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Publication number: BE546776A
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Description


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  La présente invasion se rapporte a un procède pour la préparation de sulfonamides de la série du pyxa-t et de leurs sels alcalins soluçles dans l'eau. Cas s'U.lroF.:nic1(,;; qui peuvent exister SOIIF différentes forme s 'c.ld;o:r.è:1c J r::.f!on...' 
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 dent aux formules suivantes: 
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 Dans ces formules;.

   R représente un radical alcoyle ; cycl0' alcoyle, alcényle; cycloalcényle ou aryle et X représente le radical p-nmino-ûenzènesD,lfonyle" Le procédé pour la préparation desdites smlfor:.;:zides suivant la présente invention consiste à faire réagir un nitrile d'acide 0;-0.10cy1-. <.--3j;cloalcoyl-, i;-alcénà.l-,, ce-c3<cloalcényl- ou K-aryl#acéylasétique avec de l'hydrazine et à transformer de manière connue le groupement amino du 3-amino= 5-méthyl-'pyrazole 4-substitué résultant en un groupement p-amino-benzènesnlfonylamino. 



  Les nitriles d'acides acétylacétiques a-substitués nécessaires pour la mise en oeuvre du présent procédé peuvent être préparés, par exemple;, par condensation de   Claisen-mixte   d'esters avec des nitriles ou par déshydratation   intramolé-   oulaire des amides d'acides acétylacétiques a-substitues cor- 
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 respondantes,En tant que nitriles de départe on peut utiliser des nitriles d'acides   acétylacétiques   a-substitués dont le substituant en a est un radical alcoyle tel que méthyle, 
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 éthyle, propyle, isopropyle, t n-butyle, isobutyle etc., un radical cycloalcoyie tel que cyclopropyle, cyclohexyle, etc., un radical alcényle tel que allyle, crotyle, mvha.l.yle etc.? un radical cyoloalcényle tel que oyclohexényle, etc.,

   ou un radical   aryle   tel que phényle ou phényle substitué, par exemple   alcoylphényle.   



   Il est avantageux d'effectuer la condensation des 
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 nitriles d'acides acétylacétiques a-substituôs avec l'hydrazine en solution alcoolique et d'isoler par distillation le 3-amino-5-séthyl-pyrazole substitué en 4 résultante On peut aussi exécuter la condensation c:rprésence d' aotél.e de préférence d'acide acél;1.gue, et isoler le sel résultant da 3-Qllinon, 

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 5-méthyl-pyrasole substitue en 4a On peut ensuite transformer ce sel en base libre par addition   d'un   alcali ou l'utiliser directement pour les réactions   ultérieures.   Pour obtenir les 
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 composés 3 (P amino ben.zénesu.zoxzamidoj correspondants, on peut procéder selon une méthode cormU.r3 par exemple en faisaut réagir le 3-amino5 :hy.NIZr7-Eo?e substitua eu 4, avec du chlorure de p-.lcé.lamin,o.>4;é>;

  z.Eneslil,ifloi'i>.li.e au sein de pyridine et en saponifiant par ûnsuffage avec ±le la soude caustique le 3-(paoétarino.'-uen.nes,.,.¯i s'¯or.a,: c;a '...;¯,rxa ole substitue en 4 résultante Il esiï41\!aZl tCL:eu:::.;: de précipiter d7..  rectement les sulfonamides obtenues à partir de la solution alcaline par ac5Ldi+"ication, par exempta à laide d'acide acétique;, et de les purifier par dissolution et rep'yécipita# tion dans de 1 alcool aqueux ou du :¯:.,:a.!2e aqueux. Quelques fois il est avantageux d'isoler d'acord 1s sel sodique facilement cristalJ.tsahl(1 à partir etc: la solution alcaline et de transformer ce sel en oospcsd sulfonamido libre par traitement avec un acide, de préférence l'acide acétique.. 



  Les 3-lp-.nroben.;::a.csrz.frt.c;.:: do)-,.mé;Yylpyra.,ales alcoylês, C,yG7.Ua'!coylC;; alcén.y16z? 0;7 (JJ.oalcénllGs ouarylés em position 4r obtenus par le procédé   suivant     l'invention,   sont des substances   incolores,   bien   cristallisables,   peu. solubles 
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 dans l'eau.

   Par contre:, les sels alcalins de ces carc:o sc; s sont facilement solubles dans l'eau. .Le:, sulfonamides libres et leurs sels alcalins se caractérisent par leur action bacté-   riostatique   très prononcée sur les   pneumocoques et   les streptocoques hémolytiques, Grâce à   leur faible     toxicité   et leur bonne tolérance,, ils peuvent être utilisés cornue médi-   ments.   

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  Les )...ilW..>...'1 I,Ci: >¯"'ßl:.'<.Z-W¯' ;? 0.].00 ;ÍJ..8L1 cycle.'alcoylés 1,106-nylés, cj<c3.oalcény-1,és ou arylés riosi-bioir, 4, qui se forment en tant que produits intermédiaires ainsi que leurs sels présentent une aci;i ;;'i t0 antirl1'v.matisi';:tle plus ou moins prononcée et peuvent?par   conséquent, être     utilises   dans le traitement des affections   rhumatismales.   



   Les exemples suivants   montrent comment   on peut mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention.Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à ces exemples spécifiques. 



   Exemple 1 
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 llrnzno.benzënesulforzarnid.o Q 5-çin:e-hy1-pyraole On dissout 97 parties en poids de nitrile d'acide a-méthyl"acétylaoétique dans un mélange de 200 parties en volume d'alcool éthylique et 20 parties en volume d'acide acétique glaciale On ajoute à la   solution obtenue,  en agitant, 
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 63 parties en poids d'hydrate d'hydrasine à 80 >/un Ensuite, on chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes, on 
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 concentre à siccité le mélengc r 3aG-'i onr?e¯ on met en suspen sion le résidu dans 300 parties en volume d'acétate   d'éthyle   et on ajoute à la suspension, en refroidissant 50 parties en volume d'acide acétique   glacial.    Lacétate   de 3-amino-4,5- 
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 diméthyl-py:

  r.-3.zoJe aui p2'cipi te L'>ni à 121-12400. t1 partir de la solution aqueuse dc l'acétate: saturée de potasse, on peut extraire par du chloroforme le 5'"afnino-4}5-diméthyl-*pyrasole qui   fond a   79-81 C. 



   On met en   suspension   171   parties   en poids de   l'acé-   
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 tate de -a.^.i no-:.5wrai::. ¯? ¯; rr:o:lL dans GOO parties en volume de pyritli;:e On ajoute à l3 suspension 2:ï0 parties en poids de chlorure d'acids :p-acét..:."li:l0-r)enc:,;nesulforÜq1J.G et 

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 chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures.. ;ip :é>i; re- ±zoîdisseLo1eii4> ,, on verse la solution dans 2 li.E>rùs ii 'ac;1 <iy chlorhydrique 3 N glacée Le 5-(p-acëtamino-besnesulfonas)ido)"4F5"di!T.éthyl-pyrasole qui se sépare Doue forcie cristalline fond a 268-272oC après lavage au ;n#.ti?a;>ol"- et   l'eau..   
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  On dissout 154 parties en poids de 3"'(p"'acétan.ino"" benzénesia,lfonamido)-4.>,5-àiméthjjl-;pj.z.azoJ-e dans 700 parties en volume de soude caustique ? N et on chauffe la solution sous reflux pendant 2 heures. On traite la solution chaude par du charbon décolorant et filtre le mélange.   0 .Par   refroidis- 
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 sement du filtrat;, on obtient le sel sodique du 3-(p--ani,i .,>.- sous forme de   cristaux     incolores   renfermant de l'eau de cristallisation.-. 
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 Àprà±5 dissolution et reprëcipitation en Je pro- duit obtenu fond à 284-286 C. 



   On   dissout 144   parties en'poids du sel sodique dans 1200 parties en volume   d'eau   et ajoute   ensuite   à la solution, en agitant 34   parties en'volume   d'acide acétique 
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 glaciale Le t5>".(p--aiiiiio-ben.zénesiilfc>iaai ido)-,45"-d,iiùô?hjrl.-, pyxazole précipite-est pur et fond:, après séchage, a 23J,'..236oCc. 



  Exemple 2 .,3w{ p....no.benzèÍlCsu;Lf  llilmi do ) -4'-:Í;.op'roJ2tl.:-5 -!!lé h;Yf..¯:::!2y.EPY' le On dissout 25 parties en poids de nitrile d'acide a-isopropyl--no6ty.lac6-'L-,ia'Ue (point d'ébullition 79 C/10 mm) dans 35 parties en volume d'acide acétique Glacial et ajoute 
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 à la solution 14 parties en poids d'hydrate d'hydrazi-ne à 80%, en refroidissant et suffisamment lentement pour   que     la   tompé- 

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 rature du mélange réactionnel ne dépasse pas   60 On   Lorsque l'addition est terminée on concentre le mélange réactionnel dans le vide d'une pompe à eau, on dissout le résidu dans un peu d'eau, on rend alcaline la solution à l'aide d'ammonique et on sature la solution alcaline avec du chlorure de sodium, 
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 Le arino 4.-zsaprop,

  y3.--x.é-hTldp=razrle extrait au chloroforme fond à 68-70 c, après dissolution et reprécipitation en éther isopropylique-éther de pétrole, Le 3=(p-acé'famino-ben133ncsulforzamido )--4-i.sopropyl-5méthyl-pf:azo? e préparé de la manière décrite dans l'exemple 1 est directement saponifié à l'aide de soude caustique à 20 fin Le 3--p-am.norben,énesu.'1¯'onac:ido4--   isopropyl-5-méthyl-pyrazole   obtenu par acidification du mélange de saponification avec de l'acide acétique est dissous et   reprécipité   dans du dioxane à 90   fin   Le produit obtenu fond à 258-259 C. 



     Exemple  3 
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 Amino benzènesuxfon.amido)-. ahén lm5 mh .--. razole On dissout 159 parties en poids de nitrile d'acide a-phényl-acétylacétique dans 200 parties en volume d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution   65   parties en poids d'hydrate d'hydrazine, par portions et suffisamment   lentement   pour que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 60 C. On concentre le mélange réactionnel dans le vide d'une pompe à eau, on dissout le résidu dans de l'eau, on rend alcaline la solution à   l'aide   d'ammonique et on reprend le 
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 produit réactionnel dans du chloroforme.

   Le 3-asino-4-phényl- 5-ôéthyl-pyrazole obtenu fond à 140-14.2  et âpres dissolution et   reprécipitation   en acétate   d'éthyle-éther   de pétrole. 

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   La réaction avec le chlorure d'acide p-acetamino-   benzène-sulfonique   au sein de pyridine est   effectuée   de la 
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 manière décrite dans l'exemple . A partir du 3-.(p4UaoÓtcrninobensènesulfonamido)-4"phënyl-5-mëthyl-pyrasole ainsi obtenu, F. 268-269 C. on   obtient,  par saponification à l'aide de soude caustique à 20   %   et acidification avec de l'acide acétique, 
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 le 3-(p-amirxo-benzènesulfonamido)-4-phényl-5-mêthyl-pyrazole qui fond à 206-20700e après dissolution et repréoipi tation dans le dioxane à 90 %. 



   Exemple 4 
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 ,-hmino-a enzèz e sz.f ox,am.do ) -Q.qaIl;lSrG .hcTß as ole On dissout 123 parties en poids de nitrile d'acide -allylaaétyla,ctâ.,ue dans 200 parties en volume d'acide acétique   glacial.   On ajoute à la solution 65 parties en poids 
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 d'hydrate dl hydrazine à 80 >1, par portions et suffisamment lentement pour que la température du mélange réactionnel ne dopasse pas 60 C.   Aprs   concentration du mélange réactionnel dans le vide d'une pompe à eau, on dissout le résidu dans de   l'eau,   on ajoute de la   potasse à   la solution et on reprend le produit réactionnel dans du benzène.

   On concentre la   solu-   tion et distille le,résidu- dans le vide d'une pompe à eau pour 
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 obtenir le 3.amno9rr-al.y.p7:êvhya.=rpyrazo.e sous forme d'une huile incolore distillant à 179-186 0/10 mma Le chlorhydrate cristallise à partir d''alcool-éther et fond à   150-152 du   
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 A partir du 3pacêvamzno--benènesul.fonamido)-Q.a..yl-5méthyl=pyra201e? F. 24--24 CS préparé de la manière décrite 

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 dans l'exemple 1,on obtient,   par   saponification à l'aide de soude caustique à 20% et   acidification   avec de l'acide 
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 acétique? le 3-(p-amino--bensenesulfonamido)-4-s.llyl-5-'scthyl      
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 pyrazole qui fond à 214-216 C, âpres dissolution et repre- cipitation dans de l'alcool aqueux.

Claims

Reven.di cations 1) Procédé pour la préparation de sulfonamides de la série du pyrazole et de leurs sels alcalins? caractérise en ce qu'on fait réagir un nitrile d'acide Ó-alcoyl- Ó-cycloalcoyl-, Ó-alcénhyl-, Ó-cyclcalcényl- ou Ó-arylacétylacétique avec de l'hydrazine et on transforme de manière connue le groupement amino du 3-amino-5-méthyl-[yrazole 4*'-substitué résultant en un groupement p-amino-benzène- sulfonylamino.

2) Procédé suivant la revendication caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que matière de départle nitrile de l'acide Ó-méthyl-acétylacétique 3) Les sulfonamides obtenues suivant le procédé des revendications 1 et 2.

4) Les pyrazoles pouvant être représentés par la formule générale EMI9.1 dans laquelle R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, cycloalcényle ou aryle.