JPH05163211A - Ｎ−（１−アリールアルキル）−ｎ−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 - Google Patents
Ｎ−（１−アリールアルキル）−ｎ−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法Info
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- JPH05163211A JPH05163211A JP33487691A JP33487691A JPH05163211A JP H05163211 A JPH05163211 A JP H05163211A JP 33487691 A JP33487691 A JP 33487691A JP 33487691 A JP33487691 A JP 33487691A JP H05163211 A JPH05163211 A JP H05163211A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次の反応式に従って（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩（２）を製造する方法。 化合物（１）を分別再結晶して化合物（１ａ）とし、 〔Ａｒはフェニル基又はナフチル基、ＲはＣ１〜４アル
キル基を示し、Ｙは１位に１〜３個のアリール基を有す
るアルキル基、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カルボン酸
又はハロゲン化水素酸〕 【効果】 優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原
料である（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
アミン塩（２）を安全、安価かつ容易に製造できる。
ルオロシクロプロピルアミン塩（２）を製造する方法。 化合物（１）を分別再結晶して化合物（１ａ）とし、 〔Ａｒはフェニル基又はナフチル基、ＲはＣ１〜４アル
キル基を示し、Ｙは１位に１〜３個のアリール基を有す
るアルキル基、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カルボン酸
又はハロゲン化水素酸〕 【効果】 優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原
料である（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
アミン塩（２）を安全、安価かつ容易に製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌剤であるキノ
ロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）の製造原料と
して有用な次の式（２）
ロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）の製造原料と
して有用な次の式（２）
【０００２】
【化８】
【０００３】〔式中、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カル
ボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされる（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩又は
その対掌体の製造法及びその製造中間体に関する。
ボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされる（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩又は
その対掌体の製造法及びその製造中間体に関する。
【０００４】
【従来の技術】上記（２）式で表わされるシス配置を有
する化合物は、従来、次の様な工程を経て製造されてい
た。すなわち、ブタジエンにブロモフルオロカルベンを
付加してラセミ体の１−ブロモ−１−フルオロ−２−ビ
ニルシクロプロパンを製造し、次いでこのビニル基を酸
化し、生成するカルボン酸をエステル化、脱ブロム化
し、更にシス配置を有するラセミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）
−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステ
ルをトランス配置を有する不要の（１Ｒ*，２Ｓ*）−体
から分離する。次いで得られたエステルを加水分解する
ことによってラセミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオ
ロシクロプロパン−１−カルボン酸を合成する〔和歌山
大学教育学部紀要３３，３３（１９８４）〕。このもの
を光学活性なα−メチルベンジルアミンとのアミドに導
いて光学分割を行い、得られた光学活性（１Ｓ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸及びそ
の対掌体をクルチウス転位すると、化合物（２）が得ら
れる（特開平２−２３１４７５号）。
する化合物は、従来、次の様な工程を経て製造されてい
た。すなわち、ブタジエンにブロモフルオロカルベンを
付加してラセミ体の１−ブロモ−１−フルオロ−２−ビ
ニルシクロプロパンを製造し、次いでこのビニル基を酸
化し、生成するカルボン酸をエステル化、脱ブロム化
し、更にシス配置を有するラセミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）
−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステ
ルをトランス配置を有する不要の（１Ｒ*，２Ｓ*）−体
から分離する。次いで得られたエステルを加水分解する
ことによってラセミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオ
ロシクロプロパン−１−カルボン酸を合成する〔和歌山
大学教育学部紀要３３，３３（１９８４）〕。このもの
を光学活性なα−メチルベンジルアミンとのアミドに導
いて光学分割を行い、得られた光学活性（１Ｓ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸及びそ
の対掌体をクルチウス転位すると、化合物（２）が得ら
れる（特開平２−２３１４７５号）。
【０００５】しかしながら、この製造法は多段階を必要
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなどの有
毒、かつ高価な試薬を用いており工業的に不利であるこ
とをまぬがれ得なかった。
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなどの有
毒、かつ高価な試薬を用いており工業的に不利であるこ
とをまぬがれ得なかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は安価な原料より、安全かつ工業的に有利に化合物
（２）又はその対掌体を製造する方法を提供することに
ある。
は安価な原料より、安全かつ工業的に有利に化合物
（２）又はその対掌体を製造する方法を提供することに
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み本発明者
は鋭意研究を行った結果、後記一般式（３）で表わされ
る化合物を原料として用い、これを部分加水素分解した
段階で分割し、さらに加水素分解すれば、化合物（２）
が工業的に極めて有利に製造できることを見出し、本発
明を完成した。
は鋭意研究を行った結果、後記一般式（３）で表わされ
る化合物を原料として用い、これを部分加水素分解した
段階で分割し、さらに加水素分解すれば、化合物（２）
が工業的に極めて有利に製造できることを見出し、本発
明を完成した。
【０００８】本発明の化合物（２）の製造法は次の反応
式で示すことができる。
式で示すことができる。
【０００９】
【化９】
【００１０】〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい
フェニル基又はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示し、Ｙは１位に１〜３
個のアリール基を有するアルキル基を示し、ＨＸはスル
ホン酸、リン酸、カルボン酸又はハロゲン化水素酸を示
す〕
フェニル基又はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示し、Ｙは１位に１〜３
個のアリール基を有するアルキル基を示し、ＨＸはスル
ホン酸、リン酸、カルボン酸又はハロゲン化水素酸を示
す〕
【００１１】すなわち出発原料としてＮ−〔（１Ｒ）−
アリールアルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ *，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体（３）を酸
（４）存在下に部分加水素分解し、Ｎ−〔（１Ｒ）−１
−アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体（１）とし〔第１
工程〕、これの分別再結晶によりＮ−〔（１Ｒ）−１−
アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体（１ａ）を得〔第２工
程〕、これを加水素分解すれば（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体（２）を得ること
ができる〔第３工程〕。
アリールアルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ *，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体（３）を酸
（４）存在下に部分加水素分解し、Ｎ−〔（１Ｒ）−１
−アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体（１）とし〔第１
工程〕、これの分別再結晶によりＮ−〔（１Ｒ）−１−
アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体（１ａ）を得〔第２工
程〕、これを加水素分解すれば（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体（２）を得ること
ができる〔第３工程〕。
【００１２】なお、出発原料たるＮ−〔（１Ｒ）−１−
アリールアルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ *，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体（３）の代
りにその対掌体であるＮ−〔（１Ｓ）−１−アリールア
ルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体を用いれば、これから
得られる化合物（１）、（１ａ）もその対掌体となる。
すなわち化合物（１ａ）の対掌体であるＮ−〔（１Ｓ）
−１−アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−
フルオロシクロプロピルアミン塩誘導体が得られ、これ
から化合物（２）の対掌体が得られる。
アリールアルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ *，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体（３）の代
りにその対掌体であるＮ−〔（１Ｓ）−１−アリールア
ルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体を用いれば、これから
得られる化合物（１）、（１ａ）もその対掌体となる。
すなわち化合物（１ａ）の対掌体であるＮ−〔（１Ｓ）
−１−アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−
フルオロシクロプロピルアミン塩誘導体が得られ、これ
から化合物（２）の対掌体が得られる。
【００１３】以下各工程について詳細に説明する。 第１工程：本工程は、Ｎ−〔（１Ｒ）−１−アリールア
ルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体（３）からアリールメ
チルオキシカルボニル基を除去しＮ−〔（１Ｒ）−アリ
ールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロ
シクロプロピルアミン塩誘導体（１）を製造する工程で
ある。
ルキル〕−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体（３）からアリールメ
チルオキシカルボニル基を除去しＮ−〔（１Ｒ）−アリ
ールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロ
シクロプロピルアミン塩誘導体（１）を製造する工程で
ある。
【００１４】本工程で用いられる原料たる（３）の式中
のＡｒとしてはフェニル基、２−クロロフェニル基、４
−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、
２，６−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、
２，４−ジブロモフェニル基、４−メチルフェニル基、
２，４−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチル
フェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメト
キシフェニル基、１−ナフチル基、４−クロロ−１−ナ
フチル基、５−クロロ−１−ナフチル基、４−ブロモ−
１−ナフチル基、５−ブロモ−１−ナフチル基、４−メ
チル−１−ナフチル基、５−メチル−１−ナフチル基等
が例示され、Ｒとしてはメチル基、エチル基、３−プロ
ピル基、イソプロピル基、３−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示さ
れ、Ｙとしては１位に１〜３個のアリール基を有する炭
素数１〜５のアルキル基が好ましく、具体的には、ベン
ジル基、４−クロロベンジル基、４−メチルベンジル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジクロロベンジ
ル基、２，４−ジメチルベンジル基、２，４−ジメトキ
シベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，４，
６−トリクロロベンジル基、２，４，６−トリメチルベ
ンジル基、２，４，６−トリメトキシベンジル基、３，
４，５−トリメトキシベンジル基、１−フェニルエチル
基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−１−メチ
ルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等が例示
される。
のＡｒとしてはフェニル基、２−クロロフェニル基、４
−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、
２，６−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、
２，４−ジブロモフェニル基、４−メチルフェニル基、
２，４−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチル
フェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメト
キシフェニル基、１−ナフチル基、４−クロロ−１−ナ
フチル基、５−クロロ−１−ナフチル基、４−ブロモ−
１−ナフチル基、５−ブロモ−１−ナフチル基、４−メ
チル−１−ナフチル基、５−メチル−１−ナフチル基等
が例示され、Ｒとしてはメチル基、エチル基、３−プロ
ピル基、イソプロピル基、３−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示さ
れ、Ｙとしては１位に１〜３個のアリール基を有する炭
素数１〜５のアルキル基が好ましく、具体的には、ベン
ジル基、４−クロロベンジル基、４−メチルベンジル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジクロロベンジ
ル基、２，４−ジメチルベンジル基、２，４−ジメトキ
シベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，４，
６−トリクロロベンジル基、２，４，６−トリメチルベ
ンジル基、２，４，６−トリメトキシベンジル基、３，
４，５−トリメトキシベンジル基、１−フェニルエチル
基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−１−メチ
ルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等が例示
される。
【００１５】化合物（３）からアリールメチルオキシカ
ルボニル基の除去は、酸であるＸＨ（４）の存在下、炭
素末に担持したパラジウム、水酸化パラジウム等を触媒
に用いた加水素分解によって行われる。用いられるＸＨ
としては生成物が結晶となるものであれば如何なるもの
も使用できるがベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、カンファー−１０−スルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等のスルホン酸；ジフェニルリン酸、ジ
メチルリン酸等のリン酸；酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、シュウ酸、フタル酸等のカルボン酸；塩化水素、臭
化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素酸が例示され
る。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反
応に不活性な溶媒であれば如何なるものも使用できる
が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなどが好ましく、特に酢酸エチル
が好ましい。加水素分解は水素圧下、−２０℃から５０
℃で行うことが好ましい。
ルボニル基の除去は、酸であるＸＨ（４）の存在下、炭
素末に担持したパラジウム、水酸化パラジウム等を触媒
に用いた加水素分解によって行われる。用いられるＸＨ
としては生成物が結晶となるものであれば如何なるもの
も使用できるがベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、カンファー−１０−スルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等のスルホン酸；ジフェニルリン酸、ジ
メチルリン酸等のリン酸；酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、シュウ酸、フタル酸等のカルボン酸；塩化水素、臭
化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素酸が例示され
る。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反
応に不活性な溶媒であれば如何なるものも使用できる
が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなどが好ましく、特に酢酸エチル
が好ましい。加水素分解は水素圧下、−２０℃から５０
℃で行うことが好ましい。
【００１６】第２工程：本工程はＮ−〔（１Ｒ）−１−
アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フル
オロシクロプロピルアミン塩誘導体（１）を分別再結晶
し、Ｎ−〔（１Ｒ）−１−アリールアルキル〕−Ｎ−
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩
誘導体（１ａ）を得る工程である。
アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フル
オロシクロプロピルアミン塩誘導体（１）を分別再結晶
し、Ｎ−〔（１Ｒ）−１−アリールアルキル〕−Ｎ−
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩
誘導体（１ａ）を得る工程である。
【００１７】用いられる溶媒としては通常再結晶に用い
られる溶媒が使用され、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒
が例示できるが、特にトルエンが好ましい。再結晶は−
４０℃から１１０℃で行うことが好ましい。
られる溶媒が使用され、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒
が例示できるが、特にトルエンが好ましい。再結晶は−
４０℃から１１０℃で行うことが好ましい。
【００１８】第３工程：本工程はＮ−〔（１Ｒ）−１−
アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体（１ａ）の窒素上の置
換基を除去し（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピルアミン塩（２）を製造する工程である。
アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体（１ａ）の窒素上の置
換基を除去し（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピルアミン塩（２）を製造する工程である。
【００１９】窒素上の置換基の除去は炭素末に担持した
パラジウム、水酸化パラジウムなどを触媒に用いた加水
素分解によって行われる。反応は溶媒中で行われ、用い
られる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば如何な
るものも使用できるが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸などのカルボン酸が好ましく、特に酢酸
が好ましい。
パラジウム、水酸化パラジウムなどを触媒に用いた加水
素分解によって行われる。反応は溶媒中で行われ、用い
られる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば如何な
るものも使用できるが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸などのカルボン酸が好ましく、特に酢酸
が好ましい。
【００２０】このようにして得られた（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２）は特開平２
−２３１４７５号記載の方法により優れた抗菌剤である
キノロン誘導体に導くことができる。
２−フルオロシクロプロピルアミン塩（２）は特開平２
−２３１４７５号記載の方法により優れた抗菌剤である
キノロン誘導体に導くことができる。
【００２１】また、原料である化合物（３）は、下記の
反応式に従い、（Ｒ）−１−アリールアルキルアミン
（５）を出発物質として用い、容易に合成できる（後記
参考例参照）
反応式に従い、（Ｒ）−１−アリールアルキルアミン
（５）を出発物質として用い、容易に合成できる（後記
参考例参照）
【００２２】
【化１０】
【００２３】〔式中、Ａｒ、Ｒ及びＹは前記と同じもの
を示す〕なお、化合物（１）は文献未記載の新規な化合
物である。
を示す〕なお、化合物（１）は文献未記載の新規な化合
物である。
【００２４】
【発明の効果】本発明方法によれば、優れた抗菌剤であ
るキノロン誘導体の製造原料である（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルアミン塩（２）を安全、安価
かつ容易に製造することができる。
るキノロン誘導体の製造原料である（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピルアミン塩（２）を安全、安価
かつ容易に製造することができる。
【００２５】
【実施例】以下、実施例及び参考例を用いて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【００２６】参考例１ 撹拌下、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（５．０
ｇ、４１．３mmol）と無水硫酸マグネシウム（５ｇ）の
エーテル（２５ml）懸濁液にアセトアルデヒド（２．７
５ml、４９．３mmol）を氷冷下で加え、同条件で３時間
撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して粗製の
（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−１−フェニルエチルアミン
（６．０７ｇ、定量的収率）を無色油状物として得た。
これは直ちに次の反応工程に用いた。 IR(CHCl3):2960,2860,1605,1445,1370,1085cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:1.49(d,3H,J=6.6Hz,Ph-CHCH3 -N) 1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N) 4.27(q,1H,J=6.6Hz,Ph-CHMe-N) 7.1-7.5(m,5H,Ph) 7.78(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N) MS (m/z):147(M+),132(M+-CH3),105(M+-CH3CH=N,base p
eak).
ｇ、４１．３mmol）と無水硫酸マグネシウム（５ｇ）の
エーテル（２５ml）懸濁液にアセトアルデヒド（２．７
５ml、４９．３mmol）を氷冷下で加え、同条件で３時間
撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して粗製の
（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−１−フェニルエチルアミン
（６．０７ｇ、定量的収率）を無色油状物として得た。
これは直ちに次の反応工程に用いた。 IR(CHCl3):2960,2860,1605,1445,1370,1085cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:1.49(d,3H,J=6.6Hz,Ph-CHCH3 -N) 1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N) 4.27(q,1H,J=6.6Hz,Ph-CHMe-N) 7.1-7.5(m,5H,Ph) 7.78(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N) MS (m/z):147(M+),132(M+-CH3),105(M+-CH3CH=N,base p
eak).
【００２７】アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた
粗製の（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−１−フェニルエチルア
ミン（６．０７ｇ、４１．３mmol）のトルエン溶液（１
００ml）にトリエチルアミン（６．３ml、４５．４mmo
l）を室温で加え、続いてクロロギ酸トリクロロメチル
（２．７２ml、２２．７mmol）を滴下した。同条件で
２．５時間攪拌した後、系を８０℃まで昇温し、さらに
２時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した不溶物を濾
過し、濾液を減圧濃縮して得られる残渣を減圧蒸留して
Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−Ｎ−ビニルカル
バミン酸クロリド（６．５９ｇ、収率７６％）を淡黄色
油状物として得た。 bp 120-122℃/4mmHg IR(CHCl3):1730,1630,1385,1255,855,695cm-1.
粗製の（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−１−フェニルエチルア
ミン（６．０７ｇ、４１．３mmol）のトルエン溶液（１
００ml）にトリエチルアミン（６．３ml、４５．４mmo
l）を室温で加え、続いてクロロギ酸トリクロロメチル
（２．７２ml、２２．７mmol）を滴下した。同条件で
２．５時間攪拌した後、系を８０℃まで昇温し、さらに
２時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した不溶物を濾
過し、濾液を減圧濃縮して得られる残渣を減圧蒸留して
Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−Ｎ−ビニルカル
バミン酸クロリド（６．５９ｇ、収率７６％）を淡黄色
油状物として得た。 bp 120-122℃/4mmHg IR(CHCl3):1730,1630,1385,1255,855,695cm-1.
【００２８】
【化１１】
【００２９】参考例２ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、７７６mg、
１８mmol）をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（２
０ml）に懸濁し、ベンジルアルコール（２．７ml、２
６．１mmol）を−２０℃にて加えた。同条件で３０分攪
拌した後Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−Ｎ−ビ
ニルカルバミン酸クロリド（２．７１ｇ，１２．９mmo
l）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を加えた。混
合物を同条件で３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有機層を水、飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後不溶
物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５０：１）にて精製し、ベンジル Ｎ−〔（Ｒ）−
１−フェニルエチル〕−Ｎ−ビニルカルバメート（２．
３２ｇ、収率６３．８％）を無色油状物として得た。 〔α〕D 20：＋60.24°(C=1.14,MeOH) IR(CHCl3):1705,1635,1395,700cm-1.
１８mmol）をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（２
０ml）に懸濁し、ベンジルアルコール（２．７ml、２
６．１mmol）を−２０℃にて加えた。同条件で３０分攪
拌した後Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−Ｎ−ビ
ニルカルバミン酸クロリド（２．７１ｇ，１２．９mmo
l）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を加えた。混
合物を同条件で３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有機層を水、飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後不溶
物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５０：１）にて精製し、ベンジル Ｎ−〔（Ｒ）−
１−フェニルエチル〕−Ｎ−ビニルカルバメート（２．
３２ｇ、収率６３．８％）を無色油状物として得た。 〔α〕D 20：＋60.24°(C=1.14,MeOH) IR(CHCl3):1705,1635,1395,700cm-1.
【００３０】
【化１２】
【００３１】参考例３ アルゴン雰囲気下、ベンジル Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェ
ニルエチル〕−Ｎ−ビニルカルバメート（１．０ｇ、
３．５５mmol）のジクロロメタン溶液（２０ml）にジエ
チル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、７．１ml、０．８mmol）
を−４０℃で加えた。この混合物にフルオロジヨードメ
タン（２．０３ｇ、０．８０７mmol）のジクロロメタン
溶液（２０ml）を同条件で加えた。混合物を１５分間攪
拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで
昇温した後ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮して黄色油状
物（１．０５ｇ）を得た。このうち０．５５ｇをとり、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エー
テル＝５：１）にて精製し、高極性成分としてシス体で
あるベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロ
シクロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル〕カルバメート（３９６．２mg、収率６７．９％）
を、約１：１のジアステレオマーの混合物として、低極
性成分としてトランス体であるベンジル Ｎ−〔（１Ｒ
*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−Ｎ−
〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕カルバメート（９４．
２mg、収率１６．１％）を約３：２のジアステレオマー
の混合物としてそれぞれ無色油状物として得た。 ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1305,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.75-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.1-1.3(m,1/2H,CH-CHF) 1.695(d,3H×1/2,J=7.1Hz,CH3 -CH) 1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.35-2.50(m,1H,N-CH-CHF) 4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF) 4.52(dm,1/2H,J=63.7Hz,CHF) 5.0-5.15(br,1/2H,CH3CH) 5.12(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.35-5.45(br,1/2H,CH3CH) 7.1-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak). ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1300,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.65-0.75(m,1H×3/5,CH-CHF) 0.93-1.40(m,2H×2/5+1H×3/5,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.67(d,3H,J=7.2Hz,CH3 CH) 2.7-2.85(m,1H,N-CH-CH2F) 4.22(dddd,1H×2/5,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CH-F) 4.54(dddd,1H×3/5,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CH-F) 5.17(s,2H×2/5,CH2 Ph) 5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.22(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.3-5.41(m,1H,PhCHMe) 7.2-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak).
ニルエチル〕−Ｎ−ビニルカルバメート（１．０ｇ、
３．５５mmol）のジクロロメタン溶液（２０ml）にジエ
チル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、７．１ml、０．８mmol）
を−４０℃で加えた。この混合物にフルオロジヨードメ
タン（２．０３ｇ、０．８０７mmol）のジクロロメタン
溶液（２０ml）を同条件で加えた。混合物を１５分間攪
拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで
昇温した後ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮して黄色油状
物（１．０５ｇ）を得た。このうち０．５５ｇをとり、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エー
テル＝５：１）にて精製し、高極性成分としてシス体で
あるベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロ
シクロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル〕カルバメート（３９６．２mg、収率６７．９％）
を、約１：１のジアステレオマーの混合物として、低極
性成分としてトランス体であるベンジル Ｎ−〔（１Ｒ
*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−Ｎ−
〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕カルバメート（９４．
２mg、収率１６．１％）を約３：２のジアステレオマー
の混合物としてそれぞれ無色油状物として得た。 ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1305,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.75-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.1-1.3(m,1/2H,CH-CHF) 1.695(d,3H×1/2,J=7.1Hz,CH3 -CH) 1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.35-2.50(m,1H,N-CH-CHF) 4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF) 4.52(dm,1/2H,J=63.7Hz,CHF) 5.0-5.15(br,1/2H,CH3CH) 5.12(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.35-5.45(br,1/2H,CH3CH) 7.1-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak). ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1300,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.65-0.75(m,1H×3/5,CH-CHF) 0.93-1.40(m,2H×2/5+1H×3/5,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.67(d,3H,J=7.2Hz,CH3 CH) 2.7-2.85(m,1H,N-CH-CH2F) 4.22(dddd,1H×2/5,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CH-F) 4.54(dddd,1H×3/5,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CH-F) 5.17(s,2H×2/5,CH2 Ph) 5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.22(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.3-5.41(m,1H,PhCHMe) 7.2-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak).
【００３２】実施例１（第１工程） ベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−〔（１Ｒ）−１−フェニルエチル）カル
バメート（１．２２ｇ、３．８９mmol）、ｐ−トルエン
スルホン酸（６７０mg、３．８９mmol）、５％パラジウ
ム炭素（２００mg）の酢酸エチル（２０ml）懸濁液を水
素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒を濾別後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣にジエチルエーテルを加
え、Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロ
ピル〕−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（１．２１ｇ、８８．５％）を白色
結晶として得た。 IR(KBr):3440,3010,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.85-1.02(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.74-1.90(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.80(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 1.87(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.06-2.12(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.22-2.29(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.37(s,3H,CH3 C6H4SO2) 4.38(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.39(d+d,1H×1/2,J=59.0,5.3,3.4Hz,CHF) 4.48(d+d,1H×1/2,J=62.5,5.2,3.2Hz,CHF) 4.50(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 7.19(d,2H,J=8.2Hz,ArH) 7.31-7.37(m,3H,ArH) 7.48-7.55(m,2H,ArH) 7.77(d,2H,J=8.2Hz,ArH)
ロプロピル〕−〔（１Ｒ）−１−フェニルエチル）カル
バメート（１．２２ｇ、３．８９mmol）、ｐ−トルエン
スルホン酸（６７０mg、３．８９mmol）、５％パラジウ
ム炭素（２００mg）の酢酸エチル（２０ml）懸濁液を水
素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒を濾別後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣にジエチルエーテルを加
え、Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロ
ピル〕−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（１．２１ｇ、８８．５％）を白色
結晶として得た。 IR(KBr):3440,3010,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.85-1.02(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.74-1.90(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.80(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 1.87(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.06-2.12(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.22-2.29(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.37(s,3H,CH3 C6H4SO2) 4.38(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.39(d+d,1H×1/2,J=59.0,5.3,3.4Hz,CHF) 4.48(d+d,1H×1/2,J=62.5,5.2,3.2Hz,CHF) 4.50(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 7.19(d,2H,J=8.2Hz,ArH) 7.31-7.37(m,3H,ArH) 7.48-7.55(m,2H,ArH) 7.77(d,2H,J=8.2Hz,ArH)
【００３３】実施例２（第１工程） 実施例１と同様にメタノール（２ml）中でｐ−トルエン
スルホン酸（３０mg、０．１９２mmol）と５％パラジウ
ム炭素（１０mg）存在下、４−クロロベンジルＮ−
〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−
Ｎ−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバメート（６
９．８mg、２．００mmol）を常圧で加水素分解し、Ｎ−
〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−
Ｎ−（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（５５．３mg、収率７９％）を得た。本
品のスペクトルデータは実施例１のものと一致した。
スルホン酸（３０mg、０．１９２mmol）と５％パラジウ
ム炭素（１０mg）存在下、４−クロロベンジルＮ−
〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−
Ｎ−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル）カルバメート（６
９．８mg、２．００mmol）を常圧で加水素分解し、Ｎ−
〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕−
Ｎ−（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（５５．３mg、収率７９％）を得た。本
品のスペクトルデータは実施例１のものと一致した。
【００３４】実施例３（第１工程） 実施例１と同様にメタノール（２ml）中でｐ−トルエン
スルホン酸（４０mg、０．２３３mmol）存在下、２，６
−ジクロロベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−１−フェニル
エチル〕カルバメート（８９．１mg、０．２３３mmol）
を５％パラジウム炭素（１０mg）を触媒として常圧で加
水素分解を行い、Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオ
ロシクロプロピル〕−Ｎ−（１Ｓ）−１−フェニルエチ
ルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（５３．７mg、収
率６６％）を得た。本品のスペクトルデータは実施例１
のものと一致した。
スルホン酸（４０mg、０．２３３mmol）存在下、２，６
−ジクロロベンジル Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−１−フェニル
エチル〕カルバメート（８９．１mg、０．２３３mmol）
を５％パラジウム炭素（１０mg）を触媒として常圧で加
水素分解を行い、Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオ
ロシクロプロピル〕−Ｎ−（１Ｓ）−１−フェニルエチ
ルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（５３．７mg、収
率６６％）を得た。本品のスペクトルデータは実施例１
のものと一致した。
【００３５】実施例４（第２工程） Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピ
ル〕−（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエン
スルホン酸塩（１．０６ｇ、３．０２mmol）をトルエン
（１０ml）に溶解し、４０−４４℃の油浴上でＮ−
〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル〕−
（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を微量結晶種として加え、同温にて２日間放置し
た。析出した結晶を濾取し１７１mgを得、さらにトルエ
ン（１．７ml）に溶解し、上記と同様の操作で再結晶を
行うとＮ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピル〕−（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（９４mg、回収９％、９４％de）が得ら
れた。 mp 134-135.5℃ 〔α〕D 20：＋22.89 °(c=0.498,MeOH) IR(KBr):3440,3020,2475,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.91(ddt,1H,J=15.6,9.4,6.2Hz,NCH-CHH-CHF) 1.77-1.90(m,1H,NCH-CHH-CHF) 1.81(d,3H,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.11(m,1H,NCH-CH2-CHF) 2.37(s,3H,MeC6H4SO2) 4.40(q,1H,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.50(dddd,1H,J=62.6,6.2,5.2,3.4Hz,CHF) 7.20(d,2H,J=7.9Hz,ArH) 7.30(m,3H,ArH) 7.58(m,2H,ArH) 7.79(d,2H,J=7.9Hz,ArH) CIMS(m/z):352(M++1),272,180,105(base peak),57. 元素分析：C18H22NSO3Fとして 計算値： C；61.51 H；6.31 N；3.99 分析値： C；61.61 H；6.40 N；4.10
ル〕−（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエン
スルホン酸塩（１．０６ｇ、３．０２mmol）をトルエン
（１０ml）に溶解し、４０−４４℃の油浴上でＮ−
〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル〕−
（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を微量結晶種として加え、同温にて２日間放置し
た。析出した結晶を濾取し１７１mgを得、さらにトルエ
ン（１．７ml）に溶解し、上記と同様の操作で再結晶を
行うとＮ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピル〕−（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（９４mg、回収９％、９４％de）が得ら
れた。 mp 134-135.5℃ 〔α〕D 20：＋22.89 °(c=0.498,MeOH) IR(KBr):3440,3020,2475,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.91(ddt,1H,J=15.6,9.4,6.2Hz,NCH-CHH-CHF) 1.77-1.90(m,1H,NCH-CHH-CHF) 1.81(d,3H,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.11(m,1H,NCH-CH2-CHF) 2.37(s,3H,MeC6H4SO2) 4.40(q,1H,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.50(dddd,1H,J=62.6,6.2,5.2,3.4Hz,CHF) 7.20(d,2H,J=7.9Hz,ArH) 7.30(m,3H,ArH) 7.58(m,2H,ArH) 7.79(d,2H,J=7.9Hz,ArH) CIMS(m/z):352(M++1),272,180,105(base peak),57. 元素分析：C18H22NSO3Fとして 計算値： C；61.51 H；6.31 N；3.99 分析値： C；61.61 H；6.40 N；4.10
【００３６】実施例５ Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル〕
−（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエンスル
ホン酸塩（５０mg、０．１４２mmol）を酢酸（２ml）に
溶解し、１０％パラジウム炭素（１０mg）を加えて水素
圧（４．２kg／cm2）下で５時間攪拌した。触媒を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、さらにトルエンで共沸して酢酸
を除き、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（３５mg、定量的収
率）を白色結晶として得た。なお分析用サンプルはトル
エンより再結晶して得た。 mp 168.5-170.5℃ 〔α〕D 20:-8.86°(c=0.699, MeOH) IR(KBr):3440,2950,1620,1210,1115cm-1.1 H-NMR(CD3OD，CD2HOD=3.35ppmを内部標準とした) δ:1.17-1.29(m,2H,NCHCH2 CHF) 2.36(s,3H,CH3 C6H4SO2) 2.64-2.69(m,1H,N-CHCH2-CHF) 4.84(dtd,1H,J=63.5,5.3,3.9Hz,-CHF) 7.23(d,2H,J=8.0Hz,ArH) 7.70(d,2H,J=8.0Hz,ArH) CIMS(m/z):248(M++1),199,132,93,76(base peak)． 元素分析：C10H14FNSO3として 計算値： C；48.57 H；5.71 N；5.66 分析値： C；48.70 H；5.78 N；5.40
−（１Ｒ）−フェニルエチルアミン ｐ−トルエンスル
ホン酸塩（５０mg、０．１４２mmol）を酢酸（２ml）に
溶解し、１０％パラジウム炭素（１０mg）を加えて水素
圧（４．２kg／cm2）下で５時間攪拌した。触媒を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、さらにトルエンで共沸して酢酸
を除き、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル
アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（３５mg、定量的収
率）を白色結晶として得た。なお分析用サンプルはトル
エンより再結晶して得た。 mp 168.5-170.5℃ 〔α〕D 20:-8.86°(c=0.699, MeOH) IR(KBr):3440,2950,1620,1210,1115cm-1.1 H-NMR(CD3OD，CD2HOD=3.35ppmを内部標準とした) δ:1.17-1.29(m,2H,NCHCH2 CHF) 2.36(s,3H,CH3 C6H4SO2) 2.64-2.69(m,1H,N-CHCH2-CHF) 4.84(dtd,1H,J=63.5,5.3,3.9Hz,-CHF) 7.23(d,2H,J=8.0Hz,ArH) 7.70(d,2H,J=8.0Hz,ArH) CIMS(m/z):248(M++1),199,132,93,76(base peak)． 元素分析：C10H14FNSO3として 計算値： C；48.57 H；5.71 N；5.66 分析値： C；48.70 H；5.78 N；5.40
【００３７】参考例４ 実施例５で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩の光学純
度を決定するために３，５−ジニトロベンゾイル化し、
Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル〕
−３，５−ジニトロベンズアミドとしてＨＰＬＣ分析を
行った。実施例５で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩
（１mg）、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（３m
g）のテトラヒドロフラン（１ml）懸濁液にトリエチル
アミン（３μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３ml）を加え１５分間
攪拌した後、ジクロロメタン（３ml）で希釈し、少量の
無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。この混合物をシ
リカゲルカラムで濾過し、不溶物と原点を除いてＨＰＬ
Ｃの検体とした。 HPLC分析条件 カラム：Sumipax OA-4600 移動層：n-ヘキサン：1,2-ジクロロエタン：エタノール
＝60:40:5 流速：1.0 ml／min 検出：ＵＶ 254nm 保持時間：Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−３，５−ジニトロベンズアミド（ラセミ
体）； 10.9min 〔50％,(1R,2S)−体〕 14.9min 〔50％,(1S,2R)−体〕 検体；10.6min(97％),14.9min(3%) 以上の結果より、実施例５で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン ｐ−トルエンスル
ホン酸塩は９４％ｅｅである。
ロプロピルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩の光学純
度を決定するために３，５−ジニトロベンゾイル化し、
Ｎ−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル〕
−３，５−ジニトロベンズアミドとしてＨＰＬＣ分析を
行った。実施例５で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩
（１mg）、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（３m
g）のテトラヒドロフラン（１ml）懸濁液にトリエチル
アミン（３μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３ml）を加え１５分間
攪拌した後、ジクロロメタン（３ml）で希釈し、少量の
無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。この混合物をシ
リカゲルカラムで濾過し、不溶物と原点を除いてＨＰＬ
Ｃの検体とした。 HPLC分析条件 カラム：Sumipax OA-4600 移動層：n-ヘキサン：1,2-ジクロロエタン：エタノール
＝60:40:5 流速：1.0 ml／min 検出：ＵＶ 254nm 保持時間：Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル〕−３，５−ジニトロベンズアミド（ラセミ
体）； 10.9min 〔50％,(1R,2S)−体〕 14.9min 〔50％,(1S,2R)−体〕 検体；10.6min(97％),14.9min(3%) 以上の結果より、実施例５で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピルアミン ｐ−トルエンスル
ホン酸塩は９４％ｅｅである。
フロントページの続き (72)発明者 秋葉 敏文 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 寺島 孜郎 東京都世田谷区経堂２−27−４ (72)発明者 田村 修 神奈川県相模原市南台１−９−１ (72)発明者 小林 祐子 東京都荒川区東日暮里５−３−11 (72)発明者 橋本 勝 神奈川県相模原市西大沼４−４−１ (72)発明者 加藤 正 神奈川県相模原市西大沼４−４−１ (72)発明者 中谷 和彦 奈良県生駒郡安堵町東安堵55−１
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カ
ルボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされるＮ
−〔（１Ｒ）−１−アリールアルキル〕−Ｎ−（１
Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩誘
導体又はその対掌体。 - 【請求項２】 次の一般式（１ａ） 【化２】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カ
ルボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされるＮ
−〔（１Ｒ）−１−アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩誘導体又
はその対掌体を加水素分解することを特徴とする次式
（２） 【化３】 〔式中、ＸＨは前記と同じものを示す〕で表わされる
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩
又はその対掌体の製造方法。 - 【請求項３】 次の一般式（１） 【化４】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、ＸＨはスルホン酸、リン酸、カ
ルボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされるＮ
−〔（１Ｒ）−１−アリールアルキル〕−Ｎ−（１
Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩誘
導体又はその対掌体を再結晶により分別することを特徴
とする次の一般式（１ａ） 【化５】 〔式中、Ａｒ、Ｒ及びＸＨは前記と同じものを示す〕で
表わされるＮ−〔（１Ｒ）−１−アリールアルキル〕−
Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミ
ン塩誘導体又はその対掌体の製造方法。 - 【請求項４】 次の一般式（３） 【化６】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、Ｙは１位に１〜３個のアリール
基を有するアルキル基を示す〕で表わされるＮ−〔（１
Ｒ）−１−アリールアルキル〕−Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）
−２−（フルオロシクロプロピル）カルバメート誘導体
又はその対掌体を酸存在下で部分加水素分解することを
特徴とする次の一般式（１） 【化７】 〔式中、Ａｒ、Ｒ及びＸＨは前記と同じものを示す〕で
表わされるＮ−〔（１Ｒ）−１−アリールアルキル〕−
Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルア
ミン塩誘導体又はその対掌体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33487691A JPH05163211A (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Ｎ−（１−アリールアルキル）−ｎ−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33487691A JPH05163211A (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Ｎ−（１−アリールアルキル）−ｎ−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163211A true JPH05163211A (ja) | 1993-06-29 |
Family
ID=18282213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33487691A Pending JPH05163211A (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Ｎ−（１−アリールアルキル）−ｎ−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05163211A (ja) |
-
1991
- 1991-12-18 JP JP33487691A patent/JPH05163211A/ja active Pending
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