KR100877394B1 - 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 카텝신 K의 저해제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007050413622-pat00001
[상기 화학식 1에서, n은 1 또는 2이다.]
카텝신 K, 피라졸리딘 화합물, 피페라진 화합물, 시스테인 프로테아제, 골다공증, 치은 질환, 카보니트릴 화합물

Description

카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 {Pharmaceutical Composition For Treating Or Preventing Osteoporosis and Gingivitis Comprising Carbonitrile Compounds}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 카텝신 K의 저해제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007050413622-pat00002
[상기 화학식 1에서, n은 1 또는 2이다.]
카텝신은 세포의 라이소좀에 들어있는 단백질 분해에 관련된 시스테인프로테아제이며, 관절염, 골다공증, 각종 암의 발생과 전이, 말라리아, 각종 염증질환, 혈액응고 및 출혈증, 근육병 등에 관련이 있다(WO 2006-102535, PCT/GB00/00529, WO 2005/039496, WO 2005/021487, WO 2007/003056, WO 2000/49007).
시스테인 프로테아제는 인체 생물학 및 아테롬성 동맥경화증, 기종, 골다공증, 만성 염증 및 면역질환을 포함하는 질병에서 중요한 역할을 한다(H. A. Chanman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63).
시스테인프로테아제와 관련 있는 질병에 관한 문헌들을 살펴보면 다음과 같으며, 여기에 한정된 것은 아니다.
골다공증, 골관절염: Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109-12; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293-303; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95(23), 13453-8)
치주질환, 파제트병, 죽상동맥경화증: Jormsjo, S., D. M. Wuttge, et al., Am J Pathol 2002 161(3), 939-45.
다발경화증: Beck, H., G. Schwarz, et al., Eur J Immunol 2001, 31(12), 3726-36.
관절염: Nakagawa, T.Y., W. H. Brissette, et al, Immunity 1999, 10(2), 207-17; Hou, W. S.., Z. Li, et al, Am J Pathol 2001, 159(6), 2167-77.
천식, 루푸스: Cimerman, N., P. M. Brguljan, et al, Pflugers Arch 2001, 442(6 Suppl 1), R204-6.
알쯔하이머: Lemere, C. A., J. S. Munger, et al., Am J Pathol 1995, 146(4), 848-60.
파킨슨병: Liu, Y., L. Fallon, et al., Cell 2002, 111(2), 209-18.
암: Fernadez, P. L., X. Farre, et al., Int J Cancer 2001, 95(1), 51-5.
말라리아: Malhotra, P., P. V. Dasaradhi, et al., Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245-54.
카텝신 B에 관련된 질환은 관절염, 골관절염과 같은 골질환, 암, 천식 등이 있으며, 카텝신 K에 관련된 질환은 골다공증, 폐질환, 잇몸질병(예: 치은염, 치주염), 관절염 등이 있으며, 카텝신 L에 관련된 질환은 피부암 등이 있으며, 카텝신 S에 관련된 질환은 알쯔하이머, 자가면역질환, 관절염, 천식 등이 알려져 있다(WO 2006/102535).
본 발명의 목적은 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 카텝신 K의 저해제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 카텝신 K의 저해제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007050413622-pat00003
[상기 화학식 1에서, n은 1 또는 2이며;
R1은 수소원자, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 히드록시(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카르보닐, (C1-C10)알킬티오(C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬, 페닐, 아르(C1-C10)알킬 또는 아르(C1-C10)알콕시이며;
R2는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C10)알킬, 페닐, 아르(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐 또는 아르(C1-C10)알콕시카보닐이며;
단, 상기 R1 및 R2의 페닐, 아르(C1-C10)알킬 또는 아르(C1-C10)알콕시는 (C1-C10)알킬, 플루오르가 치환된 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 히드록시로 각각 치환될 수 있다.]
상기에서, “아르(C1-C10)알킬”은 (C6-C14)의 아릴기로 치환된 (C1-C10)의 알킬기로, 벤질, 페네틸, 트리페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 나프틸에틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸 등을 포함하지만, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.
"아르(C1-C10)알콕시"는 (C6-C14)의 아릴기로 치환된 (C1-C10)의 알콕시기로, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로폭시, 페닐부톡시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 안트라세닐메톡시, 디페닐메톡시 등을 포함하지만, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 카보니트릴 화합물 가운데 구체적인 화합물의 범위로서, R1은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬티오(C1-C10)알킬, 페닐 또는 벤질이고; R2는 페닐, 벤질, t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이며; 단, 상기 R1 및 R2의 페닐 또는 벤질은 (C1-C10)알킬, 플루오르가 치환된 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 플루오르(F), 클로로(Cl), 니트로, 시아노 또는 히드록시로 각각 치환될 수 있다.
상기 화학식 1의 카보니트릴 화합물은 본원 발명자들에 의해 출원된 특허출원 제10-2007-0069210호에 화합물 및 그 제조방법이 기재되어 있다. 상기 화학식 1의 카보니트릴 화합물의 제조방법으로 반응식 1을 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
상기 화학식 1의 카보니트릴 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 아미노아세트산 화합물(2)과 고리 화합물(3)을 축합반응시킨 후 시아노겐 브로마이드(BrCN)과 반응시킴으로서 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112007050413622-pat00004
[상기 반응식에서, R1, R2 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
상기 아미노아세트산 화합물(2)은 이미 알려진 방법인 하기 반응식 2로 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112007050413622-pat00005
[상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
또한 고리 화합물(3)은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 1,2-디-t-부톡시카보닐하이드라진(1,2-di-tert-butoxycarbonylhydrazine)과 디브로모화합물(5)을 환류반응시켜 t-부톡시카보닐고리화합물(6)을 합성한 후 4M HCl을 가하여 고리 화합물(3)을 합성할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니며, 그 외의 방법으로도 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112007050413622-pat00006
[상기 반응식에서, n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
상기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물은 생화학적, 약리학적 시험 결과 시스테인프로테아제인 카텝신 K 효소에 대한 우수한 저해활성과 높은 선택성을 나타냈다.
상기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물은 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물로서의 용도로서 적합하며, 상기 화학식 1의 카보니트릴 화합물의 약제학적으로 사용 가능한 염으로 산 또는 염기로 형성된 모든 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬산, 황산, 시트르 산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 페닐아세트산, 치환된 페닐아세트산, 예를 들어 메톡시페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산(예를 들면, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카발릴산, 만델산, 신남산, 치환된 신남산(예를 들면, 4-메틸 및 4-메톡시신남산 및 α-페닐 신남산을 포함하는, 메틸, 메톡시, 할로 또는 페닐 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산(예를 들면, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산(예를 들면, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산(예를 들면, 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산으로부터 형성된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속 염(예를 들어 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염) 및 유기 염기(예를 들어 모노-, 디-, 또는 트리알킬암모늄, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염)을 포함한다.
본 발명에 따른 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 유효성분으로 함유되는 카보니트릴 화합물은 또한 장시간 지속 효과와 작용의 급속한 개시가 함께 이루어지는 잠재성을 갖는다. 또한 특정 화합물은 현존하는 장시간 지속성 카텝신 억제제에 비해 동물모델에서 개선된 치료학적 지표를 나타낸 다. 또한, 본 발명에 따른 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물은 1일 1회 내지 3회 투여용으로 적합할 수 있다.
치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 화학식 1의 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 화합물 종류, 투여 방법, 치료대상 및 질환의 중증, 또는 질환에 따라 달라진다.
상기 화학식 1의 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 약제학적 제형으로 투여한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의의 하나 이상의 치료학적 성분을 포함하는 약제학적 제형으로서 제공되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골다공증 및 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 유효성분으로 포함되는 카보니트릴 화합물은 시스테인 프로테아제인 카텝신 K에 대하여 우수한 저해활성과 카텝신 K에 대한 높은 선택성을 가지고 있어 카텝신 K 저해에 근거한 골다공증 및 치은 질환의 예방 및 치료제로 부작용없이 사용 가능하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 3-methyl-2-(phenylamino)pentanoic acid(화합물 A)의 제조
Figure 112007050413622-pat00007
2-amino-3-methylpentanoic acid (2 g, 15 mmol), K2CO3 (3.1 g, 22.5 mmol), CuI (290 mg, 1.5 mmol)을 anhydrous dimethylacetamide (35 ml)와 섞은 용액에 bromobenzene (1.74 ml, 16.5 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 48시간 동안 교반한다. 상온으로 식힌 후에 EtOAc (60 ml)와 물 (30 ml)를 넣어서 묽힌다. ice-bath를 이용해 식히면서 conc. HCl을 첨가하여 pH를 3으로 맞춘다. EtOAc로 추출한 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1/4 to 1/1)로 정제하여 표제 화합물인 3-methyl-2-(phenylamino)pentanoic acid(화합물 A)(2.24 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.00-1.92 (1H, m), 1.64-1.56 (1H, m), 1.38-1.23 (1H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz)
[제조예 2] Pyrazolidine 2HCl (화합물 C)의 제조
Figure 112007050413622-pat00008
1,2- Bis - tert - butoxycarbonylpyrazolidine (화합물 B )의 제조
1,2-디-t-부톡시카보닐하이드라진(1,2-di-tert-butoxycarbonylhydrazine) (2g, 8.6 mmol)를 toluene (20ml)에 녹인 다음 50%-NaOH (10ml)을 넣은 후 tetraethyl ammonium bromide (2.71g, 12.92 mmol) 과 dibromopropane (2.6g, 12.92 mmol)을 가하여 110 ℃에서 5시간 환류 시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 EtOAc로 추출한 다음 brine과 물로 세척한고 건조, 감압 농축하여 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1/5)로 정제하여 1,2-Bis-tert-butoxycarbonylpyrazolidine(화합물 B) (2g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (2H, m), 3.23 (2H, m), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.47 (18H, S)
Pyrazolidine 2HCl (화합물 C )의 제조
1,2-Bis-tert-butoxycarbonylpyrazolidine(화합물 B) (1.9g, 6.99 mmol)에 4M HCl/dioxane 용액 16ml을 가하여 녹이고 2시간 실온에서 교반하였다. 생성된 고체물질을 여과하고 무수 diethyl ether로 세척하여 표제 화합물인 Pyrazolidine 2HCl (화합물 C)을 흰색 고체물질 (1.01g, 100%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (4H, br), 3.01 (4H, t J =7.2), 1.92 (2H, q, J = 7.2 Hz)
[제조예 3] 3-Methyl-2-phenylamino-1-pyrazolidin-1-yl-pentan-1-one(화합물 D)의 제조
Figure 112007050413622-pat00009
Pyrazolidine 2HCl (화합물 C) (450 mg, 3.1 mmol)을 CH2Cl2 (6 ml)에 녹이고 여기에 Et3N (0.86 ml, 6.2 mmol), 3-methyl-2-(phenylamino)pentanoic acid(화합물 A) (640 mg, 3.1 mmol), EDCI (590 mg, 3.1 mmol)을 순서대로 가한 후 상온에서 10시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 CH2Cl2을 이용하여 추출한 후 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1/1)로 정제 하여 표제 화합물인 3-Methyl-2-phenylamino-1-pyrazolidin-1-yl-pentan-1- one(화합물 D) (520 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.69-6.64 (3H, m), 4.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.57-3.33 (2H, m), 3.07-2.83 (2H, m), 2.05- 1.96 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.28-1.14 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz)
[제조예] 화합물(4)의 반응에 의한 화학식 1 화합물의 제조
화합물(4) (0.35 mmol)을 Methanol : H2O (15:1) (3mL : 0.2mL)에 녹이고 sodium acetate (0.7 mmol)과 cyanogen bromide(BrCN) (0.7 mmol)을 가하고 상온에서 교반하였다. 반응액을 물에 희석시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출한 다음, 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조, 여과한 후 감압증류하고 남는 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 1의 목적화합물을 얻었다.
화학식 1의 각 화합물의 구조와 1H NMR을 하기 표 1과 표 2에 각각 나타내었다.
[제조예 4]
[1-(2-Cyano-pyrazolidine-1-carbonyl)-2-methylbutyl]carbamic acid tert-butyl ether(화합물 101)의 제조
Figure 112007050413622-pat00010
Pyrazolidine 2HCl (화합물 C) (450 mg, 3.1 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹이고 여기에 Et3N (0.86 ml, 6.2 mmol), 3-methyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)pentanoic acid (717 mg, 3.1 mmol), EDCI (590 mg, 3.1 mmol)을 순서대로 가한 후 상온에서 10시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 CH2Cl2을 이용하여 추출한 후 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane = 1/1)로 정제하여 630 mg의 [2-methyl-1-(pyrazolidine-1-carbonyl)butyl] -carbamic acid tert-butyl ether를 얻은 다음 MeOH/H2O (20 ml / 1.3 ml)에 녹인 후 10 ℃에서 NaOAc (0.36, 4.4 mmol)와 CNBr (0.46 g, 4.4 mmol)을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 이를 감압 증류하여 농축하고 관 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 2/1)로 정제하여 표제 화합물인 [1-(2-Cyano-pyrazolidine-1-carbonyl)-2-methylbutyl]carbamic acid tert-butyl ether(화합물 101) (582 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.69 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.20 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.75 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[제조예 5]
2-(3-Methyl-2-phenylamino-pentanoyl)-pyrazolidine-1-carbonitrile(화합물 102)의 제조
Figure 112007050413622-pat00011
3-Methyl-2-phenylamino-1-pyrazolidin-1-yl-pentan-1-one (130 mg, 0.50 mmol)과 NaOAc (62 mg, 0.75 mmol)을 MeOH/H2O (2 ml / 0.1 ml)에 녹인 후 10 ℃에서 CNBr (80 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 이를 감압 증류하여 농축하고 관 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 3/4)로 정제하여 표제 화합물인 2-(3-Methyl-2-phenylamino-pentanoyl)-pyrazolidine-1-carbonitrile(화합물 102) (123 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.75-6.66 (3H, m), 4.45-4.38 (1H, m), 4.09 (1H, br), 4.95-4.83 (1H, m), 3.56-3.43 (2H m), 3.21-3.10 (1H, m), 2.30-2.05 (2H, m), 1.83-1.68 (2H, m), 1.27-1.14 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz)
[제조예 6]
2-(3-methyl-2-(benzyloxycarbonylamino)pentanoyl)piperazine-1-carbonitrile(화합물 142)의 제조
Figure 112007050413622-pat00012
Pyrazolidine 2HCl (화합물 C) (493 mg, 3.1 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹이고 여기에 Et3N (0.86 ml, 6.2 mmol), 3-methyl-2-(benzyloxycarbonylamino)pentanoic acid (822 mg, 3.1 mmol), EDCI (590 mg, 3.1 mmol)을 순서대로 가한 후 상온에서 10시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 CH2Cl2을 이용하여 추출한 후 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane = 1/1)로 정제하여 770 mg의 3-methyl-2- (benzyloxycarbonylamino)-1-piperazine-1-yl-pentan-1-one를 얻은 다음 MeOH/H2O (20 ml / 1.3 ml)에 녹인 후 10 ℃에서 NaOAc (0.37 g, 4.6 mmol)와 CNBr (0.48 g, 4.6 mmol)을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 이를 감압 증류하여 농축하고 관 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 2/1)로 정제하여 표제 화합물인 2-(3-methyl-2-(benzyloxycarbonylamino)pentanoyl)piperazine-1-carbonitrile(화합물 142) (490 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H), 5.29 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 13.2), 3.55 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
[제조예 7]
2-[2-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)-4-(methylthio)butanoyl] pyrazolidine-1-carbonitrile(화합물 199)의 제조
Figure 112007050413622-pat00013
Pyrazolidine 2HCl (화합물 C) (493mg, 3.1 mmol)을 CH2Cl2 (10 ml)에 녹이고 여기에 Et3N (0.86 ml, 6.2 mmol), 2-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)-4-(methylthio)butanoic acid (0.91 g, 3.1 mmol), EDCI (590 mg, 3.1 mmol)을 순서대로 가한 후 상온에서 10시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 CH2Cl2을 이용하여 추출한 후 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1/1)로 정제하여 550 mg의 2-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)-4-(methylthio)-1-(pyrazolidin-1-yl)butan-1-one을 얻은 다음 MeOH/H2O (20 ml / 1.3 ml)에 녹인 후 10 ℃에서 NaOAc (0.25 g, 3.04 mmol)와 CNBr (0.32 g, 3.04 mmol)을 첨가하고 5시간동안 교반하였다. 이를 감압 증류하여 농축하고 관 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 2/1)로 정제하여 표제 화합물인 2-[2-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)-4-(methylthio)butanoyl]pyrazolidine-1-carbonitrile(화합물 199) (420 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.23 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.85-6.83 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.47 (d, 1H, J = 10.2 Hz) 3.98-3.89 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.43-2.18 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 4H), 2.04-1.92 (m, 1H).
[표 1]
Figure 112007050413622-pat00014
Figure 112007050413622-pat00015
Figure 112007050413622-pat00016
Figure 112007050413622-pat00017
Figure 112007050413622-pat00018
Figure 112007050413622-pat00019
Figure 112007050413622-pat00020
[표 2]
Figure 112007050413622-pat00021
Figure 112007050413622-pat00022
Figure 112007050413622-pat00023
Figure 112007050413622-pat00024
Figure 112007050413622-pat00025
Figure 112007050413622-pat00026
Figure 112007050413622-pat00027
Figure 112007050413622-pat00028
Figure 112007050413622-pat00029
Figure 112007050413622-pat00030
[실시예] Cathepsin K 활성 억제능 분석
디메틸설폭사이드 (DMSO)를 사용하여 수득된 화합물(화합물 101 - 화합물 199)을 12.5mM 농도로 용해시켜 준비하고, 반응에 사용되는 기질(Z-GPR-AMC biomol)은 20mM 농도로 용해시켜 준비하였다. 효소 반응은 100mM NaOAcetate, 2mM EDTA, 3mM DTT을 함유하는 완충용액에서 수행하였다(완충용액의 pH는 1M acetic acid를 사용하여 pH5.5로 조절하였다.). 96well plate(Costar)에 20mM로 용해되어 있는 기질(Z-GPR-AMC; biomol) 5μl와 화합물을 넣고, 상기 완충용액에 재조합 Cathepsin K(human; 1-329a.a)를 20nM 농도로 첨가한 후, 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, Fusion alpha FP(Packard)를 사용하여, 340nm/460nm에서 측정한다. 효소 저해능은 시료 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 제조한 용액을 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 평가하였다. 또한, 효소 저해능은 시험 화합물이 없는 상태에서의 측정값에 대한 시료 화합물 존재시의 측정값을 백분율로 표시하였으며 50%의 효소활성을 저해하는 화합물의 농도를 IC50 (μM) 값으로 판정하였다. 상기 화합물들의 IC50값은 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112007050413622-pat00031

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112007050413622-pat00032
    [상기 화학식 1에서, n은 1 또는 2이며;
    R1은 수소원자, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 히드록시(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카르보닐, (C1-C10)알킬티오(C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬, 페닐, 아르(C1-C10)알킬 또는 아르(C1-C10)알콕시이며;
    R2는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C10)알킬, 페닐, 아르(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카보닐 또는 아르(C1-C10)알콕시카보닐이며;
    단, 상기 R1 및 R2의 페닐, 아르(C1-C10)알킬 또는 아르(C1-C10)알콕시는 (C1-C10)알킬, 플루오르가 치환된 (C1-C10)알킬,(C1-C10)알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 히드록시로 각각 치환될 수 있다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬티오(C1-C10)알킬, 페닐 또는 벤질이고; R2는 페닐, 벤질, t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이며; 단, 상기 R1 및 R2의 페닐 또는 벤질은 (C1-C10)알킬, 플루오르가 치환된 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 플루오르(F), 클로로(Cl), 니트로, 시아노 또는 히드록시로 각각 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 골다공증의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    하기의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골다공증의 치료 및 예방 을 위한 약제학적 조성물.
    Figure 112007050413622-pat00033
    Figure 112007050413622-pat00034
    Figure 112007050413622-pat00035
    Figure 112007050413622-pat00036
    Figure 112007050413622-pat00037
    Figure 112007050413622-pat00038
    Figure 112007050413622-pat00039
    Figure 112007050413622-pat00040
    Figure 112007050413622-pat00041
  4. 제 1항에 있어서,
    하기의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골다공증의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.
    Figure 112007050413622-pat00042
    Figure 112007050413622-pat00043
    Figure 112007050413622-pat00044
    Figure 112007050413622-pat00045
    Figure 112007050413622-pat00046
    Figure 112007050413622-pat00047
    Figure 112007050413622-pat00048
    Figure 112007050413622-pat00049
    Figure 112007050413622-pat00050
    Figure 112007050413622-pat00051
    Figure 112007050413622-pat00052
    Figure 112007050413622-pat00053
    Figure 112007050413622-pat00054
    Figure 112007050413622-pat00055
    Figure 112007050413622-pat00056
    Figure 112007050413622-pat00057
    Figure 112007050413622-pat00058
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 카보니트릴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 치은 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112007050413622-pat00059
    [상기 화학식에서, R1, R2 및 n은 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.]
  6. 삭제
KR1020070069467A 2007-07-11 2007-07-11 카보니트릴 화합물을 포함하는 골다공증 및 치은 질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 KR100877394B1 (ko)

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