CN1166646C - 一种合成氮杂环化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成氮杂环化合物的方法，可以制备多种氮杂环化合物。其制备方法是由贫电子的炔烃与具有双亲核中心的亲核试剂的反应，制备的氮杂环化合物具有如右式结构通式，式中Y为N或O，并且当Y为O时R⁵不存在，R¹、R²、R³为氢、烃基或取代烃基，R⁴、R⁵为氢、对甲苯磺酰基，苯磺酰基或烷基磺酰基。该方法简便，高效，条件温和，产率较好。部分产物经过简单转化，即可变为重要的药物中间体。

Description

一种合成氮杂环化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种合成多种杂环化合物的新方法，特别是涉及合成氮杂环化合物的方法。

背景技术

吗啉类，哌嗪类等有机杂环化合物广泛应用于有机合成、农药、医药等领域，是这些领域中重要的化工产品的结构单元。在许多具有生理活性的分子中，也包含了这些结构单元。例如，化合物1是抗抑郁剂(Carlos，C.；Lissavetzky，J.；Manzanares，I.；Darias，V；Exposito-Orta，M.A.；Conde，J.A.；Sánchez-Mateo C.C.；Bioorg.Med.Chem.1999，7，1349)。化合物2是血小板活化因子的拮抗剂(Walser，A.；Flynn，T.；Mason，C.；Crowley，H.；Maresca，C.Yaremko，B；O’Donnell，M J.Med.Chem.1991，34，1209)，化合物3(draflazine)是具有保护心脏功能的核苷转移抑制剂(Bruce，M.A,；St.Laurent，D.R.；Poindexter，G.S.；Monkovic，I.；Huang，S.；Balasubramanian，N.Syn.Commun.1995，25，2673)，化合物4(Crixivan)是Merck公司开发的抗HIV的药物(Hamner，S.M.；Demeter，L.M.；Currier，J.S.；Eron，J.J.；Fienberg，J.E.；Balfour，H.H.；Deyton，L.R.；Chodakewitz，J.A.；Fischl，M.A.；N.Engl.J.Med.1997，337，725)，化合物5(CPP)是谷氨酸受体的拮抗剂(Hess，S.D.；Daggett，L.P；Crona，J.；Deal，C.；Lu，C.-C.；Urrutia，A.；Chavez-Noriega，L.；Ellis，S.B.；Johnson，E.C.；Velicelebi，G.J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，278，808)，化合物6(2-哌嗪羧酸)及其衍生物不仅是合成3(draflazine)，4(Crixivan)，5(CPP)的原料，也是合成多种具有生理活性分子的中间体。合成以上杂环化合物的方法比较多，常见的有：利用酸碱催化的离子型反应，自由基反应，金属催化的反应等(Newkome，G.R.；Paudler，W.W.Contemporary Heterocyclic Chemistry：Syntheses，Reactions and Application，Wiley：New York 1982)。一种适用于以上各种杂环化合物合成的较为通用的温和的方法还比较少见。同时，很多合成杂环的反应条件需用重金属催化或反应条件较为剧烈，这无疑限制了其应用范围。以合成化合物6(2-哌嗪羧酸)为例，较为常用的合成方法是从相应的芳环化合物(2-吡嗪羧酸)在Pd/C存在下，氢化还原制得(Bigge，C.F.；Hays，S.J.；Novak，P. M.；Drummond，J.T.；Bobovski，T.P.Tetrahedron Lett.1989，30，5193)。该芳环化合物(2-吡嗪羧酸)则是从吡嗪出发，经历烷基化和氧化制得，反应条件剧烈且产率较低(Barton，G.B.ThePyrazines，John Wiley&Sons，New York 1982，P79)。

发明内容

本发明的要解决的问题是提供一种简便、高效，条件温和的合成氮杂环化合物的通用方法，其中某些产物可以转化成重要的药物中间体。

本发明方法所涉及的杂环化合物具有如下结构通式

n＝0，1，2m＝0，1

式中Y为N或O，并且当Y为O时R⁵不存在，R¹、R²、R³为氢、烃基或取代烃基，推荐为氢、C₁～C₅的烃基或取代烃基，所述的烃基上的取代基例如甲氧基、乙氧基等，R¹、R²、R³为相同或不同的基团，R⁴、R⁵为氢、对甲苯磺酰基，苯磺酰基或烷基磺酰基等，R⁴、R⁵为相同或不同的基团；取代基E是吸电子基团，推荐为酯基或酰基，尤其推荐C₁～C₁₀的酯基或酰基，例如COOEt、COOMe、COOBn、COCH₃、COPh、COCy、COⁿPr等。

推荐涉及的杂环化合物具有如下结构通式：

n＝1，2m＝0，1

R⁴、R⁵、E如前所述。

所合成的杂环化合物中包含新化合物例如：

R＝Me，Cy，Ph，ⁿPr，

本发明方法涉及的化合物

则为已知化合物。(相关数据亦可参见文献Bach，F.L.；Krushner，S.；Williams，J.H.J.Am.Chem.Soc.1955，77，6049.)

本发明方法是以贫电子炔烃与具有双亲核中心的亲核试剂为原料，在有机溶剂中，以分子式为R’₃P的有机膦为催化剂进行反应制得，其中贫电子炔烃，亲核试剂，有机膦的摩尔比为0.2-2∶1∶0.01-0.5，在0℃至150℃温度下，反应0.5-96小时；推荐贫电子炔烃，亲核试剂，有机膦的摩尔比为0.8-1.2∶1∶0.1-0.3，推荐的反应温度为室温到130℃，尤其推荐为60～130℃。

所述的贫电子炔烃是含吸电子基团E的炔烃，其中推荐炔烃部分含2至3个碳原子，例如取代的2-丙炔酮，丙炔酸酯，2-丁炔酮，2-丁炔酸酯等。E如前所述。

所述的亲核试剂的分子通式为

推荐为

式中n、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前所述；

所述的有机膦催化剂中R’为烃基、环烷基、芳基，推荐R’为C_1-12的直链或支链烷烃，C_5-6的环烷基、芳基或取代的芳基，尤其推荐为苯基。

反应式描述例如下：

推荐使用的贫电子炔烃如下：

R＝OEt，CH₃，Ph，Cy，ⁿPr

推荐使用的双中心亲核试剂例如下：

本发明方法中，所述有机溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂，最好使用经干燥的溶剂。如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、三氯甲烷、甲苯、二氯甲烷、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环、乙腈等。

利用本发明方法所合成的杂环化合物可以转化为重要的药物中间体，应用于有机合成、农药、医药等领域。例如产物p13可以转化为6(2-哌嗪羧酸)，6及其衍生物不仅是合成药物3(draflazine)，4(crixivan)，5(CPP)的原料，也是合成多种具有生理活性分子的中间体。p13转化为6的过程可参照文献Bach，F.L.；Krushner，S.；Williams，J.H.J Am.Chem.Soc.1955，77，6049.

采用本方法所制得的产物可以用重结晶，柱层析等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。例如，异丙醇-石油醚，二氯甲烷-石油醚，乙酸乙酯-石油醚，乙酸乙酯-正己烷，丙酮-石油醚，异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂。用柱层析，可以用硅胶或氧化铝的固定相，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为异丙醇-石油醚，二氯甲烷-石油醚，乙酸乙酯-石油醚，乙酸乙酯-正己烷，丙酮-石油醚，异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂∶非极性溶剂＝1-0.1∶1。例如：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，异丙醇∶石油醚＝1∶10。

本发明提供了一种简便、高效的合成杂环化合物的方法，与现有方法相比，该方法使用于多种不同类型的杂环化合物的合成，该方法简单，条件温和，可在中性条件下顺利地合成杂环化合物，反应产率较好，一般达到66-99％。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1：贫电子炔烃在三苯基膦存在下与双氮型双中心亲核试剂的反应。

在乙腈中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相应的双氮型双中心亲核试剂(1mmol)，升温至80℃溶解，随后加入贫电子炔烃(1mmol)的乙腈溶液，继续反应直至薄层层析显示原料消失，减压除去溶剂，柱层析得相应的双氮杂环状化合物。

P9(反应物：3-戊炔-2-酮，N，N’-对甲基苯磺酰基-乙二胺)

Mp 146-147℃.IR(KBr)ν2924，1701，1341，1168，942，667cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，4.50(brd，J＝8.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝13.2，1.5Hz，1H)，3.69(dt，J＝11.7，1.5Hz，1H)，3.50(dt，J＝11.7，1.8Hz，1H)，3.07-3.20(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.21-2.38(m，3H)，2.09(s，3H).MS(m/z)392(M⁺-CH₃COCH₃)，295，253，155，140，91(100)，65.元素分析C₂₁H₂₆N₂O₅S₂：计算值C，55.98；H，5.82；N，6.22.实测值C，55.99；H，5.79；N，6.05.

实施例2：贫电子炔烃在三丁基膦存在下与双氮型双中心亲核试剂的反应。

反应过程及后处理同实施例1，催化剂改为三丁基膦。

P10(反应物：1-环己基-2-丁炔酮，N，N’-对甲基苯磺酰基-乙二胺)

Mp142-143℃ IR(KBr)ν2931，2855，1702，1344，1162，941cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，4.51(brd，J＝8.4Hz，1H)，3.82(d，J＝12.9Hz，1H)，3.69(d，J＝11.7，1H)，3.45(d，J＝11.7Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.5，18Hz，1H)，3.12(dt J＝3.3，12.9Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.12-2.31(m，4H)，1.63-1.77(m，5H)，1.18-1.27(m，5H).MS(m/z)363(M⁺-Ts)，253，237，208(100)，154，91，83，55.元素分析C₂₆H₃₄N₂O₅S₂：计算值C，60.21；H，6.61；N，5.40.实测值C，60.17；H，6.49；N，5.19.

P11(反应物：1-苯基-2-丁炔酮，N，N’-对甲基苯磺酰基-乙二胺)

Mp 210-211℃  IR(KBr)ν2922，1682，1341，1170，938，670cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.61(m，5H)，7.44(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，4.73(brd，J＝8.7Hz，1H)，3.88(d，J＝13.2Hz，1H)，3.74(d，J＝11.7，1H)，3.52-3.65(m，2H)，3.21(dt，J＝3.0，13.2Hz，1H)，2.73(d，J＝13.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.35-2.46(m，2H)，2.32(s，3H).MS(m/z)407(M⁺-PhCO)，393，392，357，237，105(100).元素分析C₂₆H₃₄N₂O₅S₂：

计算值C，60.92；H，5.51；N，5.46.实测值C，60.95；H，5.35；N，5.66.

实施例3：贫电子炔烃在三苯基膦存在下与双氮型双中心亲核试剂的反应。

在N，N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相应的双氮型双中心亲核试剂(1mmol)，80℃溶解，随后加入贫电子炔烃(1mmol)的乙腈溶液(在化合物P11，P12的合成反应中，贫电子炔烃的乙腈溶液用注射泵缓慢滴加至反应体系中)，继续反应直至薄层层析显示原料消失，减压除去溶剂，柱层析得相应的双氮杂环状化合物。

P12(反应物：1-己炔-3-酮，N，N’-对甲基苯磺酰基-乙二胺)

Mp142-143℃IR(KBr)ν2938，2935，1724，1341，1169，942 cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60-7.63(m，4H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.22(dt，J＝12.6，1.5Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.2，1.5Hz，1H)，3.56(dt，J＝11.5，1.5Hz，1H)，3.33(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.37-2.59(m，3H)，2.31(dt，J＝3.3，11.5Hz，1H)，1.59(m，2H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H).MS(m/z)394(M⁺-C₃H₆CO)，393，238(100)，155，91，83，55.元素分析C₂₂H₂₈N₂O₅S₂：计算值C，56.87；H，6.07；N，6.03.实测值C，56.76；H，6.15；N，5.91。

P13(反应物：丙炔酸乙酯，N，N’-对甲基苯磺酰基-乙二胺)

Mp146-147℃.(文献值150.9-154.9℃ Saari，W.S.；Raab，A.W.；King，S.W；JOrg.Chem.1971，36，1711.)¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.64(d，J＝8.4Hz)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，4.74(m，1H)，4.22(dt，J＝11.7 1.8Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz)，3.71(m，2H)，3.45(dt，J＝12.3，3.3Hz，1H)，2.54(dd，J＝3.6，11.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(dd，J＝3.6，11.7Hz，1H)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz)。

P14(反应物：丙炔酸乙酯，N，N’-对甲基苯磺酰基-丙二胺)

IR(neat)ν1716，1342，1160，736cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，4H)，4.88(t，J＝6.0Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.84(dt，J＝15.3，4.2Hz，1H)，3.72(dd，J＝6.6，14.7Hz，1H)，3.60(dd，J＝5.1，14.7Hz，1H)，3.42(ddd，J＝3.6，7.2，15.3Hz，1H)，3.24(m，2H)，2.43(s，3H)，2.42(s，3H)，1.81(m，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H).MS(m/z)407(M⁺-CO₂Et)，325(100)，252，210，155，116，97，91.HRMS：C₁₉H₂₃N₂S₂O₄(M⁺-CO₂Et)计算值407.1099，实测值407.1103。

实施例4：贫电子炔烃在三苯基膦存在下与氮-氧型双中心亲核试剂的反应。

在乙腈中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相应的氮-氧型双中心亲核试剂(1mmol)，升温溶解，贫电子炔烃(1mmol)的乙腈溶液用注射泵缓慢滴加至反应体系中，继续反应直至薄层层析显示原料消失，减压除去溶剂，柱层析得相应的吗啉衍生物。

P15(反应物：3-戊炔-2-酮，N-对甲基苯磺酰基-乙醇胺)

Mp 86-87℃IR(KBr)ν2922，2899，1722 1344，1160，752cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，4.02(m，1H)，3.87(dq，J＝1.7，11.7Hz，1H)，3.68(dt，J＝2.7，11.7，1H)，3.53(m，2H)，2.59(dd，J＝7.6，18.0Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.39-2.48(m，2H)，2.16(s，3H)，2.15(m，1H).MS(m/z)407(M⁺-PhCO)，393，392，357，237，105(100).元素分析C₁₄H₁₉NO₄S：计算值C，56.55；H，6.44；N，4.71.实测值C，56.40；H，6.42；N，4.57。

实施例5：贫电子炔烃在三丁基膦存在下与氮氧型双中心亲核试剂的反应。

在乙腈中，加入三丁基膦(0.2mmol)及相应的氮-氧型双中心亲核试剂(1mmol)，60℃左右溶解，贫电子炔烃(1mmol)的乙腈溶液用注射泵缓慢滴加至反应体系中，继续反应直至薄层层析显示原料消失，减压除去溶剂，柱层析得相应的吗啉衍生物。

P16反应物：(1-环己基-2-丁炔酮，N-对甲基苯磺酰基-乙醇胺)

Mp 99-100℃ IR(KBr)ν2931，2854，1712 1348，1168，979，756cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，4.03(m，1H)，3.86(dt，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.66(dt，J＝2.7，11.4，1H)，3.58(d，J＝11.4Hz，1H)，3.49(d，J＝11.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝7.5，16.5Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.40-2.49(m，2H)，2.16(s，3H)，2.31(m，1H)，2.17(t，J＝10.7Hz)，1.70-1.81(m，4H)，1.66(m，1H)，1.16-1.36(m，5H).MS(m/z)366(M⁺+1)，254，239(100)，210，91，81，55，41。元素分析C₁₉H₂₇NO₄S：计算值C，62.44；H，3.83；N，4.71.实测值C，62.45；H，7.23；N，3.71.

实施例5：杂环化合物P13转化为2-哌嗪羧酸。

过程可参照文献Bach，F.L.；Krushner，S.；Williams，J.H.J.Am.Chem.Soc.1955，77，6049.

Claims (7)

1.一种合成氮杂环化合物的方法，其特征是以贫电子炔烃与各种具有双亲核中心的亲核试剂为原料，在有机溶剂中，以分子式为R’₃P的有机膦为催化剂进行反应制得，其中贫电子炔烃，亲核试剂，有机膦的摩尔比为0.2-2∶1∶0.01-0.5，在室温至130℃温度下，反应0.5-96小时；

所述的贫电子炔烃是含吸电子基团E的炔烃，其中炔烃部分含2至3个碳原子，其结构式为 或

所述的吸电子基E是C₁～C₁₀的酯基或酰基；

所述的亲核试剂的分子通式为

式中n为0、1、2，Y为N或O，并且当Y为O时R⁵不存在，R¹、R²、R³为氢，R⁴、R⁵为氢、对甲苯磺酰基，苯磺酰基或烷基磺酰基；

所述的有机膦催化剂中R’为C_1-12的直链或支链烷烃，C_5-6的环烷基、苯基；

所述的氮杂环化合物的结构通式为：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Y、E如前所述。

2.如权利要求1所述的一种合成氮杂环化合物的方法，其特征是所述的氮杂环化合物的结构通式为：

R⁴、R⁵、Y、E如权利要求1所述。

3.如权利要求1所述的一种合成氮杂环化合物的方法，其特征是所述的氮杂环化合物中包含以下新化合物

及已知化合物

4.如权利要求1所述的一种合成氮杂环化合物的方法，其特征是所得产物再经重结晶、柱层析纯化。

5.如权利要求1所述的一种合成氮杂环化合物的方法，其特征是反应物采用慢滴加的方式进样。

6.如权利要求1所述的一种合成氮杂环化合物的方法，其特征是反应所使用的溶剂是极性或非极性溶剂。

7.如权利要求4所述的一种合成氮杂环化合物的方法，其特征是反应所述的重结晶、柱层析纯化方法中使用的溶剂是极性或非极性溶剂的混合溶剂。