JP2015209409A - 反応容器、並びに光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置 - Google Patents
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Abstract
【課題】高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を連続合成可能な製造方法の提供。【解決手段】3−メトキシベンズアルデヒド等のアルデヒド化合物と、ニトロエタン等の炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、構造式(1)で表される光学活性アミド化合物、ネオジム含有化合物、ナトリウム含有化合物、及びカーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む原料混合物を反応容器5に連続的に供給し、生成した光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、反応容器5から連続的に取り出す、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。【選択図】図1
Description
本発明は、連続式かつアンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応に有用な反応容器、並びにそれを用いた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置に関する。
光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物は、光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物の前駆体として有用である。
光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物は、有機合成化学、特に医薬品合成化学の分野において、極めて有用性の高いキラルビルディングブロックとして汎用されている。例えば、β−アゴニスト等の医薬品、多くの天然生理活性化合物などに光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物が基本ユニットとして含まれている。光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物を原料化合物、又は反応試薬として用いることにより、種々の医薬品、又は天然生理活性化合物となりうる化合物を効率的かつ安価に製造することができる。
光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物は、有機合成化学、特に医薬品合成化学の分野において、極めて有用性の高いキラルビルディングブロックとして汎用されている。例えば、β−アゴニスト等の医薬品、多くの天然生理活性化合物などに光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物が基本ユニットとして含まれている。光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物を原料化合物、又は反応試薬として用いることにより、種々の医薬品、又は天然生理活性化合物となりうる化合物を効率的かつ安価に製造することができる。
また、前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物自体も、医薬品の原料化合物として有用である。
例えば、CETP(コレステリルエステル転送蛋白)阻害薬として有力視されている下記構造式で表される化合物(アナセトラピブ)は、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物から合成することができる(例えば、非特許文献1参照)。なお、この提案の技術では、ラセミ体の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を用い、光学分割を経て、アナセトラピブを得ている。
例えば、CETP(コレステリルエステル転送蛋白)阻害薬として有力視されている下記構造式で表される化合物(アナセトラピブ)は、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物から合成することができる(例えば、非特許文献1参照)。なお、この提案の技術では、ラセミ体の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を用い、光学分割を経て、アナセトラピブを得ている。
前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法として、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを光学活性テトラアミノホスホニウム塩の存在下で反応させる方法が知られている(例えば、非特許文献2参照)。
しかし、この方法は−78℃の極低温下に行なう必要があり、工業的な製造方法として応用できないという問題があった。
しかし、この方法は−78℃の極低温下に行なう必要があり、工業的な製造方法として応用できないという問題があった。
そこで、本発明者らは、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法及び該反応に用いる触媒を提案している(特許文献1参照)。
この提案の技術では、特定のアミド化合物を配位子としてネオジムなどのランタノイド及びナトリウムなどのアルカリ金属に配位させた異種金属複合型の錯体を触媒として用いて、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを用いたニトロアルドール反応を行っている。そうすることにより、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を合成している。また、前記ニトロアルドール反応は、−40℃程度の冷却下においても速やかに進行している。
しかし、前記触媒は、ネオジムなどのレアメタルを使用することから、再利用できることが望ましいが、前記提案の技術では、再利用できないのが現状である。
この提案の技術では、特定のアミド化合物を配位子としてネオジムなどのランタノイド及びナトリウムなどのアルカリ金属に配位させた異種金属複合型の錯体を触媒として用いて、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを用いたニトロアルドール反応を行っている。そうすることにより、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を合成している。また、前記ニトロアルドール反応は、−40℃程度の冷却下においても速やかに進行している。
しかし、前記触媒は、ネオジムなどのレアメタルを使用することから、再利用できることが望ましいが、前記提案の技術では、再利用できないのが現状である。
そこで、本発明者らは、更に、カーボンナノチューブなどのカーボン構造体に前記触媒を担持させた新規触媒、及びそれを用いた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法を提案している(非特許文献3及び4参照)。
一般的に、不斉合成触媒を担体に固定化した場合、触媒性能の低下が見られる。しかし、この提案の技術では、触媒性能が低下しない。また、触媒の再利用が可能である。
なお、この提案の技術では、バッチ式でニトロアルドール反応を行っている。
一般的に、不斉合成触媒を担体に固定化した場合、触媒性能の低下が見られる。しかし、この提案の技術では、触媒性能が低下しない。また、触媒の再利用が可能である。
なお、この提案の技術では、バッチ式でニトロアルドール反応を行っている。
前記ニトロアルドール反応は、低温で反応を行うことから、バッチ式の反応よりも、温度制御がし易い連続式での反応のほうが、実用上は好ましい。しかし、連続式の反応では、不斉合成触媒を担体に固定化することが必要であるところ、前述のとおり、一般的に、不斉合成触媒を固定化した場合、触媒性能の低下が見られる。そのため、触媒を用いた不斉合成反応を連続式で行った例は、非常に限られている。
したがって、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能である製造方法、及び製造装置、並びにそれらに用いる反応容器の提供が求められているのが現状である。
Cameron J. Smith, et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 4880−4895
Uraguchi, D., et al., J. Am. Chem. Soc.,129,pp.12392, 2007
Takanori Ogawa, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196−6201
Devarajulu Sureshkumar, Kazuki Hashimoto, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, J. Org. Chem. 2013, 78, 11494−11500
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能である製造方法、及び製造装置、並びにそれらに用いる反応容器を提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、
アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、
アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置は、
アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
本発明の反応容器は、
本発明の前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び本発明の前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置のいずれかに使用される反応容器であって、
下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
本発明の前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び本発明の前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置のいずれかに使用される反応容器であって、
下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能である製造方法、及び製造装置、並びにそれらに用いる反応容器を提供することができる。
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
また、本明細書、及び特許請求の範囲において「アンチ」配置とは、1,2−ニトロアルカノール化合物において、水酸基とニトロ基とがアンチ配置であることを意味している。
また、本明細書、及び特許請求の範囲において「アンチ」配置とは、1,2−ニトロアルカノール化合物において、水酸基とニトロ基とがアンチ配置であることを意味している。
(反応容器、並びに光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置、及び製造方法)
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置は、供給手段と、反応手段と、排出手段とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の手段を有する。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、供給工程と、反応工程と、排出工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の反応容器は、触媒を少なくとも含む。前記反応容器は、本発明の前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置に用いられる。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置は、供給手段と、反応手段と、排出手段とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の手段を有する。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、供給工程と、反応工程と、排出工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の反応容器は、触媒を少なくとも含む。前記反応容器は、本発明の前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置に用いられる。
通常の固定化触媒は、触媒活性部位と担体とが共有結合により結合されている。そのため、連続式の反応に前記固定化触媒を用いても、前記触媒活性部位は前記担体から脱離しないため、前記触媒活性部位は生成物とともに反応系外に排出されない。一方、前記非特許文献3(Takanori Ogawa, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196−6201)及び前記非特許文献4(Devarajulu Sureshkumar, Kazuki Hashimoto, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, J. Org. Chem. 2013, 78, 11494−11500)で提案された触媒(以下、「カーボン構造体に固定化された触媒」と称することがある。)は、通常の前記固定化触媒と異なり、触媒活性部位と担体(カーボン構造体)とが共有結合で結合されていない(なお、このことについて、本発明者らは、後述する実施例において、希塩酸処理により、カーボン構造体から触媒活性部位が容易に脱離することを確認している。)。また、前述のように、触媒を用いた不斉合成反応を連続式で行った例は、非常に限られている。そのため、連続式の不斉合成反応において、前記カーボン構造体に固定化された触媒が触媒性能を維持できることを予想することは、当業者において困難である。そのため、当業者は、前記カーボン構造体に固定化された触媒を、連続式の反応に使用することを試みようとはしない。そのところ、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、前記カーボン構造体に固定化された触媒を、連続式のニトロアルドール反応に用いても、カーボン構造体から触媒活性部位が脱離せず、前記カーボン構造体に固定化された触媒の触媒性能が低下しないことを見出し、本発明の完成に至った。
前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置により好適に行うことができ、前記供給工程は、前記供給手段により好適に行うことができ、前記反応工程は、前記反応手段により好適に行うことができ、前記排出工程は、前記排出手段により好適に行うことができ、前記その他の工程は、前記その他の手段により好適に行うことができる。
前記製造方法は、連続式かつアンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応を行う製造方法であって、前記供給工程と、前記排出工程とが同時に行われる。
<供給手段、及び供給工程>
前記供給手段としては、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アルデヒド化合物と前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを混合する混合部材と、前記アルデヒド化合物を前記混合部材に供給する第1の供給部材と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物を前記混合部材に供給する第2の供給部材と、前記混合部材を前記反応容器に接続する接続部材とを有する供給手段などが挙げられる。
前記供給工程としては、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記供給手段により行うことができる。
前記供給手段としては、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アルデヒド化合物と前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを混合する混合部材と、前記アルデヒド化合物を前記混合部材に供給する第1の供給部材と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物を前記混合部材に供給する第2の供給部材と、前記混合部材を前記反応容器に接続する接続部材とを有する供給手段などが挙げられる。
前記供給工程としては、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記供給手段により行うことができる。
前記混合部材としては、前記アルデヒド化合物と前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを混合する部材であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、配管継手、撹拌式混合器、超音波式混合器、静止型混合器などが挙げられる。前記配管継手としては、例えば、T型継手、Y型継手などが挙げられる。
前記第1の供給部材、及び前記第2の供給部材としては、例えば、ポンプなどが挙げられる。
前記第1の供給部材、及び前記第2の供給部材としては、例えば、ポンプなどが挙げられる。
前記第1の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる水分を除去する水分除去部材を有していてもよい。前記水分除去部材としては、例えば、乾燥剤などが挙げられる。前記乾燥剤としては、例えば、モレキュラーシーブなどが挙げられる。
前記第1の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる酸性不純物を除去する不純物除去部材を有していてもよい。前記不純物除去部材としては、例えば、乾燥炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
前記第1の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる酸性不純物を除去する不純物除去部材を有していてもよい。前記不純物除去部材としては、例えば、乾燥炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
前記第1の供給部材内の前記アルデヒド化合物の濃度(言い換えれば、前記供給工程において、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物と混合される前の前記アルデヒド化合物の濃度)としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、最適な流速に調整するという点から、0.01M〜0.5Mが好ましく、0.05M〜0.15Mがより好ましい。前記濃度は、有機溶媒により調整できる。前記有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどが挙げられる。
前記第1の供給部材内の、前記アルデヒド化合物を含有する液の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、適切なカラム内圧にするという点から、使用する触媒1mmol(ネオジム基準)に対して、25mL/時間〜300mL/時間が好ましく、50mL/時間〜100mL/時間がより好ましい。
前記第2の供給部材内の前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物の濃度(言い換えれば、前記供給工程において、前記アルデヒド化合物と混合される前の前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物の濃度)としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、反応を速やかに進行させる点から、0.1M〜5.0Mが好ましく、0.2M〜1.5Mがより好ましい。前記濃度は、有機溶媒により調整できる。前記有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどが挙げられる。
前記第2の供給部材内の、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物を含有する液の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、適切なカラム内圧にするという点から、使用する触媒1mmol(ネオジム基準)に対して、25mL/時間〜300mL/時間が好ましく、50mL/時間〜100mL/時間がより好ましい。
<<アルデヒド化合物>>
前記アルデヒド化合物としては、アルデヒド基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、芳香族アルデヒド化合物、脂肪族アルデヒド化合物などが挙げられる。前記脂肪族アルデヒド化合物の脂肪族基は、芳香環を有していてもよい。
前記アルデヒド化合物は、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
前記アルデヒド化合物としては、アルデヒド基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、芳香族アルデヒド化合物、脂肪族アルデヒド化合物などが挙げられる。前記脂肪族アルデヒド化合物の脂肪族基は、芳香環を有していてもよい。
前記アルデヒド化合物は、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
前記芳香族アルデヒド化合物としては、例えば、ベンズアルデヒド、ハロゲノベンズアルデヒド、アルコキシベンズアルデヒド、アルキルベンズアルデヒド、ナフチルアルデヒドなどが挙げられる。
前記ハロゲノベンズアルデヒドとしては、例えば、クロルベンズアルデヒド、ヨードベンズアルデヒド、ブロムベンズアルデヒドなどが挙げられる。ハロゲン原子は、ベンゼン環に2つ以上置換されていてもよい。
前記アルコキシベンズアルデヒドとしては、例えば、メトキシベンズアルデヒド、エトキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルベンズアルデヒドとしては、例えば、メチルベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒドなどが挙げられる。
前記ハロゲノベンズアルデヒドとしては、例えば、クロルベンズアルデヒド、ヨードベンズアルデヒド、ブロムベンズアルデヒドなどが挙げられる。ハロゲン原子は、ベンゼン環に2つ以上置換されていてもよい。
前記アルコキシベンズアルデヒドとしては、例えば、メトキシベンズアルデヒド、エトキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルベンズアルデヒドとしては、例えば、メチルベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒドなどが挙げられる。
前記脂肪族アルデヒド化合物としては、例えば、アルキルアルデヒド、アラルキルアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルアルデヒドとしては、例えば、ブチルアルデヒド、シクロプロピルアルデヒドなどが挙げられる。
前記アラルキルアルデヒドとしては、例えば、3−フェニルプロパナール、フェネチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルアルデヒドとしては、例えば、ブチルアルデヒド、シクロプロピルアルデヒドなどが挙げられる。
前記アラルキルアルデヒドとしては、例えば、3−フェニルプロパナール、フェネチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなどが挙げられる。
<<炭素数2以上のニトロアルカン化合物>>
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
また、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
また、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物としては、下記一般式(2)で表される化合物が好ましく、ニトロエタンがより好ましい。
ただし、前記一般式(2)中、R2は、置換基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基を表す。前記置換基としては、例えば、上記した置換基などが挙げられる。
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物は、前記触媒を調製する際に用いるニトロアルカン化合物と同一の化合物であってもよいし、異なる化合物であってもよい。
前記供給工程、及び前記供給手段において、前記アルデヒド化合物と前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを混合する際の混合比率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記アルデヒド化合物1molに対して、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物が、2mol〜20molが好ましく、3mol〜10molがより好ましい。
<反応手段、及び反応工程>
前記反応手段としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応容器と、冷却部材とを有する。前記冷却部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、恒温槽などが挙げられる。
前記反応工程としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応手段により行うことができる。
前記反応手段としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応容器と、冷却部材とを有する。前記冷却部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、恒温槽などが挙げられる。
前記反応工程としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応手段により行うことができる。
前記反応工程は、前記供給工程において、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とが混合された後に行われることが好ましい。
<<反応容器>>
前記反応容器は、触媒を含む。
前記反応容器は、触媒を含む。
前記反応容器の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、ガラスなどが挙げられる。
前記反応容器の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円筒形状などが挙げられる。
前記反応容器の内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、2mm〜20mmが好ましく、4mm〜8mmがより好ましい。これらの内径の範囲は、0.024mmol(ネオジム基準)の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
前記反応容器の長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、20mm〜200mmが好ましく、30mm〜100mmがより好ましい。これらの長さの範囲は、0.024mmol(ネオジム基準)の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
前記反応容器の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円筒形状などが挙げられる。
前記反応容器の内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、2mm〜20mmが好ましく、4mm〜8mmがより好ましい。これらの内径の範囲は、0.024mmol(ネオジム基準)の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
前記反応容器の長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、20mm〜200mmが好ましく、30mm〜100mmがより好ましい。これらの長さの範囲は、0.024mmol(ネオジム基準)の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
前記反応容器は、例えば、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、前記反応容器に供給する供給口と、前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から排出する排出口とを有する。
前記排出口は、前記触媒が排出されないようにするための排出防止部材を有することが好ましい。前記排出防止部材としては、例えば、フィルターなどが挙げられる。
前記排出口は、前記触媒が排出されないようにするための排出防止部材を有することが好ましい。前記排出防止部材としては、例えば、フィルターなどが挙げられる。
−触媒−
前記触媒は、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる。
前記触媒は、下記構造式(1)で表される化合物が、ネオジム(Nd)と、ナトリウム(Na)とに配位している異種金属複合型の錯体である。
前記触媒は、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる。
前記触媒は、下記構造式(1)で表される化合物が、ネオジム(Nd)と、ナトリウム(Na)とに配位している異種金属複合型の錯体である。
−−構造式(1)で表される化合物−−
前記触媒は、下記構造式(1)で表される化合物を含有している。
前記触媒は、下記構造式(1)で表される化合物を含有している。
−−ニトロアルカン化合物−−
前記ニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
また、前記ニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
前記ニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
また、前記ニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
前記ニトロアルカン化合物としては、下記一般式(1)で表される化合物が好ましく、ニトロエタンがより好ましい。
ただし、前記一般式(1)中、R1は、置換基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基を表す。前記置換基としては、例えば、上記した置換基などが挙げられる。
前記触媒を調製する際の、前記構造式(1)で表される化合物に対する前記ニトロアルカン化合物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式(1)で表される化合物100質量部に対して、300質量部〜1,000質量部が好ましく、400質量部〜500質量部がより好ましい。
−−ネオジム含有化合物−−
前記ネオジム含有化合物としては、ネオジム(Nd)を含有し、前記触媒が形成される際に、前記構造式(1)で表される化合物が配位するネオジムを提供できる化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Nd5O(OCH(CH3)2)13、NdO(OCH(CH3)2)3などが挙げられる。
前記ネオジム含有化合物としては、ネオジム(Nd)を含有し、前記触媒が形成される際に、前記構造式(1)で表される化合物が配位するネオジムを提供できる化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Nd5O(OCH(CH3)2)13、NdO(OCH(CH3)2)3などが挙げられる。
前記触媒を調製する際の、前記構造式(1)で表される化合物に対する前記ネオジム含有化合物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式(1)で表される化合物1molに対して、ネオジム換算で0.4mol〜1.6molが好ましく、0.8mol〜1.2molがより好ましい。
−−ナトリウム含有化合物−−
前記ナトリウム含有化合物としては、ナトリウム(Na)を含有し、前記触媒が形成される際に、前記構造式(1)で表される化合物が配位するナトリウムを提供できる化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが挙げられる。
前記ナトリウム含有化合物としては、ナトリウム(Na)を含有し、前記触媒が形成される際に、前記構造式(1)で表される化合物が配位するナトリウムを提供できる化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが挙げられる。
前記触媒を調製する際の、前記構造式(1)で表される化合物に対する前記ナトリウム含有化合物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式(1)で表される化合物1molに対して、ナトリウム換算で1.2mol〜2.8molが好ましく、1.8mol〜2.2molがより好ましい。
−−カーボン構造体−−
前記カーボン構造体としては、炭素による不飽和六員環ネットワークによって形成された構造体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、グラフェンなどが挙げられる。これらの中でも、カーボンナノチューブが好ましい。
前記カーボン構造体としては、炭素による不飽和六員環ネットワークによって形成された構造体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、グラフェンなどが挙げられる。これらの中でも、カーボンナノチューブが好ましい。
前記カーボンナノチューブとしては、単層構造のシングルウォールナノチューブ(SWNT)であってもよいし、多層構造のマルチウォールナノチューブ(MWNT)であってもよいが、MWNTが好ましい。
前記カーボンナノチューブの平均直径、平均長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記カーボンナノチューブの平均直径、平均長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記カーボン構造体は、市販品であってもよい。前記カーボンナノチューブの市販品としては、例えば、バイエルマテリアルサイエンス社製のBaytubes(登録商標)C70P、C150Pなどが挙げられる。
前記触媒を調製する際の、前記構造式(1)で表される化合物に対する前記カーボン構造体の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式(1)で表される化合物100質量部に対して、50質量部〜400質量部が好ましく、100質量部〜200質量部がより好ましい。前記量が、前記より好ましい範囲内であると、反応収率に優れる点で有利である。
−−触媒の調製方法−−
前記触媒の調製方法としては、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ニトロアルカン化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記カーボン構造体とを混合する方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以下の方法などが挙げられる。
前記触媒の調製方法としては、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ニトロアルカン化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記カーボン構造体とを混合する方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以下の方法などが挙げられる。
−−−メソッドA(method A)−−−
この方法は、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記カーボン構造体とを混合する処理A1と、前記処理A1に続いて、更に前記ニトロアルカン化合物を混合する処理A2とを行う方法(以下、「メソッドA」又は「method A」と称することがある。)である。
この方法は、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記カーボン構造体とを混合する処理A1と、前記処理A1に続いて、更に前記ニトロアルカン化合物を混合する処理A2とを行う方法(以下、「メソッドA」又は「method A」と称することがある。)である。
−−−メソッドB(method B)−−−
この方法は、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記ニトロアルカン化合物とを混合する処理B1と、前記処理B1に続いて、更に前記カーボン構造体を混合する処理B2とを行う方法(以下、「メソッドB」又は「method B」と称することがある。)である。
この方法は、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記ニトロアルカン化合物とを混合する処理B1と、前記処理B1に続いて、更に前記カーボン構造体を混合する処理B2とを行う方法(以下、「メソッドB」又は「method B」と称することがある。)である。
これらの中でも、メソッドAが、反応収率に優れる点で好ましい。
前記メソッドAについて、一例を説明する。
まず、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物とを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記カーボン構造体を加える。そうすると、白濁した懸濁液と黒色の沈殿物(カーボン構造体)とが並存している状態となる。
次に、そこへ、前記ニトロアルカン化合物を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、黒色の触媒が得られ、白濁はしていない。これは、錯体がカーボン構造体中に均一に分散しているためと考えられる。
まず、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物とを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記カーボン構造体を加える。そうすると、白濁した懸濁液と黒色の沈殿物(カーボン構造体)とが並存している状態となる。
次に、そこへ、前記ニトロアルカン化合物を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、黒色の触媒が得られ、白濁はしていない。これは、錯体がカーボン構造体中に均一に分散しているためと考えられる。
次に前記メソッドBについて、一例を説明する。
まず、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物とを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記ニトロアルカン化合物を加える。そうすると、一旦白濁が消えた後に、再度白濁が生じる。
次に、そこへ、前記カーボン構造体を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、得られた触媒は、カーボン構造体による黒色と、白濁とが観察される。
白濁が観察されることから、カーボン構造体への錯体の分散状態は、前記メソッドAに比べると低いと考えられる。
まず、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物とを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記ニトロアルカン化合物を加える。そうすると、一旦白濁が消えた後に、再度白濁が生じる。
次に、そこへ、前記カーボン構造体を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、得られた触媒は、カーボン構造体による黒色と、白濁とが観察される。
白濁が観察されることから、カーボン構造体への錯体の分散状態は、前記メソッドAに比べると低いと考えられる。
前記触媒は、前記カーボン構造体を用いて固体化されていることから、前記反応容器内の液の流れに乗って前記反応容器外に排出されることを防ぐことができる。
前記触媒は、触媒活性部位が、前記カーボン構造体と共有結合以外の結合で結合している。そのような状態であっても、前記触媒は、本発明の製造方法(連続式の反応)に供しした際に、前記反応容器内の液の流れよって、前記触媒活性部位と、前記カーボン構造体とが分離されず、本発明の製造方法に用いることができる。
前記触媒は、触媒活性部位が、前記カーボン構造体と共有結合以外の結合で結合している。そのような状態であっても、前記触媒は、本発明の製造方法(連続式の反応)に供しした際に、前記反応容器内の液の流れよって、前記触媒活性部位と、前記カーボン構造体とが分離されず、本発明の製造方法に用いることができる。
前記反応容器内における前記触媒の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、反応速度の点から、前記反応容器に供給される前記アルデヒド化合物の1時間あたりの量に対して、ネオジム換算で10mol%〜100mol%が好ましく、15mol%〜30mol%がより好ましい。
前記反応工程における前記反応の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−70℃〜−30℃が好ましく、−60℃〜−40℃がより好ましい。
<排出手段、及び排出工程>
前記排出手段としては、前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記排出工程としては、前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記排出手段により行うことができる。
前記排出手段としては、前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記排出工程としては、前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記排出手段により行うことができる。
前記排出は、例えば、前記供給手段、及び前記供給工程による液の流れを利用して行うことができる。
排出された液を濃縮することにより、前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を単離することができる。
本発明によれば、バッチ式の反応と比べて、反応における触媒の量を1/6程度に低減しても反応を行うことができる。
また、本発明によれば、反応における立体選択性は、バッチ式の場合と比べて同等である。
また、本発明は、連続式で反応を行うことから、反応容器を小さくすることができる。そのため、温度制御が必要な容積が小さくなり、温度制御が容易になる。
また、本発明によれば、前記反応容器から排出される液には前記触媒が含まれていないため、前記液内の溶媒を減圧留去することで、生成物を単離することができる。
また、本発明によれば、反応における立体選択性は、バッチ式の場合と比べて同等である。
また、本発明は、連続式で反応を行うことから、反応容器を小さくすることができる。そのため、温度制御が必要な容積が小さくなり、温度制御が容易になる。
また、本発明によれば、前記反応容器から排出される液には前記触媒が含まれていないため、前記液内の溶媒を減圧留去することで、生成物を単離することができる。
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、「THF」は、「テトラヒドロフラン」を表す。「NaHMDS」は、「ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド」を表す。「OiPr」は「イソプロピルオキシ基」を表す。
なお、以下の実施例において、「THF」は、「テトラヒドロフラン」を表す。「NaHMDS」は、「ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド」を表す。「OiPr」は「イソプロピルオキシ基」を表す。
(合成例1)
<アミド型配位子1の合成>
下記構造式(1)で示す化合物(以下、「アミド型配位子1」と称することがある。)は、特開2010−189374号公報に記載の方法に従って合成した。
<アミド型配位子1の合成>
下記構造式(1)で示す化合物(以下、「アミド型配位子1」と称することがある。)は、特開2010−189374号公報に記載の方法に従って合成した。
(実施例1)
<触媒の調製、及び反応容器の調製>
20mLスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、アミド型配位子1(9.0mg、0.024mmol)を入れ約15分間室温で真空乾燥した。Arガスで置換した後、乾燥THF(0.7mL)、及びNd5O(OiPr)13(0.2M in THF:120μL、0.024mmol)を氷冷下シリンジで順次滴下し、室温で15分間撹拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、NaHMDS(1.0M in THF:48μL、0.048mmol)をシリンジで滴下した。30分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、多層カーボンナノチューブ(Baytubes(登録商標)C70P、36mg、バイエルマテリアルサイエンス社製)を加えた。続いて氷冷下でニトロエタン(172μL)をシリンジで滴下し、室温にて2時間撹拌した(黒色懸濁液1)。
<触媒の調製、及び反応容器の調製>
20mLスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、アミド型配位子1(9.0mg、0.024mmol)を入れ約15分間室温で真空乾燥した。Arガスで置換した後、乾燥THF(0.7mL)、及びNd5O(OiPr)13(0.2M in THF:120μL、0.024mmol)を氷冷下シリンジで順次滴下し、室温で15分間撹拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、NaHMDS(1.0M in THF:48μL、0.048mmol)をシリンジで滴下した。30分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、多層カーボンナノチューブ(Baytubes(登録商標)C70P、36mg、バイエルマテリアルサイエンス社製)を加えた。続いて氷冷下でニトロエタン(172μL)をシリンジで滴下し、室温にて2時間撹拌した(黒色懸濁液1)。
セライト(50g)をTHF(100mL)に懸濁させ、減圧濾過した後、さらにTHF(100mL)を用いて濾上セライトを洗浄した。得られたセライトを100℃、0.9kPaで8時間減圧乾燥させることで乾燥セライトとした。20mLナスフラスコに乾燥セライト(350mg)を加え、THF(1mL)を加えた後に、THF1mLで洗いこみながら黒色懸濁液1を移送し、黒色懸濁液2を得た。
THF(1mL)を用いて黒色懸濁液2をカラム(直径4.6mm×長さ100mm、SUS製)にパッキングし、触媒を含む反応容器を調製した。
(実施例2)
図1に示すような、第1のポンプ1、第2のポンプ2、ミキサー3、接続部材4、及び触媒カラム5を有する製造装置を作製し、1−(3−メトキシフェニル)−2−ニトロプロパン−1−オールの連続的合成を行った。具体的には以下のとおりである。
乾燥炭酸水素ナトリウム(2.7g)、及び乾燥モレキュラーシーブ(1.7g、3A、パウダー)をそれぞれカラム(直径10mm×長さ30mm、SUS製)にパッキングし、第1のポンプ1(LC−A20、株式会社島津製作所製)、モレキュラーシーブを含有するカラム1A、及び炭酸水素ナトリウムを含有するカラム1Bの順に直列配管し、第1の供給部材を得た。その後、乾燥THFを流して脱気した(毎分1mL、5分間)。
前記第1の供給部材の下流に、混合部材(ミキサー3、HELIX型、SUS316、YMC社製)及び接続部材4を介して、触媒カラム5(実施例1で調製した反応容器)を設置した。その後、触媒カラム5のみを−40℃の低温恒温槽に入れ、乾燥THFを毎分0.1mLで15分間通液した。
更に、ミキサー3に、第2の供給部材としての第2のポンプ2(LC−A20、株式会社島津製作所製)を接続した。
図1に示すような、第1のポンプ1、第2のポンプ2、ミキサー3、接続部材4、及び触媒カラム5を有する製造装置を作製し、1−(3−メトキシフェニル)−2−ニトロプロパン−1−オールの連続的合成を行った。具体的には以下のとおりである。
乾燥炭酸水素ナトリウム(2.7g)、及び乾燥モレキュラーシーブ(1.7g、3A、パウダー)をそれぞれカラム(直径10mm×長さ30mm、SUS製)にパッキングし、第1のポンプ1(LC−A20、株式会社島津製作所製)、モレキュラーシーブを含有するカラム1A、及び炭酸水素ナトリウムを含有するカラム1Bの順に直列配管し、第1の供給部材を得た。その後、乾燥THFを流して脱気した(毎分1mL、5分間)。
前記第1の供給部材の下流に、混合部材(ミキサー3、HELIX型、SUS316、YMC社製)及び接続部材4を介して、触媒カラム5(実施例1で調製した反応容器)を設置した。その後、触媒カラム5のみを−40℃の低温恒温槽に入れ、乾燥THFを毎分0.1mLで15分間通液した。
更に、ミキサー3に、第2の供給部材としての第2のポンプ2(LC−A20、株式会社島津製作所製)を接続した。
3−メトキシベンズアルデヒドのTHF溶液(0.107M)を第1のポンプ1を用いて毎時1.5mL、また、ニトロエタンのTHF溶液(1.07M)を第2のポンプ2を用いて毎時1.5mLで送液した。3時間目から24時間目までを採取し、濃縮することで1−(3−メトキシフェニル)−2−ニトロプロパン−1−オール(677mg、3.2mmol、収率95%)を得た。キラルHPLC(高速液体クロマトグラフィー)を用いて測定したアンチ/シン比率は、96/4であり、光学純度は、93%eeであった。触媒に用いたネオジムのモル当量あたりの触媒回転数(TON)は133であった。
(酸処理による触媒遊離の確認)
<触媒の調製>
20mLスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、アミド型配位子1(9.0mg,0.024mmol)を入れ約15分間室温で真空乾燥した。Arガスで置換した後、乾燥THF(0.7mL)、及びNd5O(OiPr)13(0.2M in THF:120μL,0.024mmol)を氷冷下シリンジで順次滴下し、室温で15分間撹拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、NaHMDS(1.0M in THF:48μL,0.048mmol)をシリンジで滴下した。30分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、多層カーボンナノチューブ(Baytubes(登録商標)C70P,36mg、バイエルマテリアルサイエンス社製)を加えた。続いて、氷冷下でニトロエタン(172μL)をシリンジで滴下し、室温にて2時間撹拌した。得られた懸濁溶液をTHF(1mL)を用いて2mLエッペンドルフ型チューブに移し、遠心分離(10,000rpm、20秒間)した。上清(A)を除去後、THF(1.3mL)を加えてボルテックスを行い(20秒間)、再び遠心分離(10,000rpm、20秒間)した。この操作を2度繰り返して触媒を調製した。
<触媒の調製>
20mLスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、アミド型配位子1(9.0mg,0.024mmol)を入れ約15分間室温で真空乾燥した。Arガスで置換した後、乾燥THF(0.7mL)、及びNd5O(OiPr)13(0.2M in THF:120μL,0.024mmol)を氷冷下シリンジで順次滴下し、室温で15分間撹拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、NaHMDS(1.0M in THF:48μL,0.048mmol)をシリンジで滴下した。30分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、多層カーボンナノチューブ(Baytubes(登録商標)C70P,36mg、バイエルマテリアルサイエンス社製)を加えた。続いて、氷冷下でニトロエタン(172μL)をシリンジで滴下し、室温にて2時間撹拌した。得られた懸濁溶液をTHF(1mL)を用いて2mLエッペンドルフ型チューブに移し、遠心分離(10,000rpm、20秒間)した。上清(A)を除去後、THF(1.3mL)を加えてボルテックスを行い(20秒間)、再び遠心分離(10,000rpm、20秒間)した。この操作を2度繰り返して触媒を調製した。
<ネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子1の定量>
調製した触媒に対して、1M塩酸(8mL)、及び酢酸エチル(10mL)を加えてボルテックスを行い(20秒間)、シリンジフィルター(Millex(登録商標)、0.20μm、MILLIPORE社製)を用いて濾過した。得られたろ液から水層を200mLメスフラスコに移し、さらに標線まで1M塩酸を加えて200mLとした。得られた溶液を、MP−AES分光分析装置(Agilent社製)を用いて後述の条件で分析し、ネオジム、及びナトリウムの含量を算出した(ネオジム:0.021mmol、ナトリウム:0.038mmol)。分液操作時の有機層を濃縮し、アセトニトリルを用いて10mLメスフラスコに移して10mLとした後、上述の条件下、HPLC測定を行うことでアミド型配位子1の含量を算出した(0.019mmol)。
同様の方法で、除去した上清(A)についてもネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子1の含量を算出した(ネオジム:0.005mmol、ナトリウム:0.010mmol、アミド型配位子1:0.004mmol)。
触媒と上清(A)からのネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子1漏出量の和は、触媒調製に使用したそれぞれの量にほぼ等しく、本触媒は希塩酸で容易にカーボン構造体から完全脱離することが確認できた。
調製した触媒に対して、1M塩酸(8mL)、及び酢酸エチル(10mL)を加えてボルテックスを行い(20秒間)、シリンジフィルター(Millex(登録商標)、0.20μm、MILLIPORE社製)を用いて濾過した。得られたろ液から水層を200mLメスフラスコに移し、さらに標線まで1M塩酸を加えて200mLとした。得られた溶液を、MP−AES分光分析装置(Agilent社製)を用いて後述の条件で分析し、ネオジム、及びナトリウムの含量を算出した(ネオジム:0.021mmol、ナトリウム:0.038mmol)。分液操作時の有機層を濃縮し、アセトニトリルを用いて10mLメスフラスコに移して10mLとした後、上述の条件下、HPLC測定を行うことでアミド型配位子1の含量を算出した(0.019mmol)。
同様の方法で、除去した上清(A)についてもネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子1の含量を算出した(ネオジム:0.005mmol、ナトリウム:0.010mmol、アミド型配位子1:0.004mmol)。
触媒と上清(A)からのネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子1漏出量の和は、触媒調製に使用したそれぞれの量にほぼ等しく、本触媒は希塩酸で容易にカーボン構造体から完全脱離することが確認できた。
<<アミド型配位子1の定量>>
−検量線の作成−
10mLメスフラスコにアミド型配位子1(4.4mg)を正確に量り取り、アセトニトリル(5mL)を加えて完全に溶解させ、さらに標線までアセトニトリルを加えて10mLとし標準溶液とした。下記HPLC条件で標準溶液を測定し(注入量 10μL、5μL、2.5μL)、検量線を作成した。検量線を図2に示す。図2の検量線は、一次関数y=473902xであり、R−2乗値(決定係数)は、R2=0.999である。また、各注入量におけるHPLC areaを表1に示す。
〔HPLC条件〕
HPLC:LC−2000Plus、日本分光株式会社製
カラム:Kinetex C18(2.6μm、φ4.6×100mm、phenomenex社製)
移動相A:0.1体積%トリフルオロ酢酸水溶液
移動相B:0.1体積%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント:B液10%(0分)、B液90%(10分)、B液90%(12分)
カラム温度:40℃
流速:1.7mL/min
−検量線の作成−
10mLメスフラスコにアミド型配位子1(4.4mg)を正確に量り取り、アセトニトリル(5mL)を加えて完全に溶解させ、さらに標線までアセトニトリルを加えて10mLとし標準溶液とした。下記HPLC条件で標準溶液を測定し(注入量 10μL、5μL、2.5μL)、検量線を作成した。検量線を図2に示す。図2の検量線は、一次関数y=473902xであり、R−2乗値(決定係数)は、R2=0.999である。また、各注入量におけるHPLC areaを表1に示す。
〔HPLC条件〕
HPLC:LC−2000Plus、日本分光株式会社製
カラム:Kinetex C18(2.6μm、φ4.6×100mm、phenomenex社製)
移動相A:0.1体積%トリフルオロ酢酸水溶液
移動相B:0.1体積%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント:B液10%(0分)、B液90%(10分)、B液90%(12分)
カラム温度:40℃
流速:1.7mL/min
−サンプルの測定−
定量したいサンプル(上記「酸処理による触媒遊離の確認」で調製した試料)を10mLメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加え10mLとした。上記HPLC条件にて測定し、検量線からアミド型配位子1量を算出した。
定量したいサンプル(上記「酸処理による触媒遊離の確認」で調製した試料)を10mLメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加え10mLとした。上記HPLC条件にて測定し、検量線からアミド型配位子1量を算出した。
<<Nd、Naの定量>>
−検量線の作成−
4つの50mLメスフラスコにネオジム標準原液(Nd1000、1004mg/L、関東化学株式会社製)を、それぞれ1.0mL、0.75mL、0.50mL、0.25、0mLを加え、1M塩酸を加えて50mLとし、質量基準で20ppm、15ppm、10ppm、5ppm、0ppmの標準溶液を作製した。それぞれの標準溶液をAgilent 4100 MP−AES分光分析装置(Agilent社製)で分析し、ネオジムの検量線を作成した。検量線を図3に示す。図3の検量線は、一次関数y=1365.5x−484.05であり、R−2乗値(決定係数)は、R2=0.998である。また、各濃度における強度を表2に示す。
Agilent 4100 MP−AESの測定条件を以下に示す。
〔測定条件〕
ネブライザ圧力:180kPa〜240kPa
読み込み時間:3秒
繰り返し回数:3
安定化時間:15秒
バックグラウンド補正:オート
−検量線の作成−
4つの50mLメスフラスコにネオジム標準原液(Nd1000、1004mg/L、関東化学株式会社製)を、それぞれ1.0mL、0.75mL、0.50mL、0.25、0mLを加え、1M塩酸を加えて50mLとし、質量基準で20ppm、15ppm、10ppm、5ppm、0ppmの標準溶液を作製した。それぞれの標準溶液をAgilent 4100 MP−AES分光分析装置(Agilent社製)で分析し、ネオジムの検量線を作成した。検量線を図3に示す。図3の検量線は、一次関数y=1365.5x−484.05であり、R−2乗値(決定係数)は、R2=0.998である。また、各濃度における強度を表2に示す。
Agilent 4100 MP−AESの測定条件を以下に示す。
〔測定条件〕
ネブライザ圧力:180kPa〜240kPa
読み込み時間:3秒
繰り返し回数:3
安定化時間:15秒
バックグラウンド補正:オート
4つの50mLメスフラスコにナトリウム標準液(Na1000、998mg/L、関東化学株式会社製)を、それぞれ1.0mL、0.75mL、0.50mL、0.25mLを加え、1M塩酸を加えて50mLとし、質量基準で20ppm、15ppm、10ppm、5ppmの標準溶液を作製した。それぞれの標準溶液をAgilent 4100 MP−AES分光分析装置(Agilent社製)で上記測定条件にて分析し、ナトリウムの検量線を作成した。検量線を図4に示す。図4の検量線は、一次関数y=184124x+286575であり、R−2乗値(決定係数)は、R2=0.9997である。また、各濃度における強度を表3に示す。
−サンプルの測定−
定量したいサンプル(上記「酸処理による触媒遊離の確認」で調製した試料)をAgilent 4100 MP−AES分光分析装置(Agilent社製)で上記測定条件にて分析し、ネオジム、及びナトリウムの検量線からそれぞれの含量を算出した。
定量したいサンプル(上記「酸処理による触媒遊離の確認」で調製した試料)をAgilent 4100 MP−AES分光分析装置(Agilent社製)で上記測定条件にて分析し、ネオジム、及びナトリウムの検量線からそれぞれの含量を算出した。
本発明の製造方法、及び製造装置、並びに反応容器は、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能であることから、医薬品の原料化合物として有用な光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法に好適に用いることができる。
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
<1> アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<2> 触媒におけるニトロアルカン化合物が、下記一般式(1)で表される化合物である前記<1>に記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式(1)中、R1は、置換基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基を表す。
<3> 触媒におけるニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである前記<1>から<2>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<4> カーボン構造体が、カーボンナノチューブである前記<1>から<3>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<5> ネオジム含有化合物が、Nd5O(OCH(CH3)2)13である前記<1>から<4>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<6> ナトリウム含有化合物が、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである前記<1>から<5>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<7> アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置である。
<8> 前記<1>から<6>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び前記<7>に記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置のいずれかに使用される反応容器であって、
下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする反応容器である。
<9> 反応容器が、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、前記反応容器に供給する供給口と、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から排出する排出口とを有する前記<8>に記載の反応容器である。
<1> アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<3> 触媒におけるニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである前記<1>から<2>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<4> カーボン構造体が、カーボンナノチューブである前記<1>から<3>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<5> ネオジム含有化合物が、Nd5O(OCH(CH3)2)13である前記<1>から<4>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<6> ナトリウム含有化合物が、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである前記<1>から<5>のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<7> アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置である。
下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする反応容器である。
1 第1のポンプ
1A カラム
1B カラム
2 第2のポンプ
3 ミキサー
4 接続部材
5 触媒カラム
1A カラム
1B カラム
2 第2のポンプ
3 ミキサー
4 接続部材
5 触媒カラム
Claims (9)
- アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- 触媒におけるニトロアルカン化合物が、下記一般式(1)で表される化合物である請求項1に記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- 触媒におけるニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである請求項1から2のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- カーボン構造体が、カーボンナノチューブである請求項1から3のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- ネオジム含有化合物が、Nd5O(OCH(CH3)2)13である請求項1から4のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- ナトリウム含有化合物が、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである請求項1から5のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置。
- 請求項1から6のいずれかに記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び請求項7に記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置のいずれかに使用される反応容器であって、
下記構造式(1)で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする反応容器。
- 反応容器が、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、前記反応容器に供給する供給口と、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から排出する排出口とを有する請求項8に記載の反応容器。
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