CH527825A

CH527825A - Procédé de fabrication de composés présentant une action thérapeutique

Info

Publication number: CH527825A
Application number: CH932371A
Authority: CH
Inventors: Valles Plana Jose Maria; Quintana Sener Juan; Marti Veciana Antonio
Original assignee: Roviralta Rocamora Raul De
Priority date: 1970-10-21
Filing date: 1971-06-25
Publication date: 1972-09-15
Also published as: ES384735A1

Description


  
 



  Procédé de fabrication de composés présentant une action thérapeutique
 La présente invention a trait à un procédé de préparation de composés à action thérapeutique multiple (antirhumatismale, anti-mflammatoire, analgésique, antipyrétique et myo-relaxante). Particulièrement de dérivés pyrazolidiniques   (4-butyl- 1 ,2-diphényl-3,5      pyrazolidne-    dione,   4-butyl-l      phényl-3,5    pyrazolidine-dione, 4-butyl1.2-p-hydroxyphényl-3,5 pyrazolidine-dione, 4-acétyl-butyl-3,5 pyrazolidine-dione) par salification de ces derniers avec un composé basique présentant un pouvoir anti-inflammatoire, antipyrétique, analgésique, et myorelaxant, tels que le   l-benzyl-3-[3-diméthylamino3    propoxy) 1 H-indozole ou un autre composé basique.



   Le procédé de fabrication d'un composé présentant une action thérapeutique à partir d'un dérivé pyrazolidinique acide présentant une action antirhumatismale et d'un composé basique présentant un pouvoir antipyrétique, analgésique et myo-relaxant, est caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel métallique du dérivé pyrazolidinique acide avec un sel d'acide minéral ou organique du composé basique choisi, de manière que le sel métallique formé entre l'anion minéral ou organique séparé de ce composé basique et le métal séparé du dérivé pyrazolidinique acide reste en solution dans le milieu réactionnel ou bien précipité, tandis que le composé pyrazolidinque du composé basique choisi y est insolubilisé ou bien reste en solution, respectivement selon la polarité du milieu utilisé comme solvant, cette réaction étant effectuée dans des   conditions    de luminosité,

   de température et de pH qui ne compromettent pas la stabilité du composé résultant ou de ses constituants et de façon à pouvoir isoler le composé obtenu du milieu de réaction.



   Les exemples ci-dessous illustrent le procédé selon l'invention.



   Exemple   1   
 A 150 cc d'eau distillée maintenue sous agitation vigoureuse, on ajoute simultanément 61,6g (0,2 mole) de 4-butyl-l-phényl-3,5 pyrazolidine-dione et   100cc    de solution de soude caustique 2N (0,2   mole),    Cette solution et celle obtenue en dissolvant 69,18 g (0,2 mole) de chlorhydrate de   l-benzyl-3[3-(dilméthylamino)    propoxy] 1 H-indozole dans 250 cc d'eau sont ajoutées goutte à goutte à la même vitesse à 400 cc d'eau distillée maintenue sous forte agitation mécanique.



   Une fois cette addition terminée, on laisse reposer la solution avec le précipité formé pendant 48 h à   0O    C.



   La phase liquide est décantée et le résidu trituré et lavé avec un litre d'eau. Le résidu séché à 500 C et sous un vide de 10 mm de Hg pèse environ 120 g (rendement 98 à 99 %). Le sel de formule   (C38H43N503)    ainsi obtenu est un produit solide blanc, insoluble dans l'eau et dans l'éther de pétrole, soluble dans le méthanol,
I'éthanol, l'acétone, le chloroforme, le benzène et d'autres dissolvants organiques. La pureté de ce produit est de 99 à 100 % et son point de fusion de 1070 C.



   Exemple 2
 1,625 g (0,007 mole) de 4-butyl-1-phényl-3,5 pyrazolidine-dione sont mis en suspension dans 30 cc d'eau et on ajoute lentement à cette suspension 70   cc    de solution de soude caustique   0,1N    (0,007 mole) et on continue d'agiter jusqu'à dissolution complète.



   2,42 g (0,007 mole) de chlorhydrate de l-benzyl   3-[3-(dimethylaminov    propoxy] 1 H-indozole sont dissous dans 100 cc d'eau. Cette solution est ajoutée goutte à goutte, simultanément avec la précédente, à 50   cc    d'eau maintenue sous agitation et à la fin de cette addition on laisse reposer le tout à 00 C pendant 24 h. La phase solide qui se sépare du liquide surnageant est alors lavée à l'eau et séchée sous un vide de 10 mm de Hg à 400 C.



  On obtient ainsi 3,5 g d'un produit blanc de point de fusion de 100 à 1020 C et de formule   Q2H59N5O3.     



   Exemple 3
 Sur 12,33 g (0,04 mole) de   4-butyl- 1,2-diphényl-3,5    pyrazolidine-dione maintenue en suspension dans   50cc    d'eau distillée sous forte agitation, on ajoute 40 cc de solution de soude caustique 1 N (0,04 mole) très exactement. Sur cette solution, on verse lentement et sous agitation, une solution de 13,83 g (0,04 mole) de chlorhydrate de 1   benzyl-3-[3-(diméthylamino)propoxy] i    Hindozole dans   50cc    d'eau.



   Le résidu est extrait avec trois fractions de chloroforme d'un total de 120 cc. Les extraits chloroformiques réunis sont lavés avec 20 cc d'eau, sont séchés sur sulfate de soude anhydre et concentrés sous vide. On laisse ensuite reposer le liquide jusqu'à ce qu'il cristallise. Le produit obtenu est pulvérisé et séché à nouveau à 400 C sous vide de   10 mm    de Hg.



   Exemple 4
 On dissout   6,16 g    (0,02 mole) de   4-butyl-1,2-diphé-    nyl-3,5 pyrazolidine-dione dans 50 cc d'acétone et on mélange cette solution avec une solution de 6,91 g (0,02 mole) de chlorhydrate de   l-benzyl-3-[3-(diméthylami-      no)propoxy]    1 H-indozole dans 40   cc    de méthanol. Sur ce mélange maintenu sous forte agitation, on ajoute 10 cc d'une solution méthanolique de soude caustique 2N (0,02 mole) très exactement. On laisse reposer à l'abri de la lumière pendant   12h    et on filtre; le résidu est lavé avec 30 cc d'acétone et on élimine le dissolvant à moins de 500 C sous vide de 15 mm de Hg jusqu'à siccité. Le produit ainsi obtenu est finement pulvérisé et séché à nouveau sous vide à 400 C.



   Exemple 5
 On laisse reposer la suspension aqueuse du sel de drate de   l-benzyl-3-[3-(diméthylamino3propoxy]    1 Hobtenue aux exemples 1, 2 ou 3, on sépare la phase solide de la phase aqueuse et on lave le résidu à l'eau; on dissout ensuite ce résidu dans du méthanol, de l'alcool ou de l'acétone et on sèche cette solution sur du sulfate de soude anhydre. Après filtration, on évapore le solvant à une température inférieure à 500 C sous vide de 15 mm de Hg. Le résidu est ensuite pulvérisé et séché à nouveau à 400 C.

 

   Exemple 6
 Sur la solution aqueuse de sel sodique de 4-butyl-1,2diphényl-3,5 pyrazolidine-dione obtenue aux exemples 1, 2 ou 3, on verse une solution équimoléculaire de chlorhy   drate de 1 benzyl - 3- - (diméthylamino)propoxy] 1H -    indozole en milieu hydrométhanolique, hydroéthanolique ou hydroacétonique. On laisse reposer jusqu'à ce que le chlorure de sodium formé se sépare par sédimentation et on traite la solution de sel de l-benzyl-3-[3-(diméthyl-amino)propoxy] 1 H-indozole, comme indiqué dans les exemples précédents.



   Exemple 7
 Les sels de   i -benzyl-3 - [3 -(diméthylamino)pro-      poxy]lH-indozole    obtenus selon les exemples 1 à 6 sont purifiés par dissolution dans de l'alcool, du méthanol ou de l'acétone et reprécipitation à l'eau.

Claims

REVENDICATION

Procédé de fabrication d'un composé présentant une action thérapeutique à partir d'un dérivé pyrazolidinique acide présentant une action antirhumatismale et d'un composé basique présentant un pouvoir antipyrétique, analgésique et myo-relaxant, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel métallique du dérivé pyrazolidinique acide avec un sel d'acide minéral ou organique du composé basique choisi de manière que le sel métallique formé entre l'anion minéral ou organique séparé de ce composé basique et le métal séparé du dérivé pyrazolidinique acide reste en solution dans le milieu réactionnel ou bien précipite, tandis que le composé pyrazolidinique du composé basique choisi y est insolubilisé, ou bien reste en solution,

respectivement selon la polarité du milieu utilisé comme solvant, cette réaction étant effectuée dans des conditions de luminosité, de température et de pH qui ne compromettent pas la stabilité du composé résultant ou de ses constituants, et de façon à pouvoir isoler le composé obtenu du milieu de réaction.

SOUS-RlEVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le dérivé pyrazolidinique de départ appartient au groupe comprenant la 4-butyl-1,2-diphényl-3,5 pyrazolidine-dione, la 4-butyl-l phényl-3,5 pyrazolidine-dione, la 4-butyl-1,2-p-hydroxyphényl-3,5 pyrazolidine-dione et la 4-acétyl-butyl-3,5 pyrazolidine-dione.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé basique est un indozole appartenant au groupe du l-benzyl-3-[3-(diméthylamino) propoxy] 1 H-indazole.

3. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir en milieu aqueux le sel métallique d'un dérivé pyrazolidinique avec le sel d'acide minéral ou organique du composé basique et qu'on procède à une extraction du composé obtenu avec un ou plusieurs dissolvants non miscibles en milieu aqueux et qu'on procède ensuite à l'élimination du solvant ou du mélange de solvant par évaporation, distillation ou sublimation à pression réduite.

4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé pyrazolidinique en solution alcoolique, cétonique ou alcoolo-cétonique avec un sel du composé basique choisi également en solution alcoolique, cétonique ou alcoolocétonique, qu'on ajoute à ce mélange une solution alcoolique d'une base alcaline, qu'on sépare le sel alcalin de l'acide minéral ou organique précédemment associé au composé basique choisi, qu'on élimine le solvant par évaporation, distillation ou sublimation à pression réduite et que l'on recristallise le dérivé pyrazolidinique par dissolution dans de l'alcool ou un mélange hydroalcoolique, qu'on filtre et qu'on élimine ensuite le solvant.