JPH05163211A - N−(1−アリールアルキル)−n−2−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 - Google Patents
N−(1−アリールアルキル)−n−2−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法Info
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- JPH05163211A JPH05163211A JP33487691A JP33487691A JPH05163211A JP H05163211 A JPH05163211 A JP H05163211A JP 33487691 A JP33487691 A JP 33487691A JP 33487691 A JP33487691 A JP 33487691A JP H05163211 A JPH05163211 A JP H05163211A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 次の反応式に従って(1R,2S)−2−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩(2)を製造する方法。 化合物(1)を分別再結晶して化合物(1a)とし、 〔Arはフェニル基又はナフチル基、RはC1〜4アル
キル基を示し、Yは1位に1〜3個のアリール基を有す
るアルキル基、XHはスルホン酸、リン酸、カルボン酸
又はハロゲン化水素酸〕 【効果】 優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原
料である(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル
アミン塩(2)を安全、安価かつ容易に製造できる。
ルオロシクロプロピルアミン塩(2)を製造する方法。 化合物(1)を分別再結晶して化合物(1a)とし、 〔Arはフェニル基又はナフチル基、RはC1〜4アル
キル基を示し、Yは1位に1〜3個のアリール基を有す
るアルキル基、XHはスルホン酸、リン酸、カルボン酸
又はハロゲン化水素酸〕 【効果】 優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原
料である(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル
アミン塩(2)を安全、安価かつ容易に製造できる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌剤であるキノ
ロン誘導体(特開平2−231475号)の製造原料と
して有用な次の式(2)
ロン誘導体(特開平2−231475号)の製造原料と
して有用な次の式(2)
【0002】
【化8】
【0003】〔式中、XHはスルホン酸、リン酸、カル
ボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされる(1
R,2S)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩又は
その対掌体の製造法及びその製造中間体に関する。
ボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされる(1
R,2S)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩又は
その対掌体の製造法及びその製造中間体に関する。
【0004】
【従来の技術】上記(2)式で表わされるシス配置を有
する化合物は、従来、次の様な工程を経て製造されてい
た。すなわち、ブタジエンにブロモフルオロカルベンを
付加してラセミ体の1−ブロモ−1−フルオロ−2−ビ
ニルシクロプロパンを製造し、次いでこのビニル基を酸
化し、生成するカルボン酸をエステル化、脱ブロム化
し、更にシス配置を有するラセミ体の(1R*,2R*)
−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸エステ
ルをトランス配置を有する不要の(1R*,2S*)−体
から分離する。次いで得られたエステルを加水分解する
ことによってラセミ体の(1R*,2R*)−2−フルオ
ロシクロプロパン−1−カルボン酸を合成する〔和歌山
大学教育学部紀要33,33(1984)〕。このもの
を光学活性なα−メチルベンジルアミンとのアミドに導
いて光学分割を行い、得られた光学活性(1S,2S)
−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸及びそ
の対掌体をクルチウス転位すると、化合物(2)が得ら
れる(特開平2−231475号)。
する化合物は、従来、次の様な工程を経て製造されてい
た。すなわち、ブタジエンにブロモフルオロカルベンを
付加してラセミ体の1−ブロモ−1−フルオロ−2−ビ
ニルシクロプロパンを製造し、次いでこのビニル基を酸
化し、生成するカルボン酸をエステル化、脱ブロム化
し、更にシス配置を有するラセミ体の(1R*,2R*)
−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸エステ
ルをトランス配置を有する不要の(1R*,2S*)−体
から分離する。次いで得られたエステルを加水分解する
ことによってラセミ体の(1R*,2R*)−2−フルオ
ロシクロプロパン−1−カルボン酸を合成する〔和歌山
大学教育学部紀要33,33(1984)〕。このもの
を光学活性なα−メチルベンジルアミンとのアミドに導
いて光学分割を行い、得られた光学活性(1S,2S)
−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸及びそ
の対掌体をクルチウス転位すると、化合物(2)が得ら
れる(特開平2−231475号)。
【0005】しかしながら、この製造法は多段階を必要
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなどの有
毒、かつ高価な試薬を用いており工業的に不利であるこ
とをまぬがれ得なかった。
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなどの有
毒、かつ高価な試薬を用いており工業的に不利であるこ
とをまぬがれ得なかった。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は安価な原料より、安全かつ工業的に有利に化合物
(2)又はその対掌体を製造する方法を提供することに
ある。
は安価な原料より、安全かつ工業的に有利に化合物
(2)又はその対掌体を製造する方法を提供することに
ある。
【0007】
【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み本発明者
は鋭意研究を行った結果、後記一般式(3)で表わされ
る化合物を原料として用い、これを部分加水素分解した
段階で分割し、さらに加水素分解すれば、化合物(2)
が工業的に極めて有利に製造できることを見出し、本発
明を完成した。
は鋭意研究を行った結果、後記一般式(3)で表わされ
る化合物を原料として用い、これを部分加水素分解した
段階で分割し、さらに加水素分解すれば、化合物(2)
が工業的に極めて有利に製造できることを見出し、本発
明を完成した。
【0008】本発明の化合物(2)の製造法は次の反応
式で示すことができる。
式で示すことができる。
【0009】
【化9】
【0010】〔式中、Arは置換基を有していてもよい
フェニル基又はナフチル基を示し、Rは炭素数1〜4の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示し、Yは1位に1〜3
個のアリール基を有するアルキル基を示し、HXはスル
ホン酸、リン酸、カルボン酸又はハロゲン化水素酸を示
す〕
フェニル基又はナフチル基を示し、Rは炭素数1〜4の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示し、Yは1位に1〜3
個のアリール基を有するアルキル基を示し、HXはスル
ホン酸、リン酸、カルボン酸又はハロゲン化水素酸を示
す〕
【0011】すなわち出発原料としてN−〔(1R)−
アリールアルキル〕−N−〔(1R *,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体(3)を酸
(4)存在下に部分加水素分解し、N−〔(1R)−1
−アリールアルキル〕−N−(1R*,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体(1)とし〔第1
工程〕、これの分別再結晶によりN−〔(1R)−1−
アリールアルキル〕−N−(1R,2S)−2−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体(1a)を得〔第2工
程〕、これを加水素分解すれば(1R,2S)−2−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体(2)を得ること
ができる〔第3工程〕。
アリールアルキル〕−N−〔(1R *,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体(3)を酸
(4)存在下に部分加水素分解し、N−〔(1R)−1
−アリールアルキル〕−N−(1R*,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体(1)とし〔第1
工程〕、これの分別再結晶によりN−〔(1R)−1−
アリールアルキル〕−N−(1R,2S)−2−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体(1a)を得〔第2工
程〕、これを加水素分解すれば(1R,2S)−2−フ
ルオロシクロプロピルアミン塩誘導体(2)を得ること
ができる〔第3工程〕。
【0012】なお、出発原料たるN−〔(1R)−1−
アリールアルキル〕−N−〔(1R *,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体(3)の代
りにその対掌体であるN−〔(1S)−1−アリールア
ルキル〕−N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体を用いれば、これから
得られる化合物(1)、(1a)もその対掌体となる。
すなわち化合物(1a)の対掌体であるN−〔(1S)
−1−アリールアルキル〕−N−(1S,2R)−2−
フルオロシクロプロピルアミン塩誘導体が得られ、これ
から化合物(2)の対掌体が得られる。
アリールアルキル〕−N−〔(1R *,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体(3)の代
りにその対掌体であるN−〔(1S)−1−アリールア
ルキル〕−N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体を用いれば、これから
得られる化合物(1)、(1a)もその対掌体となる。
すなわち化合物(1a)の対掌体であるN−〔(1S)
−1−アリールアルキル〕−N−(1S,2R)−2−
フルオロシクロプロピルアミン塩誘導体が得られ、これ
から化合物(2)の対掌体が得られる。
【0013】以下各工程について詳細に説明する。 第1工程:本工程は、N−〔(1R)−1−アリールア
ルキル〕−N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体(3)からアリールメ
チルオキシカルボニル基を除去しN−〔(1R)−アリ
ールアルキル〕−N−(1R*,2S*)−2−フルオロ
シクロプロピルアミン塩誘導体(1)を製造する工程で
ある。
ルキル〕−N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕カルバメート誘導体(3)からアリールメ
チルオキシカルボニル基を除去しN−〔(1R)−アリ
ールアルキル〕−N−(1R*,2S*)−2−フルオロ
シクロプロピルアミン塩誘導体(1)を製造する工程で
ある。
【0014】本工程で用いられる原料たる(3)の式中
のArとしてはフェニル基、2−クロロフェニル基、4
−クロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、
2,6−ジクロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、
2,4−ジブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、
2,4−ジメチルフェニル基、2,4,6−トリメチル
フェニル基、4−メトキシフェニル基、2,4−ジメト
キシフェニル基、1−ナフチル基、4−クロロ−1−ナ
フチル基、5−クロロ−1−ナフチル基、4−ブロモ−
1−ナフチル基、5−ブロモ−1−ナフチル基、4−メ
チル−1−ナフチル基、5−メチル−1−ナフチル基等
が例示され、Rとしてはメチル基、エチル基、3−プロ
ピル基、イソプロピル基、3−ブチル基、sec−ブチ
ル基、イソブチル基、tert−ブチル基等が例示さ
れ、Yとしては1位に1〜3個のアリール基を有する炭
素数1〜5のアルキル基が好ましく、具体的には、ベン
ジル基、4−クロロベンジル基、4−メチルベンジル
基、4−メトキシベンジル基、2,4−ジクロロベンジ
ル基、2,4−ジメチルベンジル基、2,4−ジメトキ
シベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、2,4,
6−トリクロロベンジル基、2,4,6−トリメチルベ
ンジル基、2,4,6−トリメトキシベンジル基、3,
4,5−トリメトキシベンジル基、1−フェニルエチル
基、1−フェニルプロピル基、1−フェニル−1−メチ
ルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等が例示
される。
のArとしてはフェニル基、2−クロロフェニル基、4
−クロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、
2,6−ジクロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、
2,4−ジブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、
2,4−ジメチルフェニル基、2,4,6−トリメチル
フェニル基、4−メトキシフェニル基、2,4−ジメト
キシフェニル基、1−ナフチル基、4−クロロ−1−ナ
フチル基、5−クロロ−1−ナフチル基、4−ブロモ−
1−ナフチル基、5−ブロモ−1−ナフチル基、4−メ
チル−1−ナフチル基、5−メチル−1−ナフチル基等
が例示され、Rとしてはメチル基、エチル基、3−プロ
ピル基、イソプロピル基、3−ブチル基、sec−ブチ
ル基、イソブチル基、tert−ブチル基等が例示さ
れ、Yとしては1位に1〜3個のアリール基を有する炭
素数1〜5のアルキル基が好ましく、具体的には、ベン
ジル基、4−クロロベンジル基、4−メチルベンジル
基、4−メトキシベンジル基、2,4−ジクロロベンジ
ル基、2,4−ジメチルベンジル基、2,4−ジメトキ
シベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、2,4,
6−トリクロロベンジル基、2,4,6−トリメチルベ
ンジル基、2,4,6−トリメトキシベンジル基、3,
4,5−トリメトキシベンジル基、1−フェニルエチル
基、1−フェニルプロピル基、1−フェニル−1−メチ
ルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等が例示
される。
【0015】化合物(3)からアリールメチルオキシカ
ルボニル基の除去は、酸であるXH(4)の存在下、炭
素末に担持したパラジウム、水酸化パラジウム等を触媒
に用いた加水素分解によって行われる。用いられるXH
としては生成物が結晶となるものであれば如何なるもの
も使用できるがベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、カンファー−10−スルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等のスルホン酸;ジフェニルリン酸、ジ
メチルリン酸等のリン酸;酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、シュウ酸、フタル酸等のカルボン酸;塩化水素、臭
化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素酸が例示され
る。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反
応に不活性な溶媒であれば如何なるものも使用できる
が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなどが好ましく、特に酢酸エチル
が好ましい。加水素分解は水素圧下、−20℃から50
℃で行うことが好ましい。
ルボニル基の除去は、酸であるXH(4)の存在下、炭
素末に担持したパラジウム、水酸化パラジウム等を触媒
に用いた加水素分解によって行われる。用いられるXH
としては生成物が結晶となるものであれば如何なるもの
も使用できるがベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、カンファー−10−スルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等のスルホン酸;ジフェニルリン酸、ジ
メチルリン酸等のリン酸;酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、シュウ酸、フタル酸等のカルボン酸;塩化水素、臭
化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素酸が例示され
る。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反
応に不活性な溶媒であれば如何なるものも使用できる
が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなどが好ましく、特に酢酸エチル
が好ましい。加水素分解は水素圧下、−20℃から50
℃で行うことが好ましい。
【0016】第2工程:本工程はN−〔(1R)−1−
アリールアルキル〕−N−(1R*,2S*)−2−フル
オロシクロプロピルアミン塩誘導体(1)を分別再結晶
し、N−〔(1R)−1−アリールアルキル〕−N−
(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩
誘導体(1a)を得る工程である。
アリールアルキル〕−N−(1R*,2S*)−2−フル
オロシクロプロピルアミン塩誘導体(1)を分別再結晶
し、N−〔(1R)−1−アリールアルキル〕−N−
(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩
誘導体(1a)を得る工程である。
【0017】用いられる溶媒としては通常再結晶に用い
られる溶媒が使用され、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒
が例示できるが、特にトルエンが好ましい。再結晶は−
40℃から110℃で行うことが好ましい。
られる溶媒が使用され、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒
が例示できるが、特にトルエンが好ましい。再結晶は−
40℃から110℃で行うことが好ましい。
【0018】第3工程:本工程はN−〔(1R)−1−
アリールアルキル〕−N−(1R,2S)−2−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体(1a)の窒素上の置
換基を除去し(1R,2S)−2−フルオロシクロプロ
ピルアミン塩(2)を製造する工程である。
アリールアルキル〕−N−(1R,2S)−2−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩誘導体(1a)の窒素上の置
換基を除去し(1R,2S)−2−フルオロシクロプロ
ピルアミン塩(2)を製造する工程である。
【0019】窒素上の置換基の除去は炭素末に担持した
パラジウム、水酸化パラジウムなどを触媒に用いた加水
素分解によって行われる。反応は溶媒中で行われ、用い
られる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば如何な
るものも使用できるが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸などのカルボン酸が好ましく、特に酢酸
が好ましい。
パラジウム、水酸化パラジウムなどを触媒に用いた加水
素分解によって行われる。反応は溶媒中で行われ、用い
られる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば如何な
るものも使用できるが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸などのカルボン酸が好ましく、特に酢酸
が好ましい。
【0020】このようにして得られた(1R,2S)−
2−フルオロシクロプロピルアミン塩(2)は特開平2
−231475号記載の方法により優れた抗菌剤である
キノロン誘導体に導くことができる。
2−フルオロシクロプロピルアミン塩(2)は特開平2
−231475号記載の方法により優れた抗菌剤である
キノロン誘導体に導くことができる。
【0021】また、原料である化合物(3)は、下記の
反応式に従い、(R)−1−アリールアルキルアミン
(5)を出発物質として用い、容易に合成できる(後記
参考例参照)
反応式に従い、(R)−1−アリールアルキルアミン
(5)を出発物質として用い、容易に合成できる(後記
参考例参照)
【0022】
【化10】
【0023】〔式中、Ar、R及びYは前記と同じもの
を示す〕なお、化合物(1)は文献未記載の新規な化合
物である。
を示す〕なお、化合物(1)は文献未記載の新規な化合
物である。
【0024】
【発明の効果】本発明方法によれば、優れた抗菌剤であ
るキノロン誘導体の製造原料である(1R,2S)−2
−フルオロシクロプロピルアミン塩(2)を安全、安価
かつ容易に製造することができる。
るキノロン誘導体の製造原料である(1R,2S)−2
−フルオロシクロプロピルアミン塩(2)を安全、安価
かつ容易に製造することができる。
【0025】
【実施例】以下、実施例及び参考例を用いて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【0026】参考例1 撹拌下、(R)−1−フェニルエチルアミン(5.0
g、41.3mmol)と無水硫酸マグネシウム(5g)の
エーテル(25ml)懸濁液にアセトアルデヒド(2.7
5ml、49.3mmol)を氷冷下で加え、同条件で3時間
撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して粗製の
(R)−N−エチリデン−1−フェニルエチルアミン
(6.07g、定量的収率)を無色油状物として得た。
これは直ちに次の反応工程に用いた。 IR(CHCl3):2960,2860,1605,1445,1370,1085cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:1.49(d,3H,J=6.6Hz,Ph-CHCH3 -N) 1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N) 4.27(q,1H,J=6.6Hz,Ph-CHMe-N) 7.1-7.5(m,5H,Ph) 7.78(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N) MS (m/z):147(M+),132(M+-CH3),105(M+-CH3CH=N,base p
eak).
g、41.3mmol)と無水硫酸マグネシウム(5g)の
エーテル(25ml)懸濁液にアセトアルデヒド(2.7
5ml、49.3mmol)を氷冷下で加え、同条件で3時間
撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して粗製の
(R)−N−エチリデン−1−フェニルエチルアミン
(6.07g、定量的収率)を無色油状物として得た。
これは直ちに次の反応工程に用いた。 IR(CHCl3):2960,2860,1605,1445,1370,1085cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:1.49(d,3H,J=6.6Hz,Ph-CHCH3 -N) 1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N) 4.27(q,1H,J=6.6Hz,Ph-CHMe-N) 7.1-7.5(m,5H,Ph) 7.78(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N) MS (m/z):147(M+),132(M+-CH3),105(M+-CH3CH=N,base p
eak).
【0027】アルゴン雰囲気下、上記の反応で得られた
粗製の(R)−N−エチリデン−1−フェニルエチルア
ミン(6.07g、41.3mmol)のトルエン溶液(1
00ml)にトリエチルアミン(6.3ml、45.4mmo
l)を室温で加え、続いてクロロギ酸トリクロロメチル
(2.72ml、22.7mmol)を滴下した。同条件で
2.5時間攪拌した後、系を80℃まで昇温し、さらに
2時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した不溶物を濾
過し、濾液を減圧濃縮して得られる残渣を減圧蒸留して
N−〔(R)−1−フェニルエチル〕−N−ビニルカル
バミン酸クロリド(6.59g、収率76%)を淡黄色
油状物として得た。 bp 120-122℃/4mmHg IR(CHCl3):1730,1630,1385,1255,855,695cm-1.
粗製の(R)−N−エチリデン−1−フェニルエチルア
ミン(6.07g、41.3mmol)のトルエン溶液(1
00ml)にトリエチルアミン(6.3ml、45.4mmo
l)を室温で加え、続いてクロロギ酸トリクロロメチル
(2.72ml、22.7mmol)を滴下した。同条件で
2.5時間攪拌した後、系を80℃まで昇温し、さらに
2時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した不溶物を濾
過し、濾液を減圧濃縮して得られる残渣を減圧蒸留して
N−〔(R)−1−フェニルエチル〕−N−ビニルカル
バミン酸クロリド(6.59g、収率76%)を淡黄色
油状物として得た。 bp 120-122℃/4mmHg IR(CHCl3):1730,1630,1385,1255,855,695cm-1.
【0028】
【化11】
【0029】参考例2 水素化ナトリウム(鉱油中の60%懸濁物、776mg、
18mmol)をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン(2
0ml)に懸濁し、ベンジルアルコール(2.7ml、2
6.1mmol)を−20℃にて加えた。同条件で30分攪
拌した後N−〔(R)−1−フェニルエチル〕−N−ビ
ニルカルバミン酸クロリド(2.71g,12.9mmo
l)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えた。混
合物を同条件で3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有機層を水、飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後不溶
物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチ
ル=50:1)にて精製し、ベンジル N−〔(R)−
1−フェニルエチル〕−N−ビニルカルバメート(2.
32g、収率63.8%)を無色油状物として得た。 〔α〕D 20:+60.24°(C=1.14,MeOH) IR(CHCl3):1705,1635,1395,700cm-1.
18mmol)をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン(2
0ml)に懸濁し、ベンジルアルコール(2.7ml、2
6.1mmol)を−20℃にて加えた。同条件で30分攪
拌した後N−〔(R)−1−フェニルエチル〕−N−ビ
ニルカルバミン酸クロリド(2.71g,12.9mmo
l)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えた。混
合物を同条件で3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有機層を水、飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後不溶
物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチ
ル=50:1)にて精製し、ベンジル N−〔(R)−
1−フェニルエチル〕−N−ビニルカルバメート(2.
32g、収率63.8%)を無色油状物として得た。 〔α〕D 20:+60.24°(C=1.14,MeOH) IR(CHCl3):1705,1635,1395,700cm-1.
【0030】
【化12】
【0031】参考例3 アルゴン雰囲気下、ベンジル N−〔(R)−1−フェ
ニルエチル〕−N−ビニルカルバメート(1.0g、
3.55mmol)のジクロロメタン溶液(20ml)にジエ
チル亜鉛(1Mヘキサン溶液、7.1ml、0.8mmol)
を−40℃で加えた。この混合物にフルオロジヨードメ
タン(2.03g、0.807mmol)のジクロロメタン
溶液(20ml)を同条件で加えた。混合物を15分間攪
拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで
昇温した後ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮して黄色油状
物(1.05g)を得た。このうち0.55gをとり、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エー
テル=5:1)にて精製し、高極性成分としてシス体で
あるベンジル N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロ
シクロプロピル〕−N−〔(R)−1−フェニルエチ
ル〕カルバメート(396.2mg、収率67.9%)
を、約1:1のジアステレオマーの混合物として、低極
性成分としてトランス体であるベンジル N−〔(1R
*,2R*)−2−フルオロシクロプロピル〕−N−
〔(R)−1−フェニルエチル〕カルバメート(94.
2mg、収率16.1%)を約3:2のジアステレオマー
の混合物としてそれぞれ無色油状物として得た。 ベンジル N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕−N−〔(R)−1−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1305,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.75-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.1-1.3(m,1/2H,CH-CHF) 1.695(d,3H×1/2,J=7.1Hz,CH3 -CH) 1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.35-2.50(m,1H,N-CH-CHF) 4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF) 4.52(dm,1/2H,J=63.7Hz,CHF) 5.0-5.15(br,1/2H,CH3CH) 5.12(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.35-5.45(br,1/2H,CH3CH) 7.1-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak). ベンジル N−〔(1R*,2R*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕−N−〔(R)−1−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1300,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.65-0.75(m,1H×3/5,CH-CHF) 0.93-1.40(m,2H×2/5+1H×3/5,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.67(d,3H,J=7.2Hz,CH3 CH) 2.7-2.85(m,1H,N-CH-CH2F) 4.22(dddd,1H×2/5,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CH-F) 4.54(dddd,1H×3/5,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CH-F) 5.17(s,2H×2/5,CH2 Ph) 5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.22(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.3-5.41(m,1H,PhCHMe) 7.2-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak).
ニルエチル〕−N−ビニルカルバメート(1.0g、
3.55mmol)のジクロロメタン溶液(20ml)にジエ
チル亜鉛(1Mヘキサン溶液、7.1ml、0.8mmol)
を−40℃で加えた。この混合物にフルオロジヨードメ
タン(2.03g、0.807mmol)のジクロロメタン
溶液(20ml)を同条件で加えた。混合物を15分間攪
拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで
昇温した後ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮して黄色油状
物(1.05g)を得た。このうち0.55gをとり、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エー
テル=5:1)にて精製し、高極性成分としてシス体で
あるベンジル N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロ
シクロプロピル〕−N−〔(R)−1−フェニルエチ
ル〕カルバメート(396.2mg、収率67.9%)
を、約1:1のジアステレオマーの混合物として、低極
性成分としてトランス体であるベンジル N−〔(1R
*,2R*)−2−フルオロシクロプロピル〕−N−
〔(R)−1−フェニルエチル〕カルバメート(94.
2mg、収率16.1%)を約3:2のジアステレオマー
の混合物としてそれぞれ無色油状物として得た。 ベンジル N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕−N−〔(R)−1−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1305,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.75-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.1-1.3(m,1/2H,CH-CHF) 1.695(d,3H×1/2,J=7.1Hz,CH3 -CH) 1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CH3 -CH) 2.35-2.50(m,1H,N-CH-CHF) 4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF) 4.52(dm,1/2H,J=63.7Hz,CHF) 5.0-5.15(br,1/2H,CH3CH) 5.12(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph) 5.35-5.45(br,1/2H,CH3CH) 7.1-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak). ベンジル N−〔(1R*,2R*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕−N−〔(R)−1−フェニルエチル〕カ
ルバメート IR(CHCl3):1695,1410,1300,700cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.65-0.75(m,1H×3/5,CH-CHF) 0.93-1.40(m,2H×2/5+1H×3/5,CH2 -CHF+CH-CHF) 1.67(d,3H,J=7.2Hz,CH3 CH) 2.7-2.85(m,1H,N-CH-CH2F) 4.22(dddd,1H×2/5,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CH-F) 4.54(dddd,1H×3/5,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CH-F) 5.17(s,2H×2/5,CH2 Ph) 5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.22(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCHPh) 5.3-5.41(m,1H,PhCHMe) 7.2-7.5(m,10H,Ph×2) MS m/z:313(M+),222(M+-CH2Ph),178(M+-CO2CH2Ph), 105(PhCHMe+),91(base peak).
【0032】実施例1(第1工程) ベンジル N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕−〔(1R)−1−フェニルエチル)カル
バメート(1.22g、3.89mmol)、p−トルエン
スルホン酸(670mg、3.89mmol)、5%パラジウ
ム炭素(200mg)の酢酸エチル(20ml)懸濁液を水
素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。触媒を濾別後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣にジエチルエーテルを加
え、N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロ
ピル〕−(1R)−1−フェニルエチルアミン p−ト
ルエンスルホン酸塩(1.21g、88.5%)を白色
結晶として得た。 IR(KBr):3440,3010,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.85-1.02(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.74-1.90(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.80(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 1.87(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.06-2.12(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.22-2.29(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.37(s,3H,CH3 C6H4SO2) 4.38(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.39(d+d,1H×1/2,J=59.0,5.3,3.4Hz,CHF) 4.48(d+d,1H×1/2,J=62.5,5.2,3.2Hz,CHF) 4.50(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 7.19(d,2H,J=8.2Hz,ArH) 7.31-7.37(m,3H,ArH) 7.48-7.55(m,2H,ArH) 7.77(d,2H,J=8.2Hz,ArH)
ロプロピル〕−〔(1R)−1−フェニルエチル)カル
バメート(1.22g、3.89mmol)、p−トルエン
スルホン酸(670mg、3.89mmol)、5%パラジウ
ム炭素(200mg)の酢酸エチル(20ml)懸濁液を水
素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。触媒を濾別後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣にジエチルエーテルを加
え、N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロ
ピル〕−(1R)−1−フェニルエチルアミン p−ト
ルエンスルホン酸塩(1.21g、88.5%)を白色
結晶として得た。 IR(KBr):3440,3010,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.85-1.02(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.74-1.90(m,1H,NCHCH2 CHF) 1.80(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 1.87(d,3H×1/2,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.06-2.12(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.22-2.29(m,1H×1/2,NCHCH2CHF) 2.37(s,3H,CH3 C6H4SO2) 4.38(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.39(d+d,1H×1/2,J=59.0,5.3,3.4Hz,CHF) 4.48(d+d,1H×1/2,J=62.5,5.2,3.2Hz,CHF) 4.50(q,1H×1/2,J=6.9Hz,PhCHMe) 7.19(d,2H,J=8.2Hz,ArH) 7.31-7.37(m,3H,ArH) 7.48-7.55(m,2H,ArH) 7.77(d,2H,J=8.2Hz,ArH)
【0033】実施例2(第1工程) 実施例1と同様にメタノール(2ml)中でp−トルエン
スルホン酸(30mg、0.192mmol)と5%パラジウ
ム炭素(10mg)存在下、4−クロロベンジルN−
〔(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピル〕−
N−〔(S)−1−フェニルエチル)カルバメート(6
9.8mg、2.00mmol)を常圧で加水素分解し、N−
〔(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピル〕−
N−(1S)−1−フェニルエチルアミン p−トルエ
ンスルホン酸塩(55.3mg、収率79%)を得た。本
品のスペクトルデータは実施例1のものと一致した。
スルホン酸(30mg、0.192mmol)と5%パラジウ
ム炭素(10mg)存在下、4−クロロベンジルN−
〔(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピル〕−
N−〔(S)−1−フェニルエチル)カルバメート(6
9.8mg、2.00mmol)を常圧で加水素分解し、N−
〔(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピル〕−
N−(1S)−1−フェニルエチルアミン p−トルエ
ンスルホン酸塩(55.3mg、収率79%)を得た。本
品のスペクトルデータは実施例1のものと一致した。
【0034】実施例3(第1工程) 実施例1と同様にメタノール(2ml)中でp−トルエン
スルホン酸(40mg、0.233mmol)存在下、2,6
−ジクロロベンジル N−〔(1R*,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピル〕−N−〔(S)−1−フェニル
エチル〕カルバメート(89.1mg、0.233mmol)
を5%パラジウム炭素(10mg)を触媒として常圧で加
水素分解を行い、N−〔(1R*,2S*)−2−フルオ
ロシクロプロピル〕−N−(1S)−1−フェニルエチ
ルアミン p−トルエンスルホン酸塩(53.7mg、収
率66%)を得た。本品のスペクトルデータは実施例1
のものと一致した。
スルホン酸(40mg、0.233mmol)存在下、2,6
−ジクロロベンジル N−〔(1R*,2S*)−2−フ
ルオロシクロプロピル〕−N−〔(S)−1−フェニル
エチル〕カルバメート(89.1mg、0.233mmol)
を5%パラジウム炭素(10mg)を触媒として常圧で加
水素分解を行い、N−〔(1R*,2S*)−2−フルオ
ロシクロプロピル〕−N−(1S)−1−フェニルエチ
ルアミン p−トルエンスルホン酸塩(53.7mg、収
率66%)を得た。本品のスペクトルデータは実施例1
のものと一致した。
【0035】実施例4(第2工程) N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピ
ル〕−(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエン
スルホン酸塩(1.06g、3.02mmol)をトルエン
(10ml)に溶解し、40−44℃の油浴上でN−
〔(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル〕−
(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエンスルホ
ン酸塩を微量結晶種として加え、同温にて2日間放置し
た。析出した結晶を濾取し171mgを得、さらにトルエ
ン(1.7ml)に溶解し、上記と同様の操作で再結晶を
行うとN−〔(1R,2S)−2−フルオロシクロプロ
ピル〕−(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエ
ンスルホン酸塩(94mg、回収9%、94%de)が得ら
れた。 mp 134-135.5℃ 〔α〕D 20:+22.89 °(c=0.498,MeOH) IR(KBr):3440,3020,2475,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.91(ddt,1H,J=15.6,9.4,6.2Hz,NCH-CHH-CHF) 1.77-1.90(m,1H,NCH-CHH-CHF) 1.81(d,3H,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.11(m,1H,NCH-CH2-CHF) 2.37(s,3H,MeC6H4SO2) 4.40(q,1H,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.50(dddd,1H,J=62.6,6.2,5.2,3.4Hz,CHF) 7.20(d,2H,J=7.9Hz,ArH) 7.30(m,3H,ArH) 7.58(m,2H,ArH) 7.79(d,2H,J=7.9Hz,ArH) CIMS(m/z):352(M++1),272,180,105(base peak),57. 元素分析:C18H22NSO3Fとして 計算値: C;61.51 H;6.31 N;3.99 分析値: C;61.61 H;6.40 N;4.10
ル〕−(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエン
スルホン酸塩(1.06g、3.02mmol)をトルエン
(10ml)に溶解し、40−44℃の油浴上でN−
〔(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル〕−
(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエンスルホ
ン酸塩を微量結晶種として加え、同温にて2日間放置し
た。析出した結晶を濾取し171mgを得、さらにトルエ
ン(1.7ml)に溶解し、上記と同様の操作で再結晶を
行うとN−〔(1R,2S)−2−フルオロシクロプロ
ピル〕−(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエ
ンスルホン酸塩(94mg、回収9%、94%de)が得ら
れた。 mp 134-135.5℃ 〔α〕D 20:+22.89 °(c=0.498,MeOH) IR(KBr):3440,3020,2475,1600,1230,1115cm-1.1 H-NMR(CDCl3) δ:0.91(ddt,1H,J=15.6,9.4,6.2Hz,NCH-CHH-CHF) 1.77-1.90(m,1H,NCH-CHH-CHF) 1.81(d,3H,J=6.9Hz,PhCHCH3 ) 2.11(m,1H,NCH-CH2-CHF) 2.37(s,3H,MeC6H4SO2) 4.40(q,1H,J=6.9Hz,PhCHMe) 4.50(dddd,1H,J=62.6,6.2,5.2,3.4Hz,CHF) 7.20(d,2H,J=7.9Hz,ArH) 7.30(m,3H,ArH) 7.58(m,2H,ArH) 7.79(d,2H,J=7.9Hz,ArH) CIMS(m/z):352(M++1),272,180,105(base peak),57. 元素分析:C18H22NSO3Fとして 計算値: C;61.51 H;6.31 N;3.99 分析値: C;61.61 H;6.40 N;4.10
【0036】実施例5 N−〔(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル〕
−(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエンスル
ホン酸塩(50mg、0.142mmol)を酢酸(2ml)に
溶解し、10%パラジウム炭素(10mg)を加えて水素
圧(4.2kg/cm2)下で5時間攪拌した。触媒を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、さらにトルエンで共沸して酢酸
を除き、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル
アミンp−トルエンスルホン酸塩(35mg、定量的収
率)を白色結晶として得た。なお分析用サンプルはトル
エンより再結晶して得た。 mp 168.5-170.5℃ 〔α〕D 20:-8.86°(c=0.699, MeOH) IR(KBr):3440,2950,1620,1210,1115cm-1.1 H-NMR(CD3OD,CD2HOD=3.35ppmを内部標準とした) δ:1.17-1.29(m,2H,NCHCH2 CHF) 2.36(s,3H,CH3 C6H4SO2) 2.64-2.69(m,1H,N-CHCH2-CHF) 4.84(dtd,1H,J=63.5,5.3,3.9Hz,-CHF) 7.23(d,2H,J=8.0Hz,ArH) 7.70(d,2H,J=8.0Hz,ArH) CIMS(m/z):248(M++1),199,132,93,76(base peak). 元素分析:C10H14FNSO3として 計算値: C;48.57 H;5.71 N;5.66 分析値: C;48.70 H;5.78 N;5.40
−(1R)−フェニルエチルアミン p−トルエンスル
ホン酸塩(50mg、0.142mmol)を酢酸(2ml)に
溶解し、10%パラジウム炭素(10mg)を加えて水素
圧(4.2kg/cm2)下で5時間攪拌した。触媒を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、さらにトルエンで共沸して酢酸
を除き、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル
アミンp−トルエンスルホン酸塩(35mg、定量的収
率)を白色結晶として得た。なお分析用サンプルはトル
エンより再結晶して得た。 mp 168.5-170.5℃ 〔α〕D 20:-8.86°(c=0.699, MeOH) IR(KBr):3440,2950,1620,1210,1115cm-1.1 H-NMR(CD3OD,CD2HOD=3.35ppmを内部標準とした) δ:1.17-1.29(m,2H,NCHCH2 CHF) 2.36(s,3H,CH3 C6H4SO2) 2.64-2.69(m,1H,N-CHCH2-CHF) 4.84(dtd,1H,J=63.5,5.3,3.9Hz,-CHF) 7.23(d,2H,J=8.0Hz,ArH) 7.70(d,2H,J=8.0Hz,ArH) CIMS(m/z):248(M++1),199,132,93,76(base peak). 元素分析:C10H14FNSO3として 計算値: C;48.57 H;5.71 N;5.66 分析値: C;48.70 H;5.78 N;5.40
【0037】参考例4 実施例5で得られた(1R,2S)−2−フルオロシク
ロプロピルアミン p−トルエンスルホン酸塩の光学純
度を決定するために3,5−ジニトロベンゾイル化し、
N−〔(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル〕
−3,5−ジニトロベンズアミドとしてHPLC分析を
行った。実施例5で得られた(1R,2S)−2−フル
オロシクロプロピルアミン p−トルエンスルホン酸塩
(1mg)、3,5−ジニトロベンゾイルクロリド(3m
g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液にトリエチル
アミン(3μl)を加え、室温で1時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(0.3ml)を加え15分間
攪拌した後、ジクロロメタン(3ml)で希釈し、少量の
無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。この混合物をシ
リカゲルカラムで濾過し、不溶物と原点を除いてHPL
Cの検体とした。 HPLC分析条件 カラム:Sumipax OA-4600 移動層:n-ヘキサン:1,2-ジクロロエタン:エタノール
=60:40:5 流速:1.0 ml/min 検出:UV 254nm 保持時間:N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕−3,5−ジニトロベンズアミド(ラセミ
体); 10.9min 〔50%,(1R,2S)−体〕 14.9min 〔50%,(1S,2R)−体〕 検体;10.6min(97%),14.9min(3%) 以上の結果より、実施例5で得られた(1R,2S)−
2−フルオロシクロプロピルアミン p−トルエンスル
ホン酸塩は94%eeである。
ロプロピルアミン p−トルエンスルホン酸塩の光学純
度を決定するために3,5−ジニトロベンゾイル化し、
N−〔(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル〕
−3,5−ジニトロベンズアミドとしてHPLC分析を
行った。実施例5で得られた(1R,2S)−2−フル
オロシクロプロピルアミン p−トルエンスルホン酸塩
(1mg)、3,5−ジニトロベンゾイルクロリド(3m
g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液にトリエチル
アミン(3μl)を加え、室温で1時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(0.3ml)を加え15分間
攪拌した後、ジクロロメタン(3ml)で希釈し、少量の
無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。この混合物をシ
リカゲルカラムで濾過し、不溶物と原点を除いてHPL
Cの検体とした。 HPLC分析条件 カラム:Sumipax OA-4600 移動層:n-ヘキサン:1,2-ジクロロエタン:エタノール
=60:40:5 流速:1.0 ml/min 検出:UV 254nm 保持時間:N−〔(1R*,2S*)−2−フルオロシク
ロプロピル〕−3,5−ジニトロベンズアミド(ラセミ
体); 10.9min 〔50%,(1R,2S)−体〕 14.9min 〔50%,(1S,2R)−体〕 検体;10.6min(97%),14.9min(3%) 以上の結果より、実施例5で得られた(1R,2S)−
2−フルオロシクロプロピルアミン p−トルエンスル
ホン酸塩は94%eeである。
フロントページの続き (72)発明者 秋葉 敏文 東京都江戸川区北葛西1丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 寺島 孜郎 東京都世田谷区経堂2−27−4 (72)発明者 田村 修 神奈川県相模原市南台1−9−1 (72)発明者 小林 祐子 東京都荒川区東日暮里5−3−11 (72)発明者 橋本 勝 神奈川県相模原市西大沼4−4−1 (72)発明者 加藤 正 神奈川県相模原市西大沼4−4−1 (72)発明者 中谷 和彦 奈良県生駒郡安堵町東安堵55−1
Claims (4)
- 【請求項1】 次の一般式(1) 【化1】 〔式中、Arは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Rは炭素数1〜4の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、XHはスルホン酸、リン酸、カ
ルボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされるN
−〔(1R)−1−アリールアルキル〕−N−(1
R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩誘
導体又はその対掌体。 - 【請求項2】 次の一般式(1a) 【化2】 〔式中、Arは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Rは炭素数1〜4の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、XHはスルホン酸、リン酸、カ
ルボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされるN
−〔(1R)−1−アリールアルキル〕−N−(1R,
2S)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩誘導体又
はその対掌体を加水素分解することを特徴とする次式
(2) 【化3】 〔式中、XHは前記と同じものを示す〕で表わされる
(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩
又はその対掌体の製造方法。 - 【請求項3】 次の一般式(1) 【化4】 〔式中、Arは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Rは炭素数1〜4の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、XHはスルホン酸、リン酸、カ
ルボン酸又はハロゲン化水素酸を示す〕で表わされるN
−〔(1R)−1−アリールアルキル〕−N−(1
R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピルアミン塩誘
導体又はその対掌体を再結晶により分別することを特徴
とする次の一般式(1a) 【化5】 〔式中、Ar、R及びXHは前記と同じものを示す〕で
表わされるN−〔(1R)−1−アリールアルキル〕−
N−(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピルアミ
ン塩誘導体又はその対掌体の製造方法。 - 【請求項4】 次の一般式(3) 【化6】 〔式中、Arは置換基を有していてもよいフェニル基又
はナフチル基を示し、Rは炭素数1〜4の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示し、Yは1位に1〜3個のアリール
基を有するアルキル基を示す〕で表わされるN−〔(1
R)−1−アリールアルキル〕−N−(1R*,2S*)
−2−(フルオロシクロプロピル)カルバメート誘導体
又はその対掌体を酸存在下で部分加水素分解することを
特徴とする次の一般式(1) 【化7】 〔式中、Ar、R及びXHは前記と同じものを示す〕で
表わされるN−〔(1R)−1−アリールアルキル〕−
N−(1R*,2S*)−2−フルオロシクロプロピルア
ミン塩誘導体又はその対掌体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33487691A JPH05163211A (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | N−(1−アリールアルキル)−n−2−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33487691A JPH05163211A (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | N−(1−アリールアルキル)−n−2−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05163211A true JPH05163211A (ja) | 1993-06-29 |
Family
ID=18282213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33487691A Pending JPH05163211A (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | N−(1−アリールアルキル)−n−2−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05163211A (ja) |
-
1991
- 1991-12-18 JP JP33487691A patent/JPH05163211A/ja active Pending
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