TWI607803B - 觸媒、及光學活性反－１，２－硝基烷醇化合物之製造方法 - Google Patents

觸媒、及光學活性反－１，２－硝基烷醇化合物之製造方法 Download PDF

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Description

觸媒、及光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法
本發明係關於有用於反式(anti)選擇性之觸媒不對稱硝基醛醇反應的新穎觸媒、及使用其之光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物，係有用於作為光學活性反-1,2-胺醇化合物之前驅物。
光學活性反-1,2-胺醇化合物，係於有機合成化學、特別是醫藥品合成化學的領域中，廣泛使用作為有用性極高之對掌建構區塊(chiral building block)。例如，於β-促效劑等之醫藥品、許多天然生理活性化合物等中，係含有光學活性反-1,2-胺醇化合物作為基本單元。藉由將光學活性反-1,2-胺醇化合物作為原料化合物、或反應試藥來使用，可有效率地且價格便宜地來製造可成為各種醫藥品、或天然生理活性化合物之化合物。
又，前述光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物本 身，亦有用於作為醫藥品之原料化合物。
例如，被視為有希望作為CETP(膽固醇酯轉運蛋白)阻斷劑之下述構造式表示的化合物(Anacetrapib)，可由光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物合成(例如參照非專利文獻1)。再者，此所提案之技術，係使用消旋體之光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物，經過光學分割，得到Anacetrapib。
藉由觸媒不對稱反應，而反式選擇性地製造前述光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物的方法，已知有使各種醛化合物與硝基烷化合物在光學活性四胺基鏻鹽之存在下反應的方法(例如參照非專利文獻2)。
但是，此方法必須在-78℃之極低溫下進行，係有無法作為工業的製造方法而應用之問題。
因而，本發明者等人，提出有藉由觸媒不對稱反應而反式選擇性地製造光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物的方法及該反應所使用之觸媒(參照專利文獻1)。
此提案之技術中，係使用以特定之醯胺化合物為配位子來配位於釹等鑭系元素及鈉等鹼金屬而得之異種金屬複合型錯合物，作為觸媒，而進行使用了各種醛化合物與硝基烷化合物之硝基醛醇反應。藉此，而高反式選擇性地、且以極高的不對稱產率來合成光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物。又，前述硝基醛醇反應，即使在-40℃左右的冷卻下亦會迅速進行。
但是，前述觸媒因使用釹等之稀有金屬，雖期望能夠再利用，但現狀係在前述提案之技術中，並無法再利用。
因此，現狀係需要提供能夠高反式選擇性地、且以極高的不對稱產率來合成光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物，且進而可再利用之觸媒、及使用該觸媒之光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2010-189374號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Cameron J. Smith, et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 4880-4895
[非專利文獻2]Uraguchi, D., et al., J. Am. Chem. Soc.,129,pp.12392, 2007
本發明係以解決以往之前述各問題，達成以下目的為課題。亦即，本發明之目的為提供能夠高反式選擇性地、且以極高的不對稱產率來合成光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物，且進而可再利用之觸媒、及使用該觸媒之光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
用以解決前述課題之手段，係如下所述。亦即：本發明之觸媒，其特徵在於，係混合下述構造式(1)表示之化合物、硝基烷化合物、含有釹之化合物、含有鈉之化合物、與碳構造體而得到。
本發明之光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其特徵在於，係在前述觸媒之存在下，使醛化合物、與碳數2以上之硝基烷化合物反應。
依照本發明，可解決以往之前述各問題，達成前述目的，可提供能夠高反式選擇性地、且以極高的不對稱產率來合成光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物，且進而可再利用之觸媒、及使用該觸媒之光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
本說明書、及申請專利範圍記載之化學式及一般式中的立體配置，若無特別指明時，係表示絕對配置。
又，本說明書、及申請專利範圍中之「反式(anti)」配置，係意指1,2-硝基烷醇化合物中，羥基與硝基呈反式配置。
(觸媒)
本發明之觸媒，其特徵在於，係混合下述構造式(1)表示之化合物、硝基烷化合物、含有釹之化合物、含有鈉之化合物、與碳構造體而得到。
前述觸媒，係下述構造式(1)表示之化合物配位於釹 (Nd)與鈉(Na)之異種金屬複合型的錯合物。
<構造式(1)表示之化合物>
前述觸媒係含有下述構造式(1)表示之化合物。
<硝基烷化合物>
前述硝基烷化合物，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇。
前述硝基烷化合物，於構成主鏈的烷基，亦可具有取代基。前述取代基可列舉例如烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。前述取代基亦可經保護基保護。前述保護基，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等書籍。
又，前述硝基烷化合物，於烷基鏈中可含有任意個數之雙鍵或三鍵。
前述硝基烷化合物，較佳為下述一般式(1)表 示之化合物、更佳為硝基乙烷。
【化4】R1-CH2-NO2 一般式(1)
惟，前述一般式(1)中，R1係表示可具有取代基之碳數1~20之烷基。前述取代基，可列舉例如上述之取代基等。
配製前述觸媒時，前述硝基烷化合物相對於前述構造式(1)表示之化合物的量，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，然相對於前述構造式(1)表示之化合物100質量份，較佳為300質量份~1,000質量份、更佳為400質量份~500質量份。
<含有釹之化合物>
前述含有釹之化合物，只要係含有釹(Nd)，且形成前述觸媒時，可提供前述構造式(1)表示之化合物所配位之釹的化合物，則無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如，可列舉Nd5O(OCH(CH3)2)13、NdO(OCH(CH3)2)3等。
配製前述觸媒時，前述含有釹之化合物相對於前述構造式(1)表示之化合物的量，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，然相對於前述構造式(1)表示之化合物1mol，以釹換算較佳為0.2mol~1mol、更佳為 0.4mol~0.6mol。
<含有鈉之化合物>
前述含有鈉之化合物，只要係鈉(Na)，且形成前述觸媒時，可提供前述構造式(1)表示之化合物所配位之鈉的化合物，則無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如，可列舉鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺等。
配製前述觸媒時，前述含有鈉之化合物相對於前述構造式(1)表示之化合物的量，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，然相對於前述構造式(1)表示之化合物1mol，以鈉換算較佳為0.5mol~2mol、更佳為0.8mol~1.2mol。
<碳構造體>
前述碳構造體，只要係以碳之六員環網狀結構(network)所形成之構造體，則無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如，可列舉碳奈米管、碳奈米角、石墨烯等。此等之中尤以碳奈米管較佳。
前述碳奈米管。可為單層構造之單層壁奈米管(SWNT)、亦可為多層構造之多層壁奈米管(MWNT)。
前述碳奈米管之平均直徑、平均長度，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇。
前述碳構造體亦可為市售品。前述碳奈米管之市售品，可列舉例如Bayer material science公司製之 Baytubes(註冊商標)C70P、C150P等。
配製前述觸媒時，前述碳構造體相對於前述構造式(1)表示之化合物的量，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，然相對於前述構造式(1)表示之化合物100質量份，較佳為50質量份~400質量份、更佳為100質量份~200質量份。前述量在前述更佳之範圍內時，就反應產率優良的觀點而言係為有利。
<觸媒之調製方法>
前述觸媒之調製方法，只要係將前述構造式(1)表示之化合物、前述硝基烷化合物、前述含有釹之化合物、前述含有鈉之化合物、與前述碳構造體予以混合的方法，則無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如，可列舉以下方法等。
-方法A(method A)-
此方法係進行：將前述構造式(1)表示之化合物、前述含有釹之化合物、前述含有鈉之化合物、與前述碳構造體予以混合之處理A1；與接續前述處理A1後，進一步將前述硝基烷化合物予以混合之處理A2的方法(以下亦有稱為「方法A」或「method A」者)。
-方法B(method B)-
此方法係進行：將前述構造式(1)表示之化合物、前 述含有釹之化合物、前述含有鈉之化合物、與前述硝基烷化合物予以混合之處理B1；與接續前述處理B1後，進一步將前述碳構造體予以混合之處理B2的方法(以下亦有稱為「方法B」或「method B」者)。
此等之中，尤以方法A，就反應產率優良的觀點而言較佳。
說明前述方法A之一例。
首先，在溶劑存在下混合前述構造式(1)表示之化合物、前述含有釹之化合物、與前述含有鈉之化合物，得到混濁之懸浮液。前述溶劑可列舉例如四氫呋喃等。
接著，於所得懸浮液中添加前述碳構造體。如此則成為混濁的懸浮液與黑色的沈澱物(碳構造體)並存的狀態。
接著，對其添加前述硝基烷化合物，進行熟化。
藉此，可得到前述觸媒。
此方法中得到黑色之觸媒，並未混濁。此可認為係因錯合物在碳構造體中均勻地分散之故。
接著說明前述方法B之一例。
首先，在溶劑存在下混合前述構造式(1)表示之化合物、前述含有釹之化合物、與前述含有鈉之化合物，得到混濁之懸浮液。前述溶劑可列舉例如四氫呋喃等。
接著，於所得懸浮液中添加前述硝基烷化合物。如此則混濁一時消失後，再度產生混濁。
接著，對其添加前述碳構造體，進行熟化。
藉此，可得到前述觸媒。
此方法中，所得到之觸媒，係觀察到碳構造體所致之黑色、以及混濁。
由於觀察到混濁，可認為錯合物對於碳構造體之分散狀態，相較於前述方法A而言為低。
前述觸媒係使用前述碳構造體，因此容易使用過濾器等回收。又，前述觸媒，於使用於反應後，即使使用過濾器等回收，觸媒活性亦不會大幅降低。因此，前述觸媒容易回收再利用。
前述觸媒能夠高反式選擇性地、且以極高的不對稱產率來合成光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物，且可進而回收再利用，因此可適合使用於光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造。
(光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法)
本發明之光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其特徵在於，於本發明之前述觸媒之存在下，使醛化合物、與碳數2以上之硝基烷化合物反應。
<醛化合物>
前述醛化合物，只要係具有醛基之化合物，則無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如，可列舉芳香族醛化合物、脂肪族醛化合物等。前述脂肪族醛化合物之脂肪族基，亦可具有芳香環。
前述醛化合物，亦可具有取代基。前述取代基，可列 舉例如烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。前述取代基亦可經保護基保護。前述保護基，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等之書籍。
前述芳香族醛化合物，可列舉例如苯甲醛、鹵化苯甲醛、烷氧基苯甲醛、烷基苯甲醛、萘醛等。
前述鹵化苯甲醛，可列舉例如氯苯甲醛、碘苯甲醛、溴苯甲醛等。鹵素原子亦可於苯環上取代2個以上。
前述烷氧基苯甲醛，可列舉例如甲氧基苯甲醛、乙氧基苯甲醛等。
前述烷基苯甲醛，可列舉例如甲基苯甲醛、乙基苯甲醛等。
前述脂肪族醛化合物，可列舉例如烷基醛、芳烷基醛等。
前述烷基醛，可列舉例如丁醛、環丙醛等。
前述芳烷基醛，可列舉例如3-苯基丙醛、苯乙醛、苯甲醛等。
<碳數2以上之硝基烷化合物>
前述碳數2以上之硝基烷化合物，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇。
前述碳數2以上之硝基烷化合物，於構成主鏈之烷基，亦可具有取代基。前述取代基可列舉例如烷氧基、羧 基、羥基、鹵素原子等。前述取代基亦可經保護基保護。前述保護基，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等之書籍。
又，前述碳數2以上之硝基烷化合物，於烷基鏈中亦可含有任意個數的雙鍵或三鍵。
前述碳數2以上之硝基烷化合物，較佳為下述一般式(2)表示之化合物、更佳為硝基乙烷。
【化5】R2-CH2-NO2 一般式(2)惟，前述一般式(2)中，R2係表示可具有取代基之碳數1~20之烷基。前述取代基可列舉例如上述之取代基等。
前述碳數2以上之硝基烷化合物，可與配置前述觸媒時所使用的前述硝基烷化合物為相同之化合物、亦可為相異之化合物。
前述反應中之前述醛化合物、與前述碳數2以上之硝基烷化合物的比率，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，然相對於前述醛化合物1mol，前述碳數2以上之硝基烷化合物較佳為2mol~20mol、更佳為3mol~10mol。
前述反應中之前述觸媒之量，並無特殊限 制，可依照目的而作適當選擇，然相對於前述醛化合物1mol，以釹換算較佳為3mol%~20mol%、更佳為5mol%~10mol%。前述量在前述更佳之範圍內時，就觸媒量與反應產率之平衡良好的觀點而言係為有利。
前述反應之時間，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，較佳為1小時~80小時、更佳為10小時~70小時。
前述反應之溫度，並無特殊限制，可依照目的而作適當選擇，較佳為-70℃~-30℃、更佳為-60℃~-40℃。
[實施例]
以下列舉本發明之實施例以具體地說明本發明，但本發明不受此等實施例的任何限定。
再者，以下實施例中，「THF」表示「四氫呋喃」。「NaHMDS」表示「鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺」。「OiPr」表示「異丙氧基」。「DMF」表示「N,N-二甲基甲醯胺」。「CNT」表示「碳奈米管」。「Bn」表示「苄基」。
以下之Entry1~8中，係合成觸媒，而且進行下述反應流程所示之硝基醛醇反應。
【化6】
(合成例1) <醯胺型配位子1之合成>
下述構造式(1)所示化合物(以下亦有稱為「醯胺型配位子1」者)係遵照日本特開2010-189374號公報記載之方法來合成。
(無CNT之實驗例<Entry 1；比較例>)
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(4.5mg,0.012mmol)於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器(syringe)依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：30μL,0.006mmol、高純度化學研究所股份有限公司製)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：12μL,0.012mmol)。於室溫攪拌30分鐘，使成為白色懸浮液後，於室溫以注射器滴入硝基乙烷(40μL)後，白色懸浮液成為均勻溶液，於室溫繼續攪拌後再度成為白色懸浮液。於室溫下攪拌2小時後，以吸量管吸取而移到1.5mL之艾本多夫管(Eppendorf tube)。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液。對管內殘留的白色沈澱觸媒添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液移至經加熱真空乾燥之20mL試驗管，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(2mL)與硝基乙烷(0.14mL,2.0mmol)，置入-60℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入3,5-二碘苯甲醛(72mg,0.2mmol)之乾燥THF溶液(0.6mL)，於Ar環境下-60℃攪拌1小時。添加乙酸之0.2M THF溶液(0.3mL)，於-60℃攪拌1小時後，昇溫 至室溫，添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1~5：1(體積比))精製得到淡黃色固體之生成物4aa(85mg,98%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定反式/同式(anti/syn)比率(98/2)、及光學純度(99% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm、UV檢測波長254nm、移動相己烷/異丙醇=19/1(體積比)、流速1.0mL/min、保持時間tR=12.0min(anti-4aa,minor),tR=14.0min(anti-4aa,major),tR=15.1min(syn-4aa,major),tR=44.1min(syn-4aa,minor)
(1R,2S)-1-(3,5-二碘苯基)-2-硝基丙烷-1-醇(化合物4aa)
Pale yellow solid
mp：62℃-63℃
IR(KBr)：ν3487,1547,1390,1365,1276,1182,993,706cm-1
1H NMR(CDCl3)：δ8.02(dd,J=1.6,1.4Hz,1H),7.70(dd,J=1.6,0.7Hz,2H),5.35(dd,J=3.2,3.0Hz,1H),4.63(dq,J=6.9,3.2Hz,1H),2.78(d,J=3.6Hz,1H),1.49(d,J=6.9Hz,3H).
13C NMR(CDCl3)：δ145.2,142.2,134.3,95.1,86.8,71.9,11.7
ESI-MS m/z 432[M-H]-
HRMS(ESI-TOF)calcd.for C9H9I2NO3Na m/z 455.8564[M+Na]+,found 455.8559
[α]D 24 -4.6(c 1.00,CHCl3,99% ee)
HPLC(Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm,detection at 254nm,n-hexane/iPrOH=19/1(體積比)，flow rate=1.0mL/min)tR=12.0min(anti/minor),tR=14.0min(anti/major),tR=15.1min(syn/major),tR=44.1min(syn/minor).
(有CNT、method A之實驗例<Entry 8：實施例>)
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9.0mg,0.024mmol)，於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：60μL,0.012mmol)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：24μL,0.024mmol)。於室溫攪拌30分鐘，使成為白色懸浮液後，添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P,18mg、Bayer material science公司製)。接著於室溫以注射器滴入硝基乙烷(80μL)，於室溫下攪拌2小時後，一邊以乾燥THF(1mL)充分洗淨，同時將黑色懸浮液以吸量管吸取移至1.5mL之艾本多夫管。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移 除上清液。對管內殘留的黑色沈澱觸媒添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液分為6等分，將以Nd換算為0.5mol%部分之1區分(Nd：0.002mmol)移至經加熱真空乾燥之20mL試驗管，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(2.8mL)與硝基乙烷(0.28mL,4.0mmol)，置入-60℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入3,5-二碘苯甲醛(143mg,0.4mmol)之乾燥THF溶液(1mL)，在Ar環境下於-60℃攪拌64小時。添加乙酸之0.2M THF溶液(0.3mL)，於-60℃攪拌1小時後，昇溫至室溫，添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1~5：1(體積比))精製，得到生成物4aa(170mg,98%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定反式/同式比率(96/4)、及光學純度(95% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm、UV檢測波長254nm、移動相己烷/異丙醇=19/1(體積比)、流速1.0mL/min、保持時間tR=12.0min(anti-4aa,minor),tR=14.0min(anti-4aa,major),tR=15.1min(syn-4aa,major),tR=44.1min(syn-4aa,minor)
(有CNT、method B之實驗例<Entry 6：實施例>)
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9.0mg,0.024mmol)，於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：60μL,0.012mmol)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：24μL,0.024mmol)。於室溫攪拌30分鐘，使成為白色懸浮液後，於室溫以注射器滴入硝基乙烷(80μL)後，白色懸浮液成為均勻溶液，於室溫繼續攪拌後再度成為白色懸浮液。於此白色懸浮液中添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P,9mg、Bayer material science公司製)，於室溫下攪拌2小時後，一邊以乾燥THF(1mL)充分洗淨，同時以吸量管吸取移至1.5mL之艾本多夫管。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液。對管內殘留的沈澱物添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。於此時間點可辨識到本來的觸媒之白色粉末與多層碳奈米管之黑色粉末。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液分為3等分，將以Nd換算為1mol%部分之1區分(Nd：0.004mmol)移至經加熱真空乾燥之20mL試驗管，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(2.7mL) 與硝基乙烷(0.28mL,4.0mmol)，置入-60℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入3,5-二碘苯甲醛(143mg,0.4mmol)之乾燥THF溶液(1mL)，於Ar環境下-60℃攪拌22小時。添加乙酸之0.2M THF溶液(0.3mL)，於-60℃攪拌1小時後，昇溫至室溫，添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1~5：1(體積比))精製，得到生成物4aa(55mg,32%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定反式/同式比率(94/6)、及光學純度(92% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm、UV檢測波長254nm、移動相己烷/異丙醇=19/1(體積比)、流速1.0mL/min、保持時間tR=12.0min(anti-4aa,minor),tR=14.0min(anti-4aa,major),tR=15.1min(syn-4aa,major),tR=44.1min(syn-4aa,minor)
(無CNT之實驗例<Entry 2及3；比較例>)
除了於Entry 1中，將觸媒量、及反應時間變更為如表1所示之觸媒量、及反應時間以外，係與Entry 1同樣方式，進行觸媒之合成、及硝基醛醇反應。結果如表1所示。
(有CNT之實驗例<Entry 4、5及7；實施例>)
除了於Entry 8中，將CNT之種類、CNT之量、觸媒量、及反應時間，變更為如表1所示之CNT之種類、CNT之量、觸媒量、及反應時間以外，係與Entry 8同樣方式進行觸媒之合成、及硝基醛醇反應。結果如表1所示。
(有CNT之實驗例<Entry 9；實施例>)
進行以下之反應。
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9.0mg,0.024mmol)，於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：60μL,0.012mmol)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：24μL,0.024mmol)。於室溫攪拌30分鐘，使成為白色懸浮液後，添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P,18mg、Bayer material science公司製)。接著於室溫以注射器滴入硝基乙烷 (80μL)，於室溫下攪拌2小時後，一邊以乾燥THF(1mL)充分洗淨，同時將黑色懸浮液以吸量管吸取移至1.5mL之艾本多夫管。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液。對管內殘留的黑色沈澱觸媒添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液分為3等分，將以Nd換算為1mol%部分之1區分(Nd：0.004mmol)移至經加熱真空乾燥之20mL試驗管，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(2.7mL)與硝基乙烷(0.28mL,4.0mmol，化合物3a)，置入-40℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入3-苯基丙醛(54mg,0.4mmol，化合物2b)之乾燥THF溶液(1mL)，於Ar環境下-40℃攪拌40小時。添加乙酸之0.2M THF溶液(0.3mL)，於-40℃攪拌1小時後，昇溫至室溫，添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1~5：1(體積比))精製，得到生成物4ba(72mg,86%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定反式/同式比率(81/19)、光學純度(81% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm、UV檢測波長254nm、移動相己烷/異丙醇=9/1(體積比)、 流速1.0mL/min、保持時間tR=8.6min(anti-4ba,minor),tR=9.0min(anti-4ba,major)
生成物為文獻已知化合物，與文獻記載之光譜數據進行對比，確認了為上述目標化合物。
(有CNT之實驗例<Entry 10；實施例>)
進行以下之反應。
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9.0mg,0.024mmol)，於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：60μL,0.012mmol)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：24μL,0.024mmol)。於室溫攪拌30分鐘，使成為白色懸浮液後，於室溫以注射器滴入硝基乙烷(80μL)後，白色懸浮液成為均勻溶液，於室溫繼續攪拌後再度成為白色懸浮液。於此白色懸浮液中添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P,9mg、Bayer material science公司製)，於室溫下攪拌2小時後，一邊以乾燥THF(1mL)充分洗淨，同時以吸量管吸取移至1.5mL之艾本多夫管。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液。對管內殘留的沈澱物添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。於此時間點可辨識到本來的觸媒之白色粉末與多層碳奈米管之黑色粉末。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液分為3等分，將以Nd換算為1mol%部分之1區分(Nd：0.004mmol)移至經加熱真空乾燥之20mL試驗管，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(2.7mL)與硝基乙烷(0.28mL,4.0mmol，化合物3a)，置入-40℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入壬醛(143mg,0.4mmol，化合物2c)之乾燥THF溶液(1mL)，於Ar環境下-40℃攪拌40小時。添加乙酸之0.2M THF溶液(0.3mL)，於-40℃攪拌1小時後，昇溫至室溫，添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1~5：1(體積比))精製，得到生成物4ca(69mg,79%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定反式/同式比率(80/20)、光學純度(88% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm、 UV檢測波長210nm、移動相己烷/異丙醇=99/1(體積比)、流速0.5mL/min、保持時間tR=47.3min(anti-4ca,minor),tR=49.3min(anti-4ca,major).
生成物為文獻已知化合物，與文獻記載之光譜數據進行對比，確認了為上述目標化合物。
(有CNT之實驗例<Entry 11；實施例>)
進行以下之反應。
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9.0mg,0.024mmol)，於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：60μL,0.012mmol)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：24μL,0.024mmol)。於室溫攪拌30分鐘，使成為白色懸浮液後，於室溫以注射器滴入硝基乙烷(80μL)後，白色懸浮液成為均勻溶液，於 室溫繼續攪拌後再度成為白色懸浮液。於此白色懸浮液中添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P,9mg、Bayer material science公司製)，於室溫下攪拌2小時後，一邊以乾燥THF(1mL)充分洗淨，同時以吸量管吸取移至1.5mL之艾本多夫管。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液。對管內殘留的沈澱物添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。於此時間點可辨識到本來的觸媒之白色粉末與多層碳奈米管之黑色粉末。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液分為3等分，將以Nd換算為1mol%部分之1區分(Nd：0.004mmol)移至經加熱真空乾燥之20mL試驗管，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(2.7mL)與硝基丙烷(0.28mL,4.0mmol，化合物3b)，置入-60℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入3,5-二碘苯甲醛(143mg,0.4mmol，化合物2a)之乾燥THF溶液(1mL)，於Ar環境下-60℃攪拌20小時。添加乙酸之0.2M THF溶液(0.3mL)，於-60℃攪拌1小時後，昇溫至室溫，添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1~5：1(體積比))精製，得到生成物4ab(167mg,94%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定 反式/同式比率(86/14)、光學純度(93% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm、UV檢測波長254nm、移動相己烷/異丙醇=19/1(體積比)、流速1.0mL/min、保持時間tR=11.1min(anti-4ab,minor),tR=12.3min(anti-4ab,major).
(化合物4ab)
Colorless oil
IR(neat)：ν3521,1539,1374,1297,1189cm-1
1H NMR(CDCl3)：δ8.02(s,1H),7.69(s,2H),5.12-5.11(m,1H),4.94-4.90(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.21-2.09(m,2H),1.85-1.74(m,2H),0.95(t,J=7.6Hz,3H)
13C NMR(CDCl3)：δ145.4,142.3,134.5,95.0,94.0,72.4,20.8,10.3
ESI-MS m/z 446[M-H]-
HRMS(ESI-TOF)calcd.for C10H11I2NO3Na m/z 469.8721[M+Na]+,found 469.8714
[α]D 24 7.7(c 1.48,CHCl3,93% ee)
(有CNT之實驗例<Entry 12；實施例>)
進行以下之反應。
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9.0mg,0.024mmol)，於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：60μL,0.012mmol)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：24μL,0.024mmol)。於室溫攪拌30分鐘，使成為白色懸浮液後，於室溫以注射器滴入硝基乙烷(80μL)後，白色懸浮液成為均勻溶液，於室溫繼續攪拌後再度成為白色懸浮液。於此白色懸浮液中添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P,9mg、Bayer material science公司製)，於室溫下攪拌2小時後，一邊以乾燥THF(1mL)充分洗淨，同時以吸量管吸取移至1.5mL之艾本多夫管。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液。對管內殘留的沈澱物添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。於此時間點可辨識到本來的觸媒之白色粉末與多層碳奈米 管之黑色粉末。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液分為3等分，將以Nd換算為1mol%部分之1區分(Nd：0.004mmol)移至經加熱真空乾燥之20mL試驗管，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(1.7mL)與((2-硝基乙氧基)甲基)苯(362mg,2.0mmol，化合物3c)之乾燥THF溶液(1mL)，置入-60℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入3,5-二碘苯甲醛(143mg,0.4mmol，化合物2a)之乾燥THF溶液(1mL)，於Ar環境下-60℃攪拌40小時。添加乙酸之0.2M THF溶液(0.3mL)，於-60℃攪拌1小時後，昇溫至室溫，添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：二氯甲烷=1：1~1：2(體積比))精製，得到生成物4ac(155mg,72%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定反式/同式比率(83/17)、光學純度(89% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm(2本連結)、UV檢測波長254nm、移動相己烷/異丙醇=9/1(體積比)、流速1.0mL/min、保持時間tR=20.7min(anti-4ac,minor),tR=23.0min(anti-4ac,major).
(化合物4ac)
Colorless oil
IR(neat)：ν3537,1546,1370,1191cm-1
1H NMR(CDCl3)：δ8.02(s,1H),7.67(s,2H),7.38-7.23(m,5H),5.29-5.27(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.58-4.54(m,1H),4.49(d,J=11.7Hz,1H),4.04(dd,J=11.0,7.3Hz,1H),3.91(dd,J=11.2,3.2Hz,1H)
ESI-MS m/z 562[M+Na]+
HRMS(ESI-TOF)calcd.for C16H15I2NO4Na m/z 561.8983[M+Na]+,found 561.8968
表1中，「X」係對應於上述反應流程之「X」，表示相對於醛化合物1mol而言，觸媒原料之量(mol%)。
CNT之量，表示相對於醯胺型配位子1之量。
「C70P」表示Baytubes(註冊商標)C70P、Bayer material science公司製。
「C150P」表示Baytubes(註冊商標)C150P、Bayer material science公司製。
(觸媒之回收再利用實驗：實施例) <Entry 101之實施>
於20mL附有磨砂接頭之試驗管中置入磁攪拌子，加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9mg,0.024mmol,6mol%)，於室溫真空乾燥約5分鐘。以Ar氣體進行取代後，於室溫下以注射器依次滴入乾燥THF(0.3mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M in THF：60μL,0.012mmol,3mol%)。將所得之溶液冷卻至0℃後，以注射器滴入NaHMDS(1.0M in THF：24μL,0.024mmol,6mol%)。於室溫攪拌30分鐘後，添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P,9mg、Bayer material science公司製)。接著於室溫以注射器滴入硝基乙烷(80μL)，於室溫下攪拌2小時後，一邊以乾燥THF(1mL)充分洗淨，同時以吸量管吸取移至1.5mL之艾本多夫管。將管以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液。於管內之黑色沈澱觸媒添加乾燥THF(1mL)，以旋渦混合器攪拌30秒使其懸浮。再度以約10,000rpm離心5秒，藉由傾析移除上清液，洗淨觸媒。同樣地添加乾燥THF(1mL)，攪拌及使其懸浮後，將觸媒懸浮液移至經真空乾燥之附有玻璃過濾器的20mL試驗管(東京理科器械股份有限公司製)，使成為Ar環境下。於室溫下以注射器滴入乾燥THF(2mL)與硝基乙烷 (0.28mL,4.0mmol)，置入-60℃之恆溫低溫槽。以注射器花費1分鐘滴入3,5-二碘苯甲醛(143mg,0.4mmol)之乾燥THF溶液(1mL)，以約240rpm振動，於Ar環境下-60℃反應1小時。以薄層層析確認反應結束後，將試驗管下部之蓋子更換為注射器，於-60℃以Ar氣球的壓力過濾反應混合物，滴入於乙酸之0.2M THF溶液(2mL)中。於反應容器中添加乾燥THF(1mL)，同樣地過濾而洗淨觸媒。於濾液中添加1當量鹽酸(1mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1~5：1(體積比))精製，得到生成物4aa(162mg,94%產率)。
對所得之生成物，藉由高速液相層析來決定反式/同式比率(98/2)、光學純度(99% ee)。
管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H,0.46cm×25cm、UV檢測波長254nm、移動相己烷/異丙醇=19/1、流速1.0mL/min、保持時間tR=12.0min(anti-4aa,minor),tR=14.0min(anti-4aa,major),tR=15.1min(syn-4aa,major),tR=45.7min(syn-4aa,minor)
<Entry 102之實施>
將反應容器下部之注射器再度更換為蓋子，對反應容器中之觸媒，在室溫下以注射器滴入乾燥THF(3mL)、及硝基乙烷(0.28mL,4.0mmol)。將觸媒懸浮液置入-60℃之低 溫恆溫槽，以注射器花費1分鐘滴入3,5-二碘苯甲醛(143mg,0.4mmol)之乾燥THF溶液(1mL)，以約240rpm振動，於Ar環境下-60℃開始第2次之反應(Entry 102之實施)。結果如表2所示。
<Entry 103~106之實施>
除了於Entry 102中，變更為表2之反應時間以外，係以與Entry 102同樣之操作來進行反應生成物之回收、及觸媒之再利用。結果如表2所示。
再者，表2中，產率表示單離產率，反式/同式之比率，係藉由對掌性HPLC(高速液相層析)測定。
確認了可再利用6次。
再者，於第5次產率降低，於第6次產率超過100%，此可認為係因觸媒過濾時過濾器發生堵塞，洗淨不充分而第5次的產率降低，殘餘的生成物於第6次的反 應液回收時混入之故。
(無CNT之觸媒的回收再利用實驗：比較例)
Entry 1之反應中，使用附有玻璃過濾器之20mL試驗管進行反應，於反應後使用玻璃過濾器，嘗試反應生成物與觸媒之分離，但因為係非常微細之微粒子，因此分離困難，無法回收再利用。
又，Entry 1之觸媒，相較於Entry 4~12之觸媒而言，對空氣之安定性低，由該觀點而言亦無法回收再利用。
(anacetrapib之合成)
遵照下述反應流程，由化合物4aa合成anacetrapib。
<化合物5之合成>
將化合物4aa(43mg,0.1mmol)溶解於4當量氯化氫環戊基甲基醚(CPME)溶液(1.5mL,6mmol)，於冷卻至0℃後，階段性地添加鋅粉末(196mg,3.0mmol)。於Ar環境下0℃攪拌1小時後，添加10質量%氫氧化鈉水溶液(3mL)，室溫下攪拌30分鐘。將所產生之沈澱物以矽藻土減壓過濾，將殘渣以乙酸乙酯(30mL,3回)與水(10mL)洗淨。分離濾液之有機層，將水層以乙酸乙酯萃取3次，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣溶解於二氯甲烷(1mL)，冷卻至0℃後，添加二異丙基乙基胺(78mg)與三光氣(15mg,0.05mmol)。於Ar環境下於室溫攪拌12小時後，添加1當量鹽酸與乙酸乙酯。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水依次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1~1：1(體積比))精製，得到上述化合物5之白色固體(30mg,70%產率，2步驟)。
(4S,5R)-5-(3,5-二碘苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮(化合物5)
White solid
mp：113℃-115℃
IR(KBr)：ν1752,1546,1332,1231,1122cm-1
1H NMR(CDCl3)：δ8.04(dd,J=1.6,1.4Hz,1H), 7.61(dd,J=1.4,0.5Hz,2H),5.57(d,J=7.8Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),0.86(d,J=6.6Hz)
13C NMR(CDCl3)：δ158.7,145.3,138.8,134.1,94.9,78.9,52.1,17.8
ESI-MS m/z 452[M+Na]+
HRMS(ESI-TOF)calcd.for C10H9I2NO2Na m/z 451.8615[M+Na]+,found 451.8612
[α]D 26 -68.7(c 1.05,CHCl3,99% ee)
<化合物6之合成>
於經加熱真空乾燥之20mL試驗管中添加氯化銅(I)(99mg,1.0mmol)、tert-丁氧化鉀(112mg,1.0mmol)、及1,10-啡啉(180mg,1.0mmol)，於室溫真空乾燥5分鐘。使試驗管內成為Ar環境後，以注射器添加乾燥DMF，於室溫攪拌1小時。以注射器滴入(三甲基矽烷基)三氟甲烷(TMSCF3)(150μL,1.0mmol)，室溫攪拌1小時後，以注射器滴入化合物5(107mg,0.25mmol)之DMF溶液(0.5mL)，於50℃攪拌18小時。於室溫放冷後，添加乙酸乙酯使其懸浮，以矽藻土過濾，將殘渣以乙酸乙酯洗淨。將濾液以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1~1：1(體積比))精製，得到上述化合物6之白色固體(61mg,78%產率)。
此反應係參考Hiroyuki Morimoto,et al.,Angew. Chem.Int.Ed.2011,50,3793-3798而進行。
(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑啶-2-酮(化合物6)
White solid
mp：123℃-124℃
IR(KBr)：ν1748,1335,1281,1122cm-1
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s,1H),7.79(s,2H),5.83(d,J=7.8Hz,1H),5.32(brs,1H),4.31(dq,J=7.8,6.6Hz,1H),0.84(d,J=6.6Hz,3H)
13C NMR(acetone-d6)：δ158.2,140.8,132.2(q,JC-F=33.5Hz),127.7(q,JC-F=3.8Hz),124.3(q,JC-F=272Hz),122.9(q,JC-F=3.8Hz),79.4,52.2,17.7
ESI-MS m/z 336[M+Na]+
HRMS(ESI-TOF)calcd.for C12H9F6NO2Na m/z 336.0430[M+Na]+,found 336.0431
[α]D 25 -90.3(c 0.72,CHCl3,99% ee)
<化合物7之合成>
上述反應流程所示之化合物7，係遵照Stephane G.Ouellet,et al.,J.Org.Chem.2011,76,1436-1439來合成。
<anacetrapib之合成>
將化合物6(50mg,0.16mmol)之乾燥DMF溶液(0.6mL)於Ar環境下冷卻至-20℃，滴入NaHMDS(1.0M in THF：190μL,0.19mmol)。於室溫攪拌1小時後，以注射器滴入化合物7(69mg,0.19mmol)之乾燥DMF溶液(0.5mL)。於室溫攪拌18小時後，添加1當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水依次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1~5：1(體積比))精製，得到anacetrapib之白色固體(85mg,84%產率)。
(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((4’-氟-5’-異丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑啶-2-酮(anacetrapib)
White solid
mp：60-61℃
IR(KBr)：ν1763,1332,1281,1181,1133cm-1
1H NMR(C6D6,1：1 mixture of atropisomers(因為於biaryl部位之C-C單鍵的旋轉抑制，於NMR觀測到二個異構物))：δ7.87(s,0.5H),7.64(s,0.5H),7.60(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=6.9Hz,2H),7.05-7.01(m,1H),6.93(d,J=8.5Hz,0.5H),6.86(d,J=8.4Hz,0.5H),6.48(d,J=11.9Hz,0.5H),6.39(d,J=11.9Hz,0.5H),4.98(d,J=15.8Hz,0.5H),4.91(d,J=15.6Hz,0.5H),4.60(d,J=7.8Hz,0.5H),4.55(d,J=7.6Hz,0.5H),3.76(d,J=15.6Hz,0.5H), 3.72(d,J=15.8Hz,0.5H),3.27-3.18(m,1H),3.16(s,1.5H),3.02(s,1.5H),3.00-2.97(m,0.5H),2.93-2.89(m,0.5H),1.23-1.19(m,4.5H),1.13(d,J=6.9Hz,1.5H),-0.24(d,J=5.0Hz,1.5H),-0.37(d,J=5.0Hz,1.5H)
13C NMR(acetone-d6)：δ163.1,160.6,157.3,156.8,156.5,156.4,156.3,156.2,143.1,142.9,140.4,140.2,137.9,137.8,132.9,132.5,132.2(q,JC-F=33.5Hz),130.3(q,JC-F=32.6Hz),130.1(q,JC-F=32.6Hz),129.8,129.8,129.6,129.5,127.8,127.8,127.6,127.5,127.4,125.8(q,JC-F=3.8Hz),125.5(q,JC-F=3.8Hz),125.2(q,JC-F=271Hz),125.1(q,JC-F=3.8Hz),124.6(q,JC-F=2.9Hz),124.2(q,JC-F=272Hz),123.0(q,JC-F=3.8Hz),100.5,100.3,100.2,100.1,77.6,77.5,56.3,56.2,54.7,54.6,44.9,43.8,27.4,27.3,23.1,23.0,23.0,22.9,14.2,14.1
ESI-MS m/z 660[M+Na]+
HRMS(ESI-TOF)calcd.for C30H26F10NO3 m/z 638.1748[M+H]+,found 638.1744
[α]D 27 -8.3(c 0.65,CHCl3,99% ee)
[產業上之可利用性]
本發明之觸媒，能夠高反式選擇性地、且以極高的不對稱產率來合成光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物，且進而可再利用，因此可適合使用於作為醫藥品之原料化合物而有用的光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造 方法。
本發明之態樣例如如以下所述。
<1>一種觸媒，其特徵在於，係將下述構造式(1)表示之化合物、硝基烷化合物、含有釹之化合物、含有鈉之化合物、與碳構造體予以混合而得到，
<2>如前述<1>之觸媒，其中硝基烷化合物係下述一般式(1)表示之化合物，【化14】R1-CH2-NO2 一般式(1)
惟，前述一般式(1)中，R1係表示可具有取代基之碳數1~20之烷基。
<3>如前述<1>至<2>中任一項之觸媒，其中硝基烷化合物係硝基乙烷。
<4>如前述<1>至<3>中任一項之觸媒，其中碳構造體係碳奈米管。
<5>如前述<1>至<4>中任一項之觸媒，其中含有釹之化合物係Nd5O(OCH(CH3)2)13。
<6>如前述<1>至<5>中任一項之觸媒，其中含有鈉之化合物係鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺。
<7>如前述<1>至<6>中任一項之觸媒，其係進行將構造式(1)表示之化合物、含有釹之化合物、含有鈉之化合物、與碳構造體予以混合之混合處理；與前述混合處理以後，進一步混合硝基烷化合物之混合處理而得到。
<8>一種光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其特徵在於，在如前述<1>至<7>中任一項之觸媒存在下，使醛化合物、與碳數2以上之硝基烷化合物反應。

Claims (7)

  1. 一種觸媒，其特徵在於，係將下述構造式(1)表示之化合物、硝基烷化合物、Nd5O(OCH(CH3)2)13、含有鈉之化合物、與碳構造體予以混合而得到，
  2. 一種觸媒，其特徵在於，係進行將下述構造式(1)表示之化合物、含有釹之化合物、含有鈉之化合物、與碳構造體予以混合之混合處理；與前述混合處理以後，進一步混合硝基烷化合物之混合處理而得到，
  3. 如請求項1之觸媒，其中硝基烷化合物係下述一般式(1)表示之化合物，R1-CH2-NO2 一般式(1) 惟，前述一般式(1)中，R1係表示可具有取代基之碳數1~20之烷基。
  4. 如請求項1之觸媒，其中硝基烷化合物係硝基乙烷。
  5. 如請求項1之觸媒，其中碳構造體係碳奈米管。
  6. 如請求項1之觸媒，其中含有鈉之化合物係鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺。
  7. 一種光學活性反-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其特徵在於，在如請求項1至6中任一項之觸媒存在下，使醛化合物、與碳數2以上之硝基烷化合物反應。
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