ES2228171T3 - Procedimiento de preparacion de esteres beta-hidroxi. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de esteres beta-hidroxi.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de 3-hidroxicepham, representado por la fórmula (2) **(Fórmula)** en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo amino, un grupo amino protegido, o un grupo -N=CH-Ar, en el que Ar es un grupo fenilo conteniendo opcionalmente un substituyente seleccionado de entre alcoxilo conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o hidroxilo; R2 es un grupo alquilo conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono y conteniendo opcionalmente un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido como un substituyente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alcoxi conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acilo conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido; y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico, comprendiendo dicho proceso la reducción de un éster /-ceto, seleccionado de entre un compuesto 3-ceto cepham -representado con la fórmula (1)-, o un compuesto 3-hidroxicephem -representado con la fórmula (1¿)-, el cual es el isómero de ceto-enol del compuesto de 3-ceto cepham, en presencia de una sal de borohídrido amónico: **(Fórmulas)** en donde R1, R2 y R3 son conforme se describe más arriba.
Description
Procedimiento de preparación de ésteres
\beta-hidroxi.
La presente invención está relacionada con un
proceso para la preparación de un
\beta-hidroxiester.
El \beta-hidroxiester de la
presente invención posee un grupo hidroxilo activo en la posición
\beta, y es un compuesto muy importante en términos de química
sintética. Por ejemplo, el compuesto 3-hidroxicepham
-que puede ser convertido fácilmente en el esqueleto de
3-norcephem-, es un importante intermediario de la
ceftizoxima o del ceftibuteno, ambos ampliamente utilizados como una
inyección y un fármaco oral, respectivamente, (Katsuji SAKAI,
"Handbook of Latest Antibiotics", 9ª edición, páginas 72 y 85,
1994) y es utilizado ampliamente en el campo industrial.
Por lo general un éster
\beta-ceto es inestable bajo condiciones de
reacción -bajo las que tiende a tener lugar la hidrólisis- tales
como condiciones alcalinas. La reducción del éster
\beta-ceto bajo tales condiciones comprende varias
reacciones secundarias, dificultando de esta forma la consecución
del producto deseado.
Por ejemplo, un compuesto
3-cetocepham (compuesto
3-hidroxicephem) es inestable bajo tales condiciones
de reacción y, cuando se produce la reacción, proporciona un
producto de reacción en bajas cantidades, de tal forma que la
reacción debe ser realizada a una temperatura extremadamente baja.
Más específicamente indicado, métodos conocidos incluyen los
descritos en
JP-B-59-34714 y Pure
& Appl. Chem., 59, 1041 (1987) (nos referiremos a partir de
ahora a los mismos como "Publicación 1").
JP-B-59-34714 revela
un método en donde la reacción es llevada a cabo en metanol a 0ºC.
El método reproducido muestra que es producido un producto con un
rendimiento sólo del 50 al 60%. Por otro lado, la Publicación 1
revela un método en donde un compuesto
3-hidroxicephem es disuelto en una mezcla de
solvente de diclorometano y metanol, y la solución es reducida a
-60ºC utilizando borohídrido sódico. Debido a que la reacción es
realizada a una temperatura baja de -60ºC, el método no es ventajoso
industrialmente.
La Publicación 1 indica que cuando la reducción
es realizada a 0ºC, es decir, a una temperatura usualmente
utilizada, tiene lugar una reacción para la eliminación del
substituyente R^{3}, dando como resultado la producción del
producto deseado en cantidades muy bajas. El método de
JP-B-59-3414 produce
un producto en cantidades bajas, presumiblemente por la misma
razón.
Helvetica Chimica Acta 57, 1919 (1974) (nos
referiremos a partir de ahora a la misma como "Publicación 2")
revela un método en el que el exometileno cepham es sometido a la
descomposición por ozono, según es ilustrado más abajo en un
esquema, proporcionando un compuesto
3-hidroxicephem, mientras que el ozónido es reducido
simultáneamente en el mismo sistema de reacción con el fin de
producir un compuesto 3-hidroxicepham. Sin embargo,
el rendimiento del producto es tan bajo como un 31,8%, lo que
significa que el método no es apropiado para un uso práctico.
en donde R es el grupo
bencilo.
Como es descrito más arriba, no ha sido
establecido un proceso práctico para la preparación de un
\beta-hidroxiester partiendo de un éster
\beta-ceto de baja estabilidad. En la actualidad
existe una necesidad urgente de desarrollar un proceso
industrialmente viable.
Un objetivo de la presente invención es el
proporcionar un proceso ampliamente aplicable para la preparación de
un \beta-hidroxiester, estando dicho proceso libre
de los inconvenientes de los procesos convencionales, y siendo capaz
de proporcionar el \beta-hidroxiester deseado con
un rendimiento alto y con un alto grado de pureza.
La presente invención proporciona un proceso,
conforme a lo reivindicado en la reivindicación 1, para la
preparación de un \beta-hidroxiester,
comprendiendo la reducción de un éster \beta-ceto
en presencia de una sal de borohídrido amónico.
En un intento de desarrollar el proceso para la
preparación de un \beta-hidroxiester, el presente
inventor dirigió la atención al hecho de que el
\beta-hidroxiester, o el éster
\beta-ceto, muestra un comportamiento muy
inestable en la reducción bajo condiciones alcalinas.
Es sabido que la reducción a una temperatura
relativamente alta (por ejemplo, aproximadamente 0ºC) conlleva
reacciones secundarias tales como la hidrólisis, produciendo de este
modo el compuesto deseado en cantidades más bajas y con un grado de
pureza inferior. Por ejemplo, la reacción de la Publicación 1
produce (C_{6}H_{5})_{2}CHOH como un subproducto. La
Publicación 1 explica que el subproducto es producido debido al
ataque por hidruro cuando la temperatura de reacción es elevada a
aproximadamente 0ºC.
Considerando que el subproducto es producido por
una alta basicidad causada por el borohídrido sódico, o debido a una
gran capacidad reductora del hidruro del borohídrido sódico, el
presente inventor intentó encontrar una sal del borohídrido que no
incrementara la basicidad en el sistema de la reacción, y que fuera
capaz de reducir de forma selectiva un éster
\beta-ceto o su isómero de
ceto-enol.
Ya es sabido que produce una sal del borohídrido
-como la sal de aluminio, de litio o de zinc- en el sistema de la
reacción para su uso en la reducción. Sin embargo, esta sal no
consiguió el objetivo deseado. Por otro lado, hasta la fecha no ha
sido utilizada para este propósito una sal de borohídrido amónico, y
fue propuesta como un reactivo útil por primera vez en esta
invención. Se ha descubierto que la anterior reducción tiene lugar
ventajosamente en presencia de una sal de borohídrido amónico,
proporcionando el \beta-hidroxiester deseado con
un alto rendimiento y con un alto grado de pureza. Adicionalmente,
no se produjo subproducto alguno aún cuando la temperatura de
reacción fue elevada a 0ºC.
En la presente invención es preparado un
\beta-hidroxiester por medio de la reducción de un
éster \beta-ceto en presencia de una sal de
borohídrido amónico.
El éster \beta-ceto, para su
utilización como material inicial en el proceso de la presente
invención, incluye un compuesto 3-ceto cepham,
representado por la fórmula (1), y un compuesto
3-hidroxicephem, representado por la fórmula (1'),
que es el isómero de ceto-enol del compuesto
3-ceto cepham.
en donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo amino, un grupo amino
protegido, o un grupo -N=CH-Ar (en el que Ar es un
grupo fenilo conteniendo opcionalmente un substituyente), R^{2} es
un grupo alquilo C_{1-4} inferior conteniendo
opcionalmente un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido como
un substituyente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo
alcoxi C_{1-4} inferior, un grupo acilo
C_{1-4} inferior, un grupo hidroxilo o un grupo
hidroxilo protegido, y R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de ácido
carboxílico
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son conforme se describe más
arriba.
Ejemplos de los grupos descritos en la presente
especificación son los siguientes, a menos que se especifique de
otra forma:
Átomo halógeno significa fluorina, clorina,
bromina o iodina. Grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo
de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo. Ejemplos de los grupos alcoxi
inferiores son los grupos alcoxi de cadena recta o ramificada
conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi y
tert-butoxi.
Ejemplos del grupo amino protegido, representado
por R^{1}, son fenoxiacetamido,
p-metilfenoxiacetamido,
p-metoxifenoxiacetamido,
p-clorofenoxiacetamido,
p-bromofenoxiacetamido, fenilacetamido,
p-metilfenilacetamido,
p-metoxifenilacetamido,
p-clorofenilacetamido,
p-bromofenilacetamido, fenilmonocloroacetamido,
fenildicloroacetamido, fenilhidroxiacetamido, fenilacetoxiacetamido,
\alpha-oxofenilacetamido, tienilacetamido,
benzamido, p-metilbenzamido,
p-t-butilbenzamido,
p-metoxibenzamido, p-clorobenzamido,
p-bromobenzamido, etc. Además de éstos, existen los
grupos revelados en "Protective Groups in Organic Synthesis
written by Theodora W. Greene, 1981, by John Wiley & Sons.
Inc." (nos referiremos a partir de ahora a los mismos como
"Publicación 3"), Capítulo 7 (pag. 218-287), y
fenilglicilamido, fenilglicilamido en el que el grupo amino está
protegido, p-hidroxifenilglicilamido, y
p-hidroxifenilglicilamido en el que cada amino o
hidroxilo, o ambos, están protegidos. Ejemplos de grupos protectores
para el amino del grupo fenilglicilamido y del grupo
p-hidroxifenilglicilamido son los revelados en la
Publicación 3, Capítulo 7 (pag. 218-287). Ejemplos
de grupos protectores para el hidroxilo del
p-hidroxifenilglicilamido son los revelados en la
Publicación 3, Capítulo 2 (pag. 10-72).
Ejemplos de grupos fenilo representados por Ar en
el grupo -N=CH-Ar, definido por R^{1}, son los
grupos fenilo y fenilo substituído, tales como
p-metoxifenilo, p-nitrofenilo y
m-hidroxifenilo, los cuales poseen un substituyente
seleccionado de entre alcoxi C_{1-4} inferior,
nitro o hidroxilo.
Ejemplos del acilo inferior, representado por
R^{2}, son los grupos acilo de cadena recta o ramificada
conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo,
propionilo, butirilo e isobutirilo.
Ejemplos de grupos hidroxilo protegidos para
alquilo inferior, representados por R^{2}, y substituídos por un
grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, y ejemplos de grupos
protectores para el hidroxilo protegido, representado por R^{2},
son los revelados en la Publicación 3, Capítulo 2 (pág.
10-72). Los grupos alquilo inferiores anteriores,
representados por R^{2}, son substituídos por substituyentes del
mismo tipo o de tipo diferente, seleccionados de entre el grupo
hidroxilo y los grupos hidroxilo protegidos, conforme se define más
arriba, y al menos uno de tales substituyentes puede ser substituído
en el mismo carbón o en un carbón distinto.
Un ejemplo de los grupos protectores del ácido
carboxílico, representado por R^{3}, son benzilo,
p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo,
difenilmetilo, tricloroetilo, tert-butilo, o los
grupos descritos en la Publicación 3, Capítulo 5 (pag.
152-192).
El compuesto 3-ceto cepham (1) y
su isómero de ceto-enol (1') pueden ser preparados
conforme al método revelado en la Publicación 1, según se muestra
más abajo en el esquema de reacción. En el esquema, Me representa
metilo, Ph representa fenilo, Ts es tosilo y Py es piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el compuesto 3-ceto cepham
(1), o su isómero de ceto-enol (1'), es utilizado
como material inicial en la presente invención, el compuesto
3-hidroxicepham representado por la fórmula (2)
puede ser preparado con un alto rendimiento y con un alto grado de
pureza
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son conforme se define más
arriba.
La sal de borohídrido amónico, para su
utilización en la presente invención, incluye no sólo al borohídrido
amónico, sino al borohídrido de tetrametilamonio, borohídrido de
tetraetilamonio, borohídrido de
tetra-n-propilamonio, borohídrido de
tetra-n-butilamonio y similares
borohídridos de tetraalquilamonio. La cantidad de una sal de
borohídrido amónico a ser utilizada en la invención no está limitada
específicamente, y es tal, que el éster \beta-ceto
utilizado como material inicial se ve completamente agotado. La
cantidad es, usualmente, de 1 a 10 moles -preferiblemente de 1 a 3
moles- por mol utilizado de éster \beta-ceto.
En la presente invención es posible utilizar una
sal de borohídrido amónico preparada en el sistema de reacción. La
sal de borohídrido amónico puede ser producida por la presencia en
el sistema de reacción de una sal metálica álcali de borohídrido y
una sal de amonio. Ejemplos de sales metálicas álcalis del
borohídrido son el borohídrido sódico y el borohídrido potásico. Las
sales metálicas álcalis del borohídrido pueden ser utilizadas bien
solas o en combinación. La cantidad de sal metálica álcali del
borohídrido a ser utilizada en la invención no está limitada
específicamente, y es tal, que el éster de
\beta-ceto utilizado como material inicial se ve
completamente agotado, debido a la sal de borohídrido amónico
producida por la reacción de la sal metálica álcali del borohídrido
con la sal amónica. La cantidad es usualmente de 1 a 10 moles
-preferiblemente de 1 a 3 moles- por mol utilizado de éster
\beta-ceto.
Sales amónicas útiles son, por ejemplo, el
cloruro amónico, el bromuro amónico, el ioduro amónico, el cloruro
de tetraetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio y sales amónicas
halogenadas similares, perclorato amónico, perclorato de
tetraetilamonio, perclorato de tetrabutilamonio y sales similares de
perclorato amónico, tosilato de tetrabutilamonio y sales similares
de sulfonato amónico, borofluoruro de tetraetilamonio, borofluoruro
de tetrabutilamonio y sales similares de borofluoruros amónicos.
Entre ellas, son utilizables preferiblemente las sales amónicas
halogenadas.
Las sales amónicas pueden ser utilizadas solas o
en combinación. La cantidad de sal amónica a ser utilizada no está
limitada de forma específica y puede ser adecuadamente seleccionada
de entre una amplia variedad. La cantidad es usualmente de 0,01 a 5
kg. -preferiblemente, de 0,1 a 2 kg.- por kilogramo de éster de
\beta-ceto utilizado.
La reducción de la presente invención es
realizada generalmente en un solvente. Solventes útiles son, por
ejemplo, el metanol, el etanol, el propanol, el
n-butanol y alcoholes de alquilo inferior de cadena
recta similares, el 2-propanol, el
2-butanol, el tert-butanol y
alcoholes de alquilo inferior de cadena ramificada similares, el
glicol de etileno, el glicol de propileno y alcoholes dihídricos
similares, el dietil éter, el etil propil éter, el etil butil éter,
el dipropil éter, el diisopropil éter, el dibutil éter, el metil
celosolve, el dimetoxietano, la diglima, la triglima y éteres
similares, el tetrahidrofurano, el dioxano, el dioxolano y éteres
cíclicos similares, el acetonitrilo, el propionitrilo, el
butironitrilo, el isobutironitrilo, el valeronitrilo y nitrilos
similares, el benceno, el tolueno, el xileno, el clorobenceno, el
anisol e hidrocarbonos aromáticos subistituídos o no substituídos
similares, el diclorometano, el cloroformo, el dicloroetano, el
tricloroetano, el dibromoetano, el dicloruro de propileno, el
tetracloruro de carbono e hidrocarbonos halogenados similares, el
pentano, el hexano, el heptano, el octano e hidrocarbonos alifáticos
similares, el ciclopentano, el ciclohexano, el cicloheptano, el
ciclooctano y cicloalcanos similares.
Estos solventes pueden ser utilizados solos o en
combinación. Entre ellos, los solventes preferidos son los alcoholes
de alquilo inferior de cadena recta y las mezclas de solventes de
tales alcoholes y otros solventes. Estos solventes pueden contener
agua cuando así se requiera. La cantidad de solvente a ser utilizada
no está limitada de forma específica, pero usualmente es de
alrededor de 2 a alrededor de 200 litros -preferiblemente, de
alrededor de 5 a alrededor de 50 litros- por kilogramo de éster de
\beta-ceto utilizado.
La reacción, conforme a la invención, es llevada
a cabo a una temperatura de -78 a +150ºC -preferiblemente de -30 a
+50ºC- y finaliza al mismo tiempo que acaba la mezcla de los
compuestos iniciales o alrededor de 10 horas o menos después de que
tenga lugar la mezcla.
Cuando en la presente invención el producto
obtenido es un compuesto inestable, es posible, cuando así se
requiere, el inactivar la sal del borohídrido amónico que queda en
el sistema de reacción después de que finaliza la reacción. La
inactivación puede ser realizada por medio de la adición al sistema
de la reacción de un ácido inorgánico, como el ácido hidroclórico,
el ácido nítrico o el ácido sulfúrico.
El producto deseado obtenido por medio de la
reacción de la invención -es decir, el compuesto
3-hidroxicepham-, puede ser aislado y purificado del
sistema de reacción fácilmente, por medio de métodos
convencionales.
La presente invención es descrita en detalle con
referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos.
Un gramo del compuesto (1a) (compuesto
representado por la fórmula (1), en donde R^{1}=PhCH_{2}CONH,
R^{2}=H y
R^{3}=CH_{2}C_{6}H_{4}-p-OCH_{3}),
y 0,5 gr. de cloruro amónico fueron pesados y colocados en un matraz
de 4 bocas de 300 ml., seguido de la adición de 10 ml. de metanol.
La mezcla fue agitada para obtener una solución. La solución fue
enfriada a 0ºC y fueron añadidos gradualmente 0,11 gr. de
borohídrido sódico. La evolución de la reacción fue seguida por
medio de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Después
de confirmar que el compuesto (1a), utilizado como compuesto
inicial, se encontraba completamente agotado, fueron añadidos 5 ml.
de 1N ácido hidroclórico, inactivando de este modo el borohídrido
amónico restante y cristalizando al mismo tiempo el producto de la
reacción. Los cristales obtenidos fueron separados de la suspensión
acuosa por medio del filtrado a presión reducida, fueron lavados con
isopropanol con un contenido de agua del 33%, y secados a presión
reducida para proporcionar 0,91 gr. (rendimiento del 91%) del
compuesto deseado (2a) (compuesto de la fórmula (2), en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son conforme se definen más arriba).
1H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,70(dd, J=3,6,
13,2Hz, 1H), 3,09(dd, J=10,5, 13,2Hz, 1H), 3,50(d,
J=13,0Hz, 1H), 3,54(d, J=13,0Hz, 1H), 3,73(s, 3H),
3,91(m, 1H), 4,56(d, J=6,0Hz, 1H), 5,04(d,
J=4,1Hz, 1H), 5,05(d, J=12,1Hz, 1H), 5,10(d, J=12,1Hz,
1H), 5,33(dd, J=4,1, 8,2Hz, 1H), 5,99(d, J=4,2Hz, 1H),
6,88-7,37(m, 9H), 9,06(d, J=8,2Hz,
1H).
Ejemplo comparativo
1
La reacción fue llevada a cabo de la misma manera
que en el Ejemplo 1, a excepción de que no se utilizó cloruro
amónico, proporcionando sólo 0,32 gr. (rendimiento del 32%) del
compuesto deseado (2a).
Ejemplos 2 a
10
La reacción fue llevada a cabo de la misma
manera que en el Ejemplo 1, a excepción de que se reemplazaron los
solventes por los mostrados en la Tabla 1. La Tabla 1 indica también
los rendimientos del compuesto deseado (2a).
Ejemplos 11 al
15
La reacción fue llevada a cabo de la misma manera
que en el Ejemplo 1, a excepción de que se cambiaron las
temperaturas de reacción conforme a las mostradas en la Tabla 2. La
Tabla 2 indica también los rendimientos del compuesto deseado
(2a).
Ejemplos 16 al
20
La reacción fue llevada a cabo de la misma manera
que en el Ejemplo 1, a excepción de que se cambió la cantidad de
cloruro amónico utilizada, conforme a las mostradas en la Tabla 3.
La Tabla 3 indica también los rendimientos del compuesto deseado
(2a).
Ejemplos 21 al
24
La reacción fue llevada a cabo de la misma manera
que en el Ejemplo 1, a excepción de que se reemplazó el cloruro
amónico por otras sales amónicas, mostradas en la Tabla 4. La Tabla
4 indica también los rendimientos del compuesto deseado (2a).
Ejemplos 25 al
29
La reacción fue llevada a cabo de la misma manera
que en el Ejemplo 1, a excepción de que se modificó la cantidad de
metanol, según lo mostrado en la Tabla 5. La Tabla 5 indica también
los rendimientos del compuesto deseado (2a).
Fueron pesados y colocados en un matraz de 4
bocas de 5.000 ml. una cantidad de 250 gr. del compuesto (1b)
(compuesto representado por la fórmula (1), en donde
R^{1}=PhCH_{2}CONH, R^{2}=H y R^{3}=CHPh_{2}) y 125 gr. de
cloruro amónico, seguido de la adición de 2.500 ml. de metanol. La
mezcla fue agitada para obtener una solución. La solución fue
enfriada a 0ºC y fueron añadidos gradualmente 25 gr. de borohídrido
sódico. La marcha de la reacción fue seguida por medio de HPLC.
Después de confirmar que el compuesto (1a), utilizado como compuesto
inicial, se encontraba completamente agotado, fueron añadidos 1.250
ml. de 1N ácido hidroclórico, inactivando de este modo el
borohídrido amónico restante y cristalizando al mismo tiempo el
producto de la reacción. Los cristales fueron separados de la
suspensión acuosa por medio de filtrado a presión reducida, fueron
lavados con isopropanol con un contenido de agua del 33%, y secados
a presión reducida para proporcionar 225 gr. (rendimiento del 90%)
del compuesto deseado (2b) (compuesto de la fórmula (2), en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son conforme se definen más arriba).
1H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,73(dd, J=3,3,
13,2Hz, 1H), 3,08(dd, J=10,5, 13,2Hz, 1H), 3,42(d,
J=13,8Hz, 1H), 3,55(d, J=13,8Hz, 1H), 4,01(m, 3H),
4,71(d, J=6,3Hz, 1H), 5,08(d, J=3,9Hz, 1H),
5,37(dd, J=3,9, 8,1Hz, 1H), 6,09(d, J=4,2Hz, 1H),
6,83(s, 1H), 7,20-7,42(m, 15H),
9,07(d, J=8,1Hz, 1H).
Fueron pesados y colocados en un matraz de 4
bocas de 300 ml. una cantidad de 10 gr. de acetoacetato de metilo
(CH_{3}COCH_{2}COOCH_{3}) y 25 gr. de cloruro amónico, seguido
de la adición de 100 ml. de metanol. La mezcla fue agitada para
obtener una solución. La solución fue enfriada entre 0ºC y 3ºC, y
fueron añadidos gradualmente 4,6 gr. de borohídrido sódico. Después
de añadir el borohídrido sódico, fue llevada a cabo la agitación a
la misma temperatura durante 30 minutos. Fue añadida a la mezcla una
cantidad de 100 ml. de 1N ácido hidroclórico, y la extracción fue
realizada con 200 ml. de acetato etílico y 200 ml. de agua. La capa
de acetato etílico fue lavada con 100 ml. de solución acuosa al 2%
de bicarbonato sódico. A continuación, la mezcla fue secada sobre
sulfato sódico anhidro y fue concentrada a presión reducida,
proporcionando 5,6 gr. (rendimiento del 51%) del éster de metilo del
ácido 3-hidroxibutanoico deseado
[CH_{3}CH(OH)CH_{2}COOCH_{3}].
1H-NMR (CDCl_{3}) \delta
1,21(d, J=6,3Hz, 1H), 2,39(dd, J=8,1, 16,5Hz, 1H),
2,49(dd, J=4,2, 16,5Hz, 1H), 2,89(d, J=3,6Hz, 1H),
3,70(s, 3H), 4,19(m, 1H).
Ejemplo comparativo
2
La reacción fue llevada a cabo de la misma manera
que en el Ejemplo 31, a excepción de que no se utilizó el cloruro
amónico, pero no produjo el éster de metilo deseado del ácido
3-hidroxibutanoico.
Conforme a la presente invención, el
\beta-hidroxiester deseado puede ser preparado por
medio de un proceso viable con un alto rendimiento y un alto grado
de pureza.
Claims (4)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto
de 3-hidroxicepham, representado por la fórmula
(2)
en donde R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo amino, un grupo amino
protegido, o un grupo -N=CH-Ar, en el que Ar es un
grupo fenilo conteniendo opcionalmente un substituyente seleccionado
de entre alcoxilo conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o
hidroxilo; R^{2} es un grupo alquilo conteniendo de 1 a 4 átomos
de carbono y conteniendo opcionalmente un grupo hidroxilo o un
grupo hidroxilo protegido como un substituyente, un átomo de
hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alcoxi conteniendo de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo acilo conteniendo de 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido; y
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de ácido
carboxílico,
comprendiendo dicho proceso la reducción de un
éster \beta-ceto, seleccionado de entre un
compuesto 3-ceto cepham -representado con la fórmula
(1)-, o un compuesto 3-hidroxicephem -representado
con la fórmula (1')-, el cual es el isómero de
ceto-enol del compuesto de 3-ceto
cepham, en presencia de una sal de borohídrido amónico:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son conforme se describe más
arriba.
2. Un proceso conforme se define en la
reivindicación 1, en donde la sal de borohídrido amónico es el
borohídrido amónico o el borohídrido de tetraalquilamonio.
3. Un proceso conforme se define en la
reivindicación 1, en donde la sal de borohídrido amónico es
utilizada en una cantidad de 1 a 10 moles por mol de éster
\beta-ceto.
4. Un proceso conforme se define en la
reivindicación 1, en donde la sal de borohídrido amónico es
producida por medio de la reacción de una sal metálica álcali del
borohídrido y una sal amónica en el sistema de la reacción.
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