはジブロモ−フェニル基、モノメトキシ
−、ジメトキシ−もしくはトリメトキシ−フェニル基、
トリフルオロメチルフェニル基、ニトロフェニル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
キシルメチル基、ピコリル基、ピペリジノメチル基、イ
ンドリルメチル基、ＩＨ−イミダゾリルメチル基、フェ
ノキシエチル基、フェノキシ−ｎ−プロピル基、Ｎ−保
護−４−アミノ−ブチル基又はＳ−保護メルカプトメチ
ル基である特許請求の範囲第３９項に記載の製造法。
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャリ
−・ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチルチオエ
チル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基
、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリ−・ブチル
アミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルア
ミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基、ジ−
ｎ−ブチルアミノエチル基、ヒドロキシメチル基、１−
ヒドロキシ−エチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニ
ル基、メチルフェニル基、モノフルオロ−、モノクロロ
ーもしくはモノブロモ−フェニル基、ジフルオロ−、ジ
クロロ−もしくはジブロモ−フェニル基、モノメトキシ
−、ジメトキシ−もしくはトリメトキシ−フェニル基、
トリフルオロメチルフェニル基、ニトロフェニル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
キシルメチル基、ピコリル基、ピペリジノメチル基、イ
ンドリルメチル基、ＩＨ−イミダゾリルメチル基、フェ
ノキシエチル基、フェノキシ−ｎ−プロピル基、Ｎ−保
護−４−アミノ−ブチル基又はＳ−保護メルカプトメチ
ル基である特許請求の範囲第３９項に記載の製造法。
ＯＲ２が、メチル基である特許請求の範囲第３９項に記
載の製造法。
載の製造法。
ＱＲ２が、エチル基である特許請求の範囲第３９項に記
載の製造法。
載の製造法。
Ｑ Ｒ２が、ｎ−プロピル基である特許請求の範囲第
３９項に記載の製造法。
３９項に記載の製造法。
ＯＲ２が、イソプロピル基である特許請求の範囲第３９
項に記載の製造法。
項に記載の製造法。
◎ Ｒ２が、ｎ−ブチル基である特許請求の範囲第３９
項に記載の製造法。
項に記載の製造法。
Ｑ Ｒ２が、イソブチル基である特許請求の範囲第３
９項に記載の製造法。
９項に記載の製造法。
ＯＲ２が、１−メチル−プロピル基である特許請求の範
囲第３９項に記載の製造法。
囲第３９項に記載の製造法。
ＯＲ２が、フェニル基である特許請求の範囲第３９項に
記載の製造法。
記載の製造法。
ＯＲ２が、ベンジル基である特許請求の範囲第ＱＲ２が
、４−ヒドロキシ−フェニル基である特許請求の範囲第
３９項に記載の製造法。
、４−ヒドロキシ−フェニル基である特許請求の範囲第
３９項に記載の製造法。
ＱＲ２が、シクロヘキシル基である特許請求の範囲第３
９項に記載の製造法。
９項に記載の製造法。
ＯＲ２が、シクロヘキシルメチル基である特許請求の範
囲第３９項に記載の製造法。
囲第３９項に記載の製造法。
ＱＲ２が、３−インドリル−メチル基である特許請求の
範囲第３９項に記載の製造法。
範囲第３９項に記載の製造法。
Ｑ Ｒ２が、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル
基である特許請求の範囲第３９項に記載の製造法。
基である特許請求の範囲第３９項に記載の製造法。
６Ｒが、ターシャリーープチルオキシ力ルポニルアミノ
基である特許請求の範囲第３９項乃至第５４項のいずれ
かに記載の製造法。
基である特許請求の範囲第３９項乃至第５４項のいずれ
かに記載の製造法。
Ｑ Ｒ＋が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシ
ャリーーブチル基、ベンジル基又はキシリル基である特
許請求の範囲第３９項乃至第５４項のいずれかに記載の
製造法。
イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシ
ャリーーブチル基、ベンジル基又はキシリル基である特
許請求の範囲第３９項乃至第５４項のいずれかに記載の
製造法。
ＱＭが、ナトリウムである特許請求の範囲第３９項乃至
第５４項のいずれかに記載の製造法。
第５４項のいずれかに記載の製造法。
〇 一般式
％式％
〔式中、
下記一般式
で表わされる４−アミノ−ブタン！！誘導体を、するＮ
＝保護−４８−３−オキソ−４ 工Ａ生よ Ｒは、化学 応を起こし い基を示し、Ｒは、水素 子
炭素 １〜６の分校又は下記一般式 Ａは −重。八又は １〜５の 又はことを特徴
とする特許
＝保護−４８−３−オキソ−４ 工Ａ生よ Ｒは、化学 応を起こし い基を示し、Ｒは、水素 子
炭素 １〜６の分校又は下記一般式 Ａは −重。八又は １〜５の 又はことを特徴
とする特許
Claims (57)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｍは、アルカリ金属原子を示し、 Ｒは保護されたアミノ基を示し、 Ｒ＿１は、化学反応を起こし易い基を示し、 Ｒ＿２は、水素原子、炭素数１〜６の分枝又は直鎖のア
ルキル基、低級メチルオキシアルキル基、低級メチルチ
オアルキル基、低級（低級アルキル）アミノアルキル基
、低級ジ（低級アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒ
ドロキシアルキル基を示すか、或いはＲ＿２は、下記一
般式 Ｃｙ−Ａ−、Ｃｙ−Ｏ−Ａ′−、 Ｒ−Ａ′−又はＲ＿３Ｓ−Ａ′− で表わされる基を示す。該基において、 Ｃｙは、芳香族炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又
は１つの酸素もしくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素
原子を有する複素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれた基
でモノ−、ジ−又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、一重結合又は炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ＿３はＳ−保護基を示す。） で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体。 - （２）Ｒ＿２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ター
シャリー・ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチル
チオエチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエ
チル基、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリー・
ブチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエ
チルアミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル基
、ジ−ｎ−ブチルアミノエチル基、ヒドロキシメチル基
、１−ヒドロキシ−エチル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、メチルフェニル基、モノフルオロ−、モノ
クロローもしくはモノブロモ−フェニル基、ジフルオロ
−、ジクロロ−もしくはジブロモフェニル基、モノメト
キシ−、ジメトキシ−もしくはトリメトキシ−フェニル
基、トリフルオロメチルフェニル基、ニトロフェニル基
、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘキシルメチル基、ピコリル基、ピペリジノメチル基
、インドリルメチル基、１Ｈ−イミダゾリルメチル基、
フェノキシエチル基、フェノキシ−ｎ−プロピル基、Ｎ
−保護−４−アミノ−ブチル基又はＳ−保護メルカプト
メチル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （３）Ｒ＿２が、メチル基である特許請求の範囲第１項
又は第２項に記載の化合物。 - （４）Ｒ＿２が、エチル基である特許請求の範囲第１項
又は第２項に記載の化合物。 - （５）Ｒ＿２が、ｎ−プロピル基である特許請求の範囲
第１項又は第２項に記載の化合物。 - （６）Ｒ＿２が、イソプロピル基である特許請求の範囲
第１項又は第２項に記載の化合物。 - （７）Ｒ＿２が、ｎ−ブチル基である特許請求の範囲第
１項又は第２項に記載の化合物。 - （８）Ｒ＿２が、イソブチル基である特許請求の範囲第
１項又は第２項に記載の化合物。 - （９）Ｒ＿２が、１−メチル−プロピル基である特許請
求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 - （１０）Ｒ＿２が、フェニル基である特許請求の範囲第
１項又は第２項に記載の化合物。 - （１１）Ｒ＿２が、ベンジル基である特許請求の範囲第
１項又は第２項に記載の化合物。 - （１２）Ｒ＿２が、４−ヒドロキシ−フェニル基である
特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 - （１３）Ｒ＿２が、シクロヘキシル基である特許請求の
範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 - （１４）Ｒ＿２が、シクロヘキシルメチル基である特許
請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 - （１５）Ｒ＿２が、３−インドリル−メチル基である特
許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 - （１６）Ｒ＿２が、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メ
チル基である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
化合物。 - （１７）Ｒが、ターシャリー−ブチルオキシカルボニル
アミノ基である特許請求の範囲第１項乃至第１６項のい
ずれかに記載の化合物。 - （１８）Ｒ＿１が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、タ
ーシャリー−ブチル基、ベンジル基又はキシリル基であ
る特許請求の範囲第１項乃至第１６項のいずれかに記載
の化合物。 - （１９）Ｍが、ナトリウムである特許請求の範囲第１項
乃至第１６項のいずれかに記載の化合物。 - （２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｍは、アルカリ金属原子を示し、 Ｒは保護されたアミノ基を示し、 Ｒ＿１は、化学反応を起こし易い基を示し、 Ｒ＿２は、水素原子、炭素数１〜６の分枝又は直鎖のア
ルキル基、低級メチルオキシアルキル基、低級メチルチ
オアルキル基、低級（低級アルキル）アミノアルキル基
、低級ジ（低級アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒ
ドロキシアルキル基を示すか、或いはＲ＿２は、下記一
般式 Ｃｙ−Ａ−、Ｃｙ−Ｏ−Ａ′−、 Ｒ−Ａ′−又はＲ＿３Ｓ−Ａ′− で表わされる基を示す。該基において、 Ｃｙは、芳香族炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又
は１つの酸素もしくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素
原子を有する複素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれた基
でモノ−、ジ−又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、一重結合又は炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ＿３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体の製造法であ
って、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記と同一の意味を有
する。〕 で表わされるＮ−保護−（４Ｓ）−３−オキソ−４−ア
ミノ−ブタン酸誘導体のエステルとアルカリ金属水酸化
物とを、水性媒体中、２０℃以下の温度で反応させ、得
られた塩を反応混合物から分離することを特徴とする製
造法。 - （２１）Ｒ＿２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、タ
ーシャリー・ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチ
ルチオエチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノ
エチル基、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリー
・ブチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジ
エチルアミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル
基、ジ−ｎ−ブチルアミノエチル基、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシ−エチル基、フェニル基、ヒドロキ
シフェニル基、メチルフェニル基、モノフルオロ−、モ
ノクロロ−もしくはモノブロモ−フェニル基、ジフルオ
ロ−、ジクロロ−もしくはジブロモ−フェニル基、モノ
メトキシ−、ジメトキシ−もしくはトリメトキシ−フェ
ニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ニトロフェニ
ル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘキシルメチル基、ピコリル基、ピペリジノメチ
ル基、インドリルメチル基、１Ｈ−イミダゾリルメチル
基、フェノキシエチル基、フェノキシ−ｎ−プロピル基
、Ｎ−保護−４−アミノ−ブチル基又はＳ−保護メルカ
プトメチル基である特許請求の範囲第２０項に記載の製
造法。 - （２２）Ｒ＿２が、メチル基である特許請求の範囲第２
０項に記載の製造法。 - （２３）Ｒ＿２が、エチル基である特許請求の範囲第２
０項に記載の製造法。 - （２４）Ｒ＿２が、ｎ−プロピル基である特許請求の範
囲第２０項に記載の製造法。 - （２５）Ｒ＿２が、イソプロピル基である特許請求の範
囲第２０項に記載の製造法。 - （２６）Ｒ＿２が、ｎ−ブチル基である特許請求の範囲
第２０項に記載の製造法。 - （２７）Ｒ＿２が、イソブチル基である特許請求の範囲
第２０項に記載の製造法。 - （２８）Ｒ＿２が、１−メチル−プロピル基である特許
請求の範囲第２０項に記載の製造法。 - （２９）Ｒ＿２が、フェニル基である特許請求の範囲第
２０項に記載の製造法。 - （３０）Ｒ＿２が、ベンジル基である特許請求の範囲第
２０項に記載の製造法。 - （３１）Ｒ＿２が、４−ヒドロキシ−フェニル基である
特許請求の範囲第２０項に記載の製造法。 - （３２）Ｒ＿２が、シクロヘキシル基である特許請求の
範囲第２０項に記載の製造法。 - （３３）Ｒ＿２が、シクロヘキシルメチル基である特許
請求の範囲第２０項に記載の製造法。 - （３４）Ｒ＿２が、３−インドリル−メチル基である特
許請求の範囲第２０項に記載の製造法。 - （３５）Ｒ＿２が、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メ
チル基である特許請求の範囲第２０項に記載の製造法。 - （３６）Ｒが、ターシャリー−ブチルオキシカルボニル
アミノ基である特許請求の範囲第２０項乃至第３５項の
いずれかに記載の製造法。 - （３７）Ｒ＿１が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、タ
ーシャリー−ブチル基、ベンジル基又はキシリル基であ
る特許請求の範囲第２０項乃至第３５項のいずれかに記
載の製造法。 - （３８）Ｍが、ナトリウムである特許請求の範囲第２０
項乃至第３５項のいずれかに記載の製造法。 - （３９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｍは、アルカリ金属原子を示し、 Ｒは保護されたアミノ基を示し、 Ｒ＿１は、化学反応を起こし易い基を示し、 Ｒ＿２は、水素原子、炭素数１〜６の分枝又は直鎖のア
ルキル基、低級メチルオキシアルキル基、低級メチルチ
オアルキル基、低級（低級アルキル）アミノアルキル基
、低級ジ（低級アルキル）アミノアルキル基又は低級ヒ
ドロキシアルキル基を示すか、或いはＲ＿２は、下記一
般式 Ｃｙ−Ａ−、Ｃｙ−Ｏ−Ａ′−、 Ｒ−Ａ′−又はＲ＿３Ｓ−Ａ′− で表わされる基を示す。該基において、 Ｃｙは、芳香族炭化水素基もしくは脂環式炭化水素基又
は１つの酸素もしくは硫黄原子又は１つ又は２つの窒素
原子を有する複素環式基を示し、該Ｃｙ基は、ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれた基
でモノ−、ジ−又はトリ置換されていてもよく、 Ａは、一重結合又は炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアル
キレン基を示し、 Ａ′は、炭素数１〜５の分枝又は直鎖のアルキレン基を
示し、 Ｒ＿３はＳ−保護基を示す。〕 で表わされる４−アミノ−ブタン酸誘導体の製造法であ
って、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ及びＲ＿２は上記に同じ。〕 で表わされるＮ−保護−イミダゾリドと、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は上記に同じ。〕 で表わされるマロン酸モノエステルのマグネシウムエノ
レートとを、エーテル溶媒中必要に応じ非プロトン性溶
媒の存在下に反応させて錯体を得、これを強酸の存在下
で加水分解することにより一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記に同じ。〕で表わ
されるＮ−保護−（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ−
ブタン酸誘導体のエステルを得、次いで該エステルとア
ルカリ金属水酸化物とを水性媒体中、２０℃以下の温度
で反応させ、こうして生成した塩を反応混合物から分離
することを特徴とする上記４−アミノ−ブタン酸誘導体
の製造法。 - （４０）Ｒ＿２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、タ
ーシャリー・ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシエチル基、メチ
ルチオエチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノ
エチル基、イソプロピルアミノエチル基、ターシャリー
・ブチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジ
エチルアミノエチル基、ジ−ｎ−プルピルアミノエチル
基、ジ−ｎ−ブチルアミノエチル基、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシ−エチル基、フェニル基、ヒドロキ
シフェニル基、メチルフェニル基、モノフルオロ−、モ
ノクロロ−もしくはモノブロモ−フェニル基、ジフルオ
ロ−、ジクロロ−もしくはジブロモ−フェニル基、モノ
メトキシ−、ジメトキシ−もしくはトリメトキシ−フェ
ニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ニトロフェニ
ル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘキシルメチル基、ピコリル基、ピペリジノメチ
ル基、インドリルメチル基、１Ｈ−イミダゾリルメチル
基、フェノキシエチル基、フェノキシ−ｎ−プロピル基
、Ｎ−保護−４−アミノ−ブチル基又はＳ−保護メルカ
プトメチル基である特許請求の範囲第３９項に記載の製
造法。 - （４１）Ｒ＿２が、メチル基である特許請求の範囲第３
９項に記載の製造法。 - （４２）Ｒ＿２が、エチル基である特許請求の範囲第３
９項に記載の製造法。 - （４３）Ｒ＿２が、ｎ−プロピル基である特許請求の範
囲第３９項に記載の製造法。 - （４４）Ｒ＿２が、イソプロピル基である特許請求の範
囲第３９項に記載の製造法。 - （４５）Ｒ＿２が、ｎ−ブチル基である特許請求の範囲
第３９項に記載の製造法。 - （４６）Ｒ＿２が、イソブチル基である特許請求の範囲
第３９項に記載の製造法。 - （４７）Ｒ＿２が、１−メチル−プロピル基である特許
請求の範囲第３９項に記載の製造法。 - （４８）Ｒ＿２が、フェニル基である特許請求の範囲第
３９項に記載の製造法。 - （４９）Ｒ＿２が、ベンジル基である特許請求の範囲第
３９項に記載の製造法。 - （５０）Ｒ＿２が、４−ヒドロキシ−フェニル基である
特許請求の範囲第３９項に記載の製造法。 - （５１）Ｒ＿２が、シクロヘキシル基である特許請求の
範囲第３９項に記載の製造法。 - （５２）Ｒ＿２が、シクロヘキシルメチル基である特許
請求の範囲第３９項に記載の製造法。 - （５３）Ｒ＿２が、３−インドリル−メチル基である特
許請求の範囲第３９項に記載の製造法。 - （５４）Ｒ＿２が、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メ
チル基である特許請求の範囲第３９項に記載の製造法。 - （５５）Ｒが、ターシャリー−ブチルオキシカルボニル
アミノ基である特許請求の範囲第３９項乃至第５４項の
いずれかに記載の製造法。 - （５６）Ｒ＿１が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプルピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、タ
ーシャリー−ブチル基、ベンジル基又はキシリル基であ
る特許請求の範囲第３９項乃至第５４項のいずれかに記
載の製造法。 - （５７）Ｍが、ナトリウムである特許請求の範囲第３９
項乃至第５４項のいずれかに記載の製造法。
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