TW201540694A - 反應容器、以及光學活性反式－１，２－硝基烷醇化合物之製造方法、及製造裝置 - Google Patents

反應容器、以及光學活性反式－１，２－硝基烷醇化合物之製造方法、及製造裝置 Download PDF

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Naoya Kumagai
Kazuki Hashimoto
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Abstract

一種光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其包含：將醛化合物及碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的供給步驟，於前述反應容器內，使前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物反應，而獲得光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的反應步驟，將前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器連續性地排出的排出步驟；其中前述反應容器係包含一種觸媒，該觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒。 □

Description

反應容器、以及光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法、及製造裝置
本發明係關於有用於連續式且反式(anti)選擇性催化不對稱硝基醛醇反應的反應容器、以及使用該容器的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法、及製造裝置。
光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物係有用於作為光學活性反式-1,2-胺基醇化合物之前驅物。
光學活性反式-1,2-胺基醇化合物係於有機合成化學，特別是醫藥品合成化學之領域中，被廣泛使用作為有用性極高的掌性結構單元(chiral building block)。例如，於β-促效劑等之醫藥品、許多天然生理活性化合物等，含有光學活性反式-1,2-胺基醇化合物作為基本單元。藉由將光學活性反式-1,2-胺基醇化合物作為原料化合物、或反應試藥來使用，可有效率且便宜地製造各種之醫藥品、或可成為天然生理活性化合物的化合物。
又，前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物本身亦有用於作為醫藥品之原料化合物。
例如，已被看好作為CETP(膽固醇酯轉運蛋白)阻斷藥的下述構造式所表示 的化合物(安塞曲匹(anacetrapib))係可由光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物合成(例如，參照非專利文獻1)。又，於此提案之技術，使用消旋體之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，經由光學分割而獲得安塞曲匹。
就藉由催化不對稱反應，而反式選擇性地製造前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的方法而言，已知有使各種醛化合物與硝基烷化合物於光學活性四胺基鏻鹽之存在下反應的方法(例如，參照非專利文獻2)。
然而，此方法有必要於-78℃之極低溫下進行，有無法作為工業的製造方法而應用的問題。
因此，本發明者等人已提議藉由催化不對稱反應而反式選擇性地製造光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的方法及用於該反應的觸媒(參照專利文獻1)。
於此提案之技術，使用特定之醯胺化合物作為配位子配位於釹等之鑭及鈉等之鹼金屬的異種金屬複合型之錯合物作為觸媒，而進行使用各種醛化合物與硝基烷化合物的硝基醛醇反應。據此，高反式選擇性地、且以極高不對稱產率 來合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物。又，前述硝基醛醇反應即使於-40℃左右的冷卻下，亦快速地進行。
然而，前述觸媒因使用釹等之稀有金屬，雖冀望可再利用，但於前述提案之技術，現狀係無法再利用。
因此，本發明者等人，進一步提議於碳奈米管等之碳構造體負載前述觸媒的新穎觸媒、及使用該觸媒的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法(參照非專利文獻3及4)。
一般而言，將不對稱合成觸媒固定化於載體的情形，可見觸媒性能的降低。然而，於此提案之技術，觸媒性能並未降低。又，觸媒之再利用係可能的。
又，於此提案之技術，係以分批式(batch-type)進行硝基醛醇反應。
前述硝基醛醇反應因於低溫進行反應，相較於分批式之反應，以溫度控制為容易的連續式的反應係實用上為較佳。然而，於連續式之反應，有必要將不對稱合成觸媒固定化於載體，故如前述，一般而言，將不對稱合成觸媒固定化的情形，可見觸媒性能的降低。因此，以連續式進行使用觸媒的不對稱合成反應的例子係非常有限的。
因此，現狀係冀求以連續式而高反式選擇性地、且以極高不對稱產率下可合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的製造方法、及製造裝置、以及用於彼等的反應容器之提供。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]特開2010-189374號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Cameron J. Smith, et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 4880-4895
[非專利文獻2]Uraguchi, D., et al., J. Am. Chem. Soc.,129,pp.12392, 2007
[非專利文獻3]Takanori Ogawa, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196-6201
[非專利文獻4]Devarajulu Sureshkumar, Kazuki Hashimoto, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, J. Org. Chem. 2013, 78, 11494-11500
[發明概要]
本發明係以解決歷來的前述諸問題，達成以下目的為課題。即，本發明之目的係提供可高反式選擇性地、且以極高不對稱產率以連續式合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的製造方法、及製造裝置、以及用於彼等的反應容器。
就用以解決前述課題的手段而言，係如以下所述。即，本發明之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法係包含：將醛化合物、及碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的供給步驟，前述反應容器內，使前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物反應，而獲得光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的反應步驟， 將前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器連續性地排出的排出步驟；其中前述反應容器係含有一種觸媒，該觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒，
本發明之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置係具有：將醛化合物、及碳數2個以上之硝基烷化合物連續性地供給於反應容器的供給手段，於前述反應容器內，使前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物反應的反應手段，將於前述反應手段所獲得的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器連續性地排出的排出手段；其中前述反應容器係包含一種觸媒，該觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒，[化3]
本發明之反應容器係使用於：本發明之前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法、及本發明之前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置之任一者的反應容器，其包含將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒，
依據本發明，可解決歷來的前述諸問題，達成前述目的，可提供能夠高反式選擇性地、且以極高不對稱產率，可以連續式合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的製造方法、及製造裝置、以及用於彼等的反應容器。
1‧‧‧第一之泵
1A‧‧‧管柱
1B‧‧‧管柱
2‧‧‧第二之泵
3‧‧‧混合器
4‧‧‧連接構件
5‧‧‧觸媒管柱
〔圖1〕係呈示實施例2之反應流程的模式圖。
〔圖2〕係醯胺型配位子1之校正線。
〔圖3〕係釹之校正線。
〔圖4〕係鈉之校正線。
[用以實施發明之形態]
本說明書、及申請專利範圍記載之化學式及一般式中的立體配置，若無特別指明時，係表示絕對配置。
又，本說明書、及申請專利範圍中之「反式(anti)」配置，係意指1,2-硝基烷醇化合物中，羥基與硝基為反式配置。
(反應容器、以及光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置、及製造方法)
本發明之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置係至少具有供給手段、反應手段、排出手段，更因應必要，具有其他手段。
本發明之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法係至少包含供給步驟、反應步驟、排出步驟，更因應必要，包含其他步驟。
本發明之反應容器係至少包含觸媒。前述反應容器係用於本發明之前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法、及製造裝置。
通常之固定化觸媒係觸媒活性部位與載體藉由共價鍵而結合。因此，於連續式之反應即便使用前述固定化觸媒，因前述觸媒活性部位不會自前述載體脫離，故前述觸媒活性部位不會與生成物一起被排出於反應系統外。另一方面，前述非專利文獻3(Takanori Ogawa,Naoya Kumagai,and Masakatsu Shibasaki,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,6196-6201)及前述非專利文獻4(Devarajulu Sureshkumar,Kazuki Hashimoto,Naoya Kumagai,and Masakatsu Shibasaki,J.Org.Chem.2013,78,11494-11500)所提議的觸媒(以下，有時稱為「固定化於碳構造的觸媒」)係與通常之前述固定化觸媒不同，觸媒活性部位與載體(碳構造體)並未以共價鍵結合(又，關於此點，本發明者等人，於後述實施例，確認藉由稀鹽酸處理，觸媒活性部位容易自碳構造體脫離)。又，如前述，使用觸媒的不對稱合成反應以連續式進行的例子係非常有限的。因此，關於連續式之不對稱合成反應，推測固定化於前述碳構造體的觸媒可維持觸媒性能者，對於本項技術領域中具通常知識者為困難的。因此，本項技術領域中具通常知識者並未嘗試將固定化於前述碳構造體的觸媒，使用於連續式之反應。於此，本發明者等人，致力進行檢討的結果發現，即使將固定於前述碳構造體的觸媒用於連續式之硝基醛醇反應，觸媒活性部位不會自碳構造體脫離，固定化於前述碳構造體的觸媒之觸媒性能並未降低，遂而完成本發明。
前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法係較佳可藉由前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置來進行，前述供給步驟係可較佳藉由前述供給手段來進行，前述反應步驟係可較佳藉由前述反應手段來進行，前述排出步驟係可較佳藉由前述排出手段來進行，前述其他步驟係可較佳藉由前述其他手段來進行。
前述製造方法係進行連續式且反式選擇性的催化性不對稱硝基醛醇反應的製造方法，前述供給步驟與前述排出步驟係同時進行。
<供給手段、及供給步驟>
就前述供給手段而言，只要將醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的手段，則無特別限制，可因應目的加以適宜選擇，例如，可列舉具有將前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物混合的 混合構件、將前述醛化合物供給於前述混合構件的第一供給構件、將前述碳數2個以上之硝基烷化合物供給於前述混合構件的第二供給構件、及將前述混合構件與前述反應容器連接的連接構件的供給手段等。
就前述供給步驟而言，只要將醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的步驟，則無特別限制，可因應目的加以適宜選擇，例如，可藉由前述供給手段來進行。
就前述混合構件而言，只要將前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物混合的構件，則無特別限制，可因應目的加以適宜選擇，例如，可列舉配管接頭、攪拌式混合器、超音波式混合器、靜止型混合器等。就前述配管接頭而言，例如，可列舉T型接頭、Y型接頭等。
就前述第一供給構件、及前述第二供給構件而言，例如，可列舉泵等。
前述第一供給構件係可具有將前述醛化合物所含水分去除的水分去除構件。就前述水分去除構件而言，例如，可列舉乾燥劑。就前述乾燥劑而言，例如，可列舉分子篩等。
前述第一供給構件係可具有將前述醛化合物所含的酸性不純物去除的不純物去除構件。就前述不純物去除構件而言，例如，可列舉乾燥碳酸氫鈉等。
就前述第一供給構件內之前述醛化合物之濃度而言(換言之，於前述供給步驟，前述碳數2個以上之硝基烷化合物與混合前之前述醛化合物之濃度)，並未特別限制，可因應目的加以適宜選擇，但由調整最適流速的觀點，0.01M~0.5M為較佳，0.05M~0.15M為更佳。前述濃度係可藉由有機溶劑調整。就前述有機溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃、環戊基甲基醚、二乙基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯等。
就前述第一供給構件內之含有前述醛化合物的液體的送液量而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但由作成適當管柱內壓的觀點，相對於使用的觸媒1mmol(釹基準)，係25mL/小時~300mL/小時為較佳，50mL/小時~100mL/小時為更佳。
就前述第二供給構件內之前述碳數2個以上之硝基烷化合物的濃度(換言之，於前述供給步驟，與前述醛化合物混合前之前述碳數2個以上之硝基烷化合物的濃度)而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但由使反應快速進行的觀點，係0.1M~5.0M為較佳，0.2M~1.5M為更佳。前述濃度可藉由有機溶劑調整。就前述有機溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃、環戊基甲基醚、二乙基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯等。
就前述第二供給構件內之含有前述碳數2個以上的硝基烷化合物的液體之送液量而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但由作成適當管柱內壓的觀點，相對於使用的觸媒1mmol(釹基準)，係25mL/小時~300mL/小時為較佳，50mL/小時~100mL/小時為更佳。
<<醛化合物>>
就前述醛化合物而言，只要具有醛基的化合物，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉芳香族醛化合物、脂肪族醛化合物等。前述脂肪族醛化合物之脂肪族基係可具有芳香環。
前述醛化合物可具有取代基。就前述取代基而言，例如，可列舉烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。前述取代基係可經保護基而被保護。就前述保護基而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等之書 物。
就前述芳香族醛化合物而言，例如，可列舉苯甲醛、鹵代苯甲醛、烷氧基苯甲醛、烷基苯甲醛、萘醛等。
就前述鹵代苯甲醛而言，例如，可列舉氯苯甲醛、碘苯甲醛、溴苯甲醛等。鹵素原子亦可於苯環被取代2個以上。
就前述烷氧基苯甲醛而言，例如，可列舉甲氧基苯甲醛、乙氧基苯甲醛等。
就前述烷基苯甲醛而言，例如，可列舉甲基苯甲醛、乙基苯甲醛等。
就前述脂肪族醛化合物而言，例如，可列舉烷基醛、芳烷基醛等。
就前述烷基醛而言，例如，可列舉丁醛、環丙醛等。
就前述芳烷基醛而言，例如，可列舉3-苯基丙醛、苯乙醛、苯甲醛等。
<<碳數2個以上之硝基烷化合物>>
就前述碳數2個以上之硝基烷化合物而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇。
前述碳數2個以上之硝基烷化合物係於構成主鏈的烷基上，亦可具有取代基。就前述取代基而言，例如，可列舉烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。前述取代基係可經保護基而被保護。就前述保護基而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等之書物。
又，前述碳數2個以上之硝基烷化合物係於烷基鏈中可含有任意數個雙鍵或三鍵。
就前述碳數2個以上之硝基烷化合物而言，下述一般式(2)所表 示的化合物為較佳，硝基乙烷為更佳。
[化5]R 2 -CH 2 -NO 2 一般式(2)
其中，前述一般式(2)中，R2表示可具有取代基的碳數1~20之烷基。就前述取代基而言，例如，可列舉上述的取代基等。
前述碳數2個以上之硝基烷化合物可為與調製前述觸媒之際所使用的硝基烷化合物相同的化合物，亦可為不同的化合物。
於前述供給步驟、及前述供給手段，就混合前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物之際之混合比率而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但相對於前述醛化合物1mol，前述碳數2個以上之硝基烷化合物係2mol~20mol為較佳，3mol~10mol為更佳。
<反應手段、及反應步驟>
就前述反應手段而言，只要為於前述反應容器內使前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物反應的手段，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，具有前述反應容器及冷卻構件。就前述冷卻構件而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉恒溫槽等。
就前述反應步驟而言，只要於前述反應容器內，使前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物反應，而獲得光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的步驟，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可藉由前述反應手段來進行。
前述反應步驟係於前述供給步驟，於前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物被混合後進行為較佳。
<<反應容器>>
前述反應容器係包含觸媒。
就前述反應容器之材質而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉不銹鋼、玻璃等。
就前述反應容器之形狀而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉圓筒形狀等。
就前述反應容器之內徑而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但2mm~20mm為較佳，4mm~8mm為更佳。此等之內徑之範圍係於使用0.024mmol(釹基準)之觸媒的情形為特佳範圍。
就前述反應容器之長度而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但20mm~200mm為較佳，30mm~100mm為更佳。此等之長度範圍係於使用0.024mmol(釹基準)之觸媒的情形為特佳範圍。
前述反應容器係具有例如，將前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物供給於前述反應容器的供給口、及將前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物自前述反應容器排出的排出口。
前述排出口係具有用以作成未排出前述觸媒的排出防止構件者為較佳。就前述排出防止構件而言，例如，可列舉過濾器等。
-觸媒-
前述觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體加以混合而獲得。
前述觸媒係下述構造式(1)所表示的化合物，但與釹(Nd)、及鈉(Na)配位而成的異種金屬複合型之錯合物。
--構造式(1)所表示的化合物--
前述觸媒係含有下述構造式(1)所表示的化合物。
--硝基烷化合物--
就前述硝基烷化合物而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇。
前述硝基烷化合物係於構成主鏈的烷基上可具有取代基。就前述取代基而言，例如，可列舉烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。前述取代基係可經保護基而被保護。就前述保護基而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等之書物。
又，前述硝基烷化合物係於烷基鏈中可含有任意個數之雙鍵或三鍵。
就前述硝基烷化合物而言，下述一般式(1)所表示的化合物為較佳，硝基乙烷為更佳。
[化7]R 1 -CH 2 -NO 2 一般式(1)
惟，前述一般式(1)中，R1表示可具有取代基的碳數1~20之烷基。就前述取代基而言，例如，可列舉上述的取代基等。
就調製前述觸媒之際之前述硝基烷化合物相對於前述構造式(1) 所表示的化合物的量而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但相對於前述構造式(1)所表示的化合物100質量份，係300質量份~1,000質量份為較佳，400質量份~500質量份為更佳。
--含釹化合物--
就前述含釹化合物而言，只要含有釹(Nd)，且於前述觸媒形成之際，可提供配位前述構造式(1)所表示的化合物的釹的化合物，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉Nd5O(OCH(CH3)2)13、NdO(OCH(CH3)2)3等。
就調製前述觸媒之際之前述含釹化合物相對於前述構造式(1)所表示的化合物的量而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但相對於前述構造式(1)所表示的化合物1mol，以釹換算係0.4mol~1.6mol為較佳，0.8mol~1.2mol為更佳。
--含鈉化合物--
就前述含鈉化合物而言，只要含有鈉(Na)，且於前述觸媒形成之際，可提供配位前述構造式(1)所表示的化合物的鈉的化合物，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺等。
就調製前述觸媒之際之前述含鈉化合物相對於前述構造式(1)所表示的化合物的量而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但相對於前述構造式(1)所表示的化合物1mol，以鈉換算係1.2mol~2.8mol為較佳，1.8mol~2.2mol為更佳。
--碳構造體--
就前述碳構造體而言，只要藉由碳所致的不飽和六員環網狀結構(network)所形成之構造體，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉碳奈 米管、碳奈米角、石墨烯等。此等之中尤以碳奈米管為較佳。
就前述碳奈米管而言，可為單層構造之單層壁奈米管(SWNT)，亦可為多層構造之多層壁奈米管(MWNT)，但MWNT為較佳。
就前述碳奈米管之平均直徑、平均長度而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇。
前述碳構造體可為市售品。就前述碳奈米管之市售品而言，例如，可列舉Bayer material science公司製之Baytubes(註冊商標)C70P、C150P等。
就調製前述觸媒之際之前述碳構造體相對於前述構造式(1)所表示的化合物的量而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但相對於前述構造式(1)所表示的化合物100質量份，係50質量份~400質量份為較佳，100質量份~200質量份為更佳。前述量為前述較佳範圍內時，於反應產率優異的觀點為有利的。
--觸媒之調製方法--
就前述觸媒之調製方法而言，只要將前述構造式(1)所表示的化合物、前述硝基烷化合物、前述含釹化合物、前述含鈉化合物、及前述碳構造體加以混合的方法，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可列舉以下之方法等。
---方法A(method A)---
此方法係進行將前述構造式(1)所表示的化合物、前述含釹化合物、前述含鈉化合物、及前述碳構造體混合的處理A1，接續前述處理A1，再進行將前述硝基烷化合物混合的處理A2的方法(以下，有時稱為「方法A」或「method A」)。
--方法B(method B)---
此方法係進行將前述構造式(1)所表示的化合物、前述含釹化合物、前述含 鈉化合物、及前述硝基烷化合物混合的處理B1，接續前述處理B1，再進行將前述碳構造體混合的處理B2的方法(以下，有時稱為「方法B」或「method B」)。
此等中，尤以方法A於反應產率優異的點為較佳。
關於前述方法A，說明其一例。
首先，將前述構造式(1)所表示的化合物、前述含釹化合物、及前述含鈉化合物，於溶劑存在下加以混合，而獲得白濁的懸浮液。就前述溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃等。
其次，於獲得的懸浮液中添加前述碳構造體。如此成為白濁的懸浮液與黑色的沉澱物(碳構造體)並存的狀態。
其次，於其中添加前述硝基烷化合物，並進行熟成。
據此，可獲得前述觸媒。
以此方法，可獲得黑色之觸媒，並未白濁。此可認為係因錯合物均一分散於碳構造體中。
其次關於前述方法B，說明其一例。
首先，將前述構造式(1)所表示的化合物、前述含釹化合物、及前述含鈉化合物，於溶劑存在下加以混合，獲得白濁的懸浮液。就前述溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃等。
其次，於獲得的懸浮液中，添加前述硝基烷化合物。如此則一旦白濁消失後，再度發生白濁。
其次，於其中添加前述碳構造體，並進行熟成。
據此，可獲得前述觸媒。
以此方法，觀察到獲得的觸媒係碳構造體所致的黑色、及白濁。
因觀察到白濁，故可認為錯合物對碳構造體的分散狀態與前述方法A相比為低的。
前述觸媒因係使用前述碳構造體而被固體化，故可防止前述觸媒隨著前述反應容器內之液體流動而被排出至前述反應容器外。
前述觸媒係觸媒活性部位與前述碳構造體以共價鍵以外的鍵結而結合。即使如此狀態，前述觸媒供給於本發明之製造方法(連續式之反應)之際，經由前述反應容器內之液體流動，前述觸媒活性部位與前述碳構造體未被分離，可用於本發明之製造方法。
就前述反應容器內的前述觸媒之量而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但由反應速度的觀點，相對於前述醛化合物每小時供給於前述反應容器的量，以釹換算係10mol%~100mol%為較佳，15mol%~30mol%為更佳。
就前述反應步驟中的前述反應溫度而言，並未特別限制，可因應目的而適宜選擇，但-70℃~-30℃為較佳，-60℃~-40℃為更佳。
<排出手段、及排出步驟>
就前述排出手段而言，只要為將於前述反應手段所獲得的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器連續地排出的手段，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇。
就前述排出步驟而言，只要為將前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器連續地排出的步驟，則無特別限制，可因應目的而適宜選擇，例如，可藉由前述排出手段進行。
前述排出係例如，可利用前述供給手段、及前述供給步驟所致 的液體流動來進行。
藉由將排出的液體濃縮，可將前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物單離。
依據本發明，與分批式之反應相比，即使將反應中的觸媒量減少至1/6左右，亦可進行反應。
又，依據本發明，反應中的立體選擇性與分批式的情形相比係同等的。
又，本發明因以連續式進行反應，故可縮小反應容器。因此，溫度控制所必要的容積變小，溫度控制變的容易。
又，依據本發明，由於自前述反應容器被排出的液體不含有前述觸媒，故藉由將前述液體內之溶劑減壓餾除，可單離生成物。
[實施例]
以下列舉本發明之實施例以具體說明本發明，但本發明並未受此等實施例的任何限定。
又，於以下之實施例，「THF」表示「四氫呋喃」。「NaHMDS」表示「鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺」。「OiPr」表示「異丙氧基」。
(合成例1)
<醯胺型配位子1之合成>
下述構造式(1)所示化合物(以下，有時稱為「醯胺型配位子1」)係依據特開2010-189374號公報記載之方法合成。
[化8]
(實施例1)
<觸媒之調製、及反應容器之調製>
於20mL附研磨頭試驗管中置入磁性攪拌子而加熱真空乾燥。放冷後，置入醯胺型配位子1(9.0mg、0.024mmol)並於室溫真空乾燥約15分鐘。以Ar氣進行取代後，冰冷下以注射器依序滴入乾燥THF(0.7mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M於THF：120μL、0.024mmol)，並於室溫攪拌15分鐘。將獲得的溶液冷卻至0℃，將NaHMDS(1.0M於THF：48μL、0.048mmol)以注射器滴下。於室溫攪拌30分鐘而作成白色懸浮液後，添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P、36mg、Bayer material science公司製)。接著於冰冷下，以注射器將硝基乙烷(172μL)滴下，於室溫攪拌2小時(黑色懸浮液1)。
使矽藻土製品(Celite)(50g)懸浮於THF(100mL)，減壓過濾後，再使用THF(100mL)將過濾矽藻土製品洗淨。將獲得的矽藻土製品於100℃、0.9kPa使減壓乾燥8小時而作成乾燥矽藻土製品。於20mL茄形燒瓶中添加乾燥矽藻土製品(350mg)，並添加THF(1mL)後，一邊以THF 1mL洗滌一邊轉移黑色懸浮液1而獲得黑色懸浮液2。
使用THF(1mL)，將黑色懸浮液2填裝於管柱(直徑4.6mm×長度100mm、SUS製)，調製含觸媒的反應容器。
(實施例2)
如圖1所示，製作具有第一之泵1、第二之泵2、混合器3、連接構件4、及觸媒管柱5的製造裝置，進行1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基丙烷-1-醇之連續合成。具體而言係如以下所述。
各自將乾燥碳酸氫鈉(2.7g)、及乾燥分子篩(1.7g、3A、粉末)裝填於管柱(直徑10mm×長度30mm、SUS製)，以第一之泵1(LC-A20，島津製作所股份有限公司製)、含有分子篩的管柱1A、及含有碳酸氫鈉的管柱1B的順序串聯配管，獲得第一供給構件。之後，流入乾燥THF並脫氣(每分鐘1mL，5分鐘)。
於前述第一供給構件的下游，間隔混合構件(混合器3、HELIX型、SUS316、YMC公司製)及連接構件4，設置觸媒管柱5(實施例1所調製的反應容器)。之後，僅將觸媒管柱5置入-40℃的低溫恒溫槽，以每分鐘0.1mL將乾燥THF通液15分鐘。
進一步，將作為第二供給構件的第二之泵2(LC-A20、島津製作所股份有限公司製)與混合器3連接。
使用第一之泵1將3-甲氧基苯甲醛之THF溶液(0.107M)，以每小時1.5mL送液，又，將硝基乙烷之THF溶液(1.07M)使用第二之泵2，以每小時1.5mL送液。自第3小時採取至24小時，藉由濃縮，獲得1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基丙烷-1-醇(677mg、3.2mmol、產率95%)。使用掌性HPLC(高速液體層析術),測定的反式/同式(anti/syn)比率係96/4，光學純度為93%ee。用於觸媒的釹之每莫耳當量的觸媒回轉數(TON)為133。
(酸處理所致的觸媒游離的確認)
<觸媒之調製>
於20mL附研磨頭試驗管中置入磁性攪拌子而加熱真空乾燥。放冷後，置入 醯胺型配位子1(9.0mg，0.024mmol)並於約室溫真空乾燥15分鐘。Ar氣體取代後，冰冷下以注射器依序將乾燥THF(0.7mL)、及Nd5O(OiPr)13(0.2M於THF：120μL，0.024mmol)滴下，並於室溫攪拌15分鐘。將獲得的溶液冷卻至0℃，以注射器將NaHMDS(1.0M於THF：48μL，0.048mmol)滴下。於室溫攪拌30分鐘作成白色懸浮液後，添加多層碳奈米管(Baytubes(註冊商標)C70P，36mg、Bayer material science公司製)。接著，冰冷下以注射器將硝基乙烷(172μL)滴下，於室溫攪拌2小時。使用THF(1mL)，將獲得的懸浮溶液移至2mL艾本多夫(Eppendorf)型管，而進行離心分離(10,000rpm、20秒鐘)。去除上清液(A)後，添加THF(1.3mL)，進行VOLTEX(20秒鐘)，再進行離心分離(10,000rpm、20秒鐘)。重複此操作2次而調製觸媒。
<釹、鈉、及醯胺型配位子1之定量>
對調製的觸媒，添加1M鹽酸(8mL)、及乙酸乙酯(10mL)，並進行VOLTEX(20秒鐘)，使用注射器過濾器(Millex(註冊商標)、0.20μm、MILLIPORE公司製)而過濾。自獲得的濾液將水層移至200mL計量燒瓶，再添加1M鹽酸至標線為止作成200mL。將獲得的溶液，使用MP-AES分光分析裝置(Agilent公司製)，以後述條件分析，算出釹及鈉之含量(釹：0.021mmol、鈉：0.038mmol)。濃縮分液操作時之有機層，使用乙腈，移至10mL計量燒瓶作成10mL後，於上述條件下，藉由進行HPLC測定而算出醯胺型配位子1之含量(0.019mmol)。
以同樣之方法，於去除的上清液(A)，亦算出釹、鈉、及醯胺型配位子1之含量(釹：0.005mmol、鈉：0.010mmol、醯胺型配位子1：0.004mmol)。
由觸媒與上清液(A)之釹、鈉、及醯胺型配位子1漏出量的和，係幾乎與觸媒調製時使用的各自量相等，可確認本觸媒以稀鹽酸係容易自碳構造體完全脫 離。
<<醯胺型配位子1之定量>>
-校正線之作成-
於10mL計量燒瓶中正確地量取醯胺型配位子1(4.4mg)，添加乙腈(5mL)而使完全溶解，再添加乙腈至標線而作成10mL，作為標準溶液。以下述HPLC條件測定標準溶液(注入量10μL、5μL、2.5μL)，而作成校正線。將校正線示於圖2。圖2之校正線係線性函數y=473902x，R-2乘值(決定係數)係R2=0.999。又，各注入量中的HPLC區示於表1。
〔HPLC條件〕
HPLC：LC-2000Plus、日本分光股份有限公司製
管柱：Kinetex C18(2.6μm、φ4.6×100mm、phenomenex公司製)
移動相A：0.1體積%三氟乙酸水溶液
移動相B：0.1體積%三氟乙酸乙腈溶液
梯度：B液10%(0分鐘)、B液90%(10分鐘)、B液90%(12分鐘)
管柱溫度：40℃
流速：1.7mL/min
-樣品之測定-
將定量的樣品(上述於「酸處理所致的觸媒游離的確認」所調製的試料)置入10mL計量燒瓶，添加乙腈而作成10mL。以上述HPLC條件測定，自校正線算出醯胺型配位子1量。
<<Nd、Na之定量>>
-校正線之作成-
於4個50mL計量燒瓶中，添加各自為1.0mL、0.75mL、0.50mL、0.25、0mL之釹標準原液(Nd1000、1004mg/L、關東化學股份有限公司製)，添加1M鹽酸作成50mL，以質量基準製作20ppm、15ppm、10ppm、5ppm、0ppm之標準溶液。將各自之標準溶液以Agilent 4100 MP-AES分光分析裝置(Agilent公司製)分析，作成釹之校正線。校正線示於圖3。圖3之校正線係線性函數y=1365.5x-484.05，R-2乘值(決定係數)係R2=0.998。又，各濃度中的強度示於表2。
Agilent 4100 MP-AES之測定條件呈示於下。
〔測定條件〕
噴霧器壓力：180kPa~240kPa
讀取時間：3秒
重複次數：3
安定化時間：15秒
背景補正：自動
於4個50mL計量燒瓶中，各自添加鈉標準液(Na1000、998mg/L、關東化學股份有限公司製)1.0mL、0.75mL、0.50mL、0.25mL，並添加1M鹽酸作成50mL，以質量基準製作20ppm、15ppm、10ppm、5ppm之標準溶液。各自之標準溶液以Agilent 4100 MP-AES分光分析裝置(Agilent公司製)，於上述測定條件分析，作成鈉之校正線。校正線示於圖4。圖4之校正線係線性函數y=184124x+286575，R-2乘值(決定係數)係R2=0.9997。又，各濃度的強度示於表3。
-樣品的測定-
將定量的樣品(上述「酸處理所致的觸媒游離的確認」所調製的試料)以Agilent 4100 MP-AES分光分析裝置(Agilent公司製)，於上述測定條件分析，由釹及鈉的校正線，算出各自的含量。
[產業上之利用可能性]
本發明之製造方法、及製造裝置、以及反應容器，因高反式選擇性地、且以極高不對稱產率，藉由連續式合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合 物為可能的，故可適合用於有用於作為醫藥品之原料化合物的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
本發明之態樣係例如以下所示。
<1>一種光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其特徵為包含：將醛化合物及碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的供給步驟，於前述反應容器內，使前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物反應，而獲得光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的反應步驟，將前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器連續性地排出的排出步驟；其中前述反應容器係包含一種觸媒，該觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得；
<2>如前述<1>記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中觸媒中的硝基烷化合物係下述一般式(1)所表示的化合物，[化10]R 1 -CH 2 -NO 2 一般式(1)惟，前述一般式(1)中，R1表示可具有取代基的碳數1~20之烷基。
<3>如前述<1>至<2>中任-項記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中觸媒中的硝基烷化合物為硝基乙烷。
<4>如前述<1>至<3>中任一項記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中碳構造體係碳奈米管。
<5>如前述<1>至<4>中任一項記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中含釹化合物為Nd5O(OCH(CH3)2)13。
<6>如前述<1>至<5>中任一項記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中含鈉化合物為鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺。
<7>一種光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置，其特徵為具有：將醛化合物及碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的供給手段，於前述反應容器內，使前述醛化合物與前述碳數2個以上之硝基烷化合物反應的反應手段，將前述反應手段所獲得的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器連續性地排出的排出手段；其中前述反應容器係包含一種觸媒，該觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒，[化11]
<8>一種反應容器，其係使用於如前述<1>至<6>中任一項記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法、及如前述<7>記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置之任一者的反應容器，其特徵為包含將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒，
<9>如前述<8>記載之反應容器，其中反應容器係具有將醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物，供給於前述反應容器的供給口；及將光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自前述反應容器排出的排出口。
1‧‧‧第一之泵
1A‧‧‧管柱
1B‧‧‧管柱
2‧‧‧第二之泵
3‧‧‧混合器
4‧‧‧連接構件
5‧‧‧觸媒管柱

Claims (9)

  1. 一種光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其特徵為包含：將醛化合物及碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的供給步驟；於該反應容器內，使該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物反應，而獲得光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的反應步驟；將該光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自該反應容器連續性地排出的排出步驟；其中該反應容器係包含一種觸媒，該觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得；
  2. 如請求項1記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中觸媒中的硝基烷化合物係下述一般式(1)所表示的化合物，[化2]R 1 -CH 2 -NO 2 一般式(1)惟，該一般式(1)中，R1表示可具有取代基的碳數1~20之烷基。
  3. 如請求項1記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中觸媒中的硝基烷化合物為硝基乙烷。
  4. 如請求項1記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中碳構造體係碳奈米管。
  5. 如請求項1記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中含釹化合物為Nd5O(OCH(CH3)2)13。
  6. 如請求項1記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中含鈉化合物為鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺。
  7. 一種光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置，其特徵為具有：將醛化合物及碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的供給手段；於該反應容器內，使該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物反應的反應手段；將該反應手段所獲得的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自該反應容器連續性地排出的排出手段；其中該反應容器係包含一種觸媒，該觸媒係將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒；
  8. 一種反應容器，其係使用於如請求項1至6中任一項記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法、及如請求項7記載之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置之任一者的反應容器，其特徵為包含將下述構造式(1)所表示的化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、及碳構造體混合而獲得的觸媒，
  9. 如請求項8記載之反應容器，其中反應容器係具有將醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物，供給於該反應容器的供給口；及將光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自該反應容器排出的排出口。
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