BE560496A

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Publication number: BE560496A
Authority: BE
Priority date: 1956-09-13
Also published as: FR1231652A

Description


  La présente invention se rapporte à un procédé pour

  
 <EMI ID=1.1> 

  
pyridyle 'et qui peuvent porter en position 4 un radical

  
hydrocarbure renfermant au plus 10 atomes de carbone et, éventuellement, une fonction éther. Les nouveaux composés  <EMI ID=2.1> 

  
ante à transformer le dérivé de pyrazolidine obtenu en 3 [deg.]un, de ces sels avec un acide ou une base.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
décrites, peuvent être préparées par des méthodes de synthèse connues., L'une de ces méthodes consiste à réduire

  
 <EMI ID=4.1> 

  
en présence de composés basiques tels que, par exemple, 1[deg.]hydroxyde de sodium ou la méthylaminen On peut aussi ef-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
duit, par exemples en faisant agir des alcalis ou des acides faibles sur le zinc; Par cette méthode, on peut obtenir,

  
 <EMI ID=6.1>  .

  
 <EMI ID=7.1> 

  
faire réagir la phénylhydrazine ou une pyridylhydrasine avec un composé fournissant le radical 2-pyridyle ou

  
 <EMI ID=8.1> 

  
agents acylants tels que, par exemple, des halogénures décide, des anhydrides diacide ou des cétènes, éventuelle.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
fournissant le radical pyridyles par exemple avec la 2-bromopyridine. 

  
Parmi les agents malonylants que l'on peut utiliser pour introduire le groupe malonyle, les esters de

  
 <EMI ID=10.1> 

  
primaires, en particulier des alcools inférieurs dans lesquels .1[deg.] atome de carbone central du groupement malonyle peut porter un radical hydrocarbure renfermant au plus 10 atomes

  
 <EMI ID=11.1>  particulièrement bien. Les acides maloniques libres et les halogénuresdes acides maloniques correspondant aux esters maloniques mentionnés ci-dessus sont également

  
 <EMI ID=12.1> 

  
substituées libres ou acylées avec les esters maloniques mentionnés ci-dessus. Il est avantageux d[deg.]effectuer ces

  
 <EMI ID=13.1> 

  
et le phényl&#65533;sodiumo En générale il est avantageux de - 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
tertiaire, 1[deg.]éther diéthylique, le tétrahydrofuranne,le

  
 <EMI ID=15.1> 

  
bas, on peut terminer la réaction en chauffant le mélange réactionnel dans un autoclave à des températures élevées,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
récipient à pression, on peut concentrer le mélange réactionnel par distillation et chauffer le résidu

  
 <EMI ID=17.1>   <EMI ID=18.1> 

  
leurs sels avec des acides forts, par exemple les hydrôchlorures Dans ce cas, il est toutefois nécessaire de

  
&#65533;*

  
 <EMI ID=19.1> 

  
partir de leurs sels avant la condensation avec tester malonique désirée ce qui peut se faire simplement en utilisant un excès de l'agent de condensation alcalin.

  
Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du

  
 <EMI ID=20.1> 

  
dihalogénure diacide malonique dans lequel l'atome de carbone central du groupe malonyle peut porter 'un radical
-hydrocarbure renfermant au plus 10 atomes de carbone et .

  
 <EMI ID=21.1> 

  
utiliser leurs sels avec des acides forts. Dans ce cas,

  
il convient .toutefois de libérer la base de pyridyl-hydrazine à partir de son sel, en utilisant pour la condensation un excès de 1[deg.] agent fixant les acides. 

  
Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du présent procédé, on tire avantage du fait que le sous-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Tous les modes de mise en oeuvre décrits ci-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
par exemple du bromure* ou du méthane- ou benzène-sulfonate avec un sel de la pyrazolidine correspondante, non-substituée

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Selon cette dernière méthode/ on condense le dérivé carbonylé d'un hydrocarbure ou d[deg.]un éther renfermant au plus 10 atomes

  
 <EMI ID=26.1> 

  
duit de condensation résultant à la réductiono La condensation peut se faire simplement par chauffage des constituants de

  
 <EMI ID=27.1>  acétique glacial, le dioxanne ou un excès du composé carbonylé, en l'absence ou en présence de catalyseurs tels que 1[deg.]acétate de pipéridine. Le produit de condensation nonsaturé se laisse facilement réduire en le produit final

  
 <EMI ID=28.1> 

  
en présence d'un catalyseur au platine ou au nickel Raney

  
 <EMI ID=29.1> 

  
On peut toutefois effectuer la condensation et la réduction en une seule opération, en chauffant la pyrazolidine avec le composé carbonylé en présence de poudre de zinc et d'acide acétique glacial, éventuellement en présence d'un solvant <EMI ID=30.1> 

  
Un autre mode de mise en oeuvre du procédé suivant 1[deg.]invention consiste à faire réagir, en présence d'un agent

  
 <EMI ID=31.1> 

  
hydrazine avec un composé capable de fournir le radical répondant à la formule

  

 <EMI ID=32.1> 


  
dans laquelle Y représente un groupement fonctionnel apte à être éliminé et R représente un radical hydrocarbure renfermant au plus 10 atomes de carbone et éventuellement

  
 <EMI ID=33.1> 
 <EMI ID=34.1> 
 et à cycliser ce produit intermédiaire avec élimination

  
 <EMI ID=35.1> 

  
d'ester répondant à la formule 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
Une autre méthode de malonylation par étapes .consiste à faire réagir un dérivé d'hydrazine acylé ré- <EMI ID=37.1> 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
milieu anhydre en présence d'un agent de condensation alcalin à action énergique. " Ainsi par exemple on peut

  
 <EMI ID=40.1> 

  
sées dans de 1 \1 huile de paraffine) au sein de benzène absolu

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 
 <EMI ID=43.1> 
 et ensuite on cyclise ce produit intermédiaire avec élimi-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
agent de condensation alcalin à action énergique au sein d'un solvant inerte anhydre,, Ainsi, par exemplep on peut

  
 <EMI ID=45.1> 

  
d[deg.]hydrure de sodium finement divisé au sein de benzène pendant quelques heures, ensuite éliminer le benzène par distillation et terminer la condensation par chauffage

  
 <EMI ID=46.1> 

  
atmosphère d'azote absolu. 

  
Les nouvelles pyrazolidines que 1[deg.]on obtient par le procédé suivant 1[deg.]invention sont, en règle générale, des substances qui possèdent un bon pouvoir de cristallisa-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
est incolore, tandis que la solution du même composé dans le méthanol présente une coloration jaune foncée. Les nouveaux composés sont pour la plupart solubles dans les acides

  
 <EMI ID=48.1> 

  
11 y a précipitation., Le caractère acide des nouveaux dérivés de pyrazolidine constitue une propriété particulièrement importante. Grâce à cette propriété, il est facile de transformer les nouveaux dérivés de pyrazolidine en leurs sels avec des bases, parmi lesquels les sels alcalins et les sels avec des bases organiques fortes telles que* par

  
 <EMI ID=49.1> 

  
1[deg.] application parentérale en médecine, Dans nombre de ces solutions aqueuses, des composés relativement difficile-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
bilisants, En règle. générale, les sels sont stables aussi bien sous forme solide que sous la forme de solutions aqueuses. 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
forme de sels. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés thérapeutiques et exercent en particulier-, une action antiphlogistique* De nombreux représentants de cette nouvelle classe de composés possèdent des propriétés anal-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
remarquable que de nombreux composés de cette classe possè= dent une toxicité relativement faible., 

  
Les composés préparés selon la présente invention

  
 <EMI ID=53.1>   <EMI ID=54.1> 

  
un intérêt pharmacologique, on citera les composés répondant à la formule générale

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Quelques représentants de cette classe de composés sont énumérés dans le tableau suivant. 

  
 <EMI ID=56.1> 

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
tétrahydrofurfuryle ont fourni des résultats très intéressants  La présente invention sera illustrée par les exemples de mise en oeuvre suivants. Toutes les températures

  
 <EMI ID=59.1> 

  
dissout le résidu dans 175 ce d[deg.]eau et 25 ce de soude caustique 2N, on épuise la solution 2 fois par 150 ce dU éther et on chauffe la solution alcaline dans un bain=.marie pour , chasser l'éther dissous. On refroidit la solution à 1[deg.]aide

  
 <EMI ID=60.1> 

  
poussée de cette substance, on peut la cristalliser dans du méthanol à 80 % et dans du cyclohexane. Le produit analytique-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
aiguilles faiblement jaunes qui sont solubles dans les acides minéraux et les alcalis caustiques.,   <EMI ID=62.1> 

  
comme produit de départ dans le présent exemple peut être préparée comme suit:

  
 <EMI ID=63.1> 

  
et on élimine le catalyseur par filtration et le solvant par distillation dans le vide.. On dissout le résidu dans 20 ce

  
 <EMI ID=64.1> 

  
dant 8 heures à une température de bain de 150-160[deg.] dans :une atmosphère d"azoten On dissout le gâteau salin ainsi

  
 <EMI ID=65.1> 

  
en chauffant, traite la solution par 1 g de charbon activée

  
 <EMI ID=66.1> 

  
On épuise 2 fois avec de 1[deg.]acétate d[deg.]éthyle la masse amorphe précipitée, on sèche 1[deg.]extrait sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation dans le vide. On obtient

  
 <EMI ID=67.1>   <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1>  d'alumine. On concentre le filtrat dans le vide et on

  
 <EMI ID=70.1>  un produit analytiquement pur sous forme de prismes inco-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
pyrazolidine dans l[deg.]éthanol présente une coloration jaune foncée, tandis que la solution dans le cyclohexane est incolore. Les solutions alcalines et les solutions acides sont également incolores. 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
mélange réactionnel en procédant de la manière décrite dans

  
 <EMI ID=73.1> 

  
Apres élimination du solvant dans le vide et recristallisa....Lion du résidu à partir d[deg.]un mélange de benzène et de cycle.hexane 1 : 3, on obtient 7 g de prismes incolores fondant à

  
 <EMI ID=74.1> 

  
matière de départ dans le présent exemple peut être préparée

  
 <EMI ID=75.1>   <EMI ID=76.1> 

  
Après élimination du catalyseur par filtration et du solvant par distillation dans le Vide et cristallisation du résidu

  
 <EMI ID=77.1> 

  
refroidit la solution à l'aide de glace et on neutralise la majeure partie de 1[deg.]alcali par addition de 70 ce d'acide

  
 <EMI ID=78.1> 

  
on essore le précipité et le sèche dans le vide= On obtient ainsi 7 g de paillettes faiblement jaunes qui commencent à se décomposer entre 2400 et 250[deg.]o Le nouveau dérivé de

  
 <EMI ID=79.1>  $[deg.]acide acétique glacial. Par contre, le nouveau dérivé

  
 <EMI ID=80.1> 

  
aqueuse et fournit des solutions pratiquement neutres. 

  
Pour obtenir son sel sodique solide, on dissout

  
 <EMI ID=81.1> 

  
la solution de sel sodique obtenue.. On obtient ainsi le sel sodique sous forme d[deg.]une poudre pratiquement incolore qui se dissout facilement dans l'alcool et dans 1[deg.]eau et dont la solution aqueuse est pratiquement neutreo 

  
/ Exemple 5

J 

  
On dissout 1,5 g de sodium dans 150 ce d[deg.]alcool

  
 <EMI ID=82.1> 

  
tion aqueuse avec 4,5 ce diacide acétique glaciale Après un court grattage de la paroi du ballon avec une baguette

  
 <EMI ID=83.1> 

  
Apres séchage dans le vide, on dissout le résidu dans 30 ce de méthanol chaud, on ajoute à la solution 120 ce d'acétate

  
 <EMI ID=84.1> 

  
ainsi 5,2 g de prismes fins, faiblement jaunes, qui subissent une transformation'cristalline entre 2100 et 2200 et se dé= composent à partir de 260 La nouvelle pyrazolidine est cristallisable, sans altération, à partir d[deg.]eau chaude et est facilement soluble dans 19éthanol ou le méthanol. Elle se dissout dans la quantité équivalente de soude caustique 0,5N avec formation d[deg.]une solution pratiquement neutreo

Exemple 6

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
atmosphère d'azote et ensuite pendant 1 heure à une pression de 11 mm de mercure,, On dissout le gâteau salin ainsi obtenu

  
 <EMI ID=87.1>  .et on chauffe un peu la couche aqueuse sur un bain de vapeur pour éliminer 1 [deg.] éther dissous. On neutralise la majeure par= <EMI ID=88.1> 

  
froidissant avec de 1[deg.] eau glacée, et ensuite on acidifie avec de 1[deg.]acide acétique 2N. On essore le précipité obtenu, le lave bien à l'eau et ensuite avec un peu d[deg.]éther et le

  
 <EMI ID=89.1> 

  
sous forme de prismes jaune-citron. 

Exemple 7

  
 <EMI ID=90.1> 

  
hydrazine et effectue la condensation de la manière décrite

  
 <EMI ID=91.1> 

  
3,5-dioxo-pyrazolidine précipitée On essore le produit brut et le lave avec un peu d'eau. Pour le purifier, on peut le recristalliser à partir de diméthylformamide et de méthanol. On obtient ainsi 3,7 g de produit analytiquement pur sous forme de prismes plats, faiblement jaunes, qui commencent

  
 <EMI ID=92.1> 

  
et chasse 1[deg.]éther dissous en chauffant faiblement la solu-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1>  et on essore le précipité qui s'est formée. Le précipite

  
 <EMI ID=95.1> 

  
le précipité, le lave bien avec du méthanol et le sèche.  On obtient ainsi 6 g de paillettes faiblement jaunes qui

  
 <EMI ID=96.1> 

  
utilisé comme Matière de départ dans le présent exemple, peut être obtenu de la manière suivantes

  
 <EMI ID=97.1> 

  
et on élimine le benzène par distillation dans le vide.

  
Le résidu fourni après 2 distillations fractionnées à 10 mm

  
 <EMI ID=98.1>   <EMI ID=99.1> 

  
on élimine le catalyseur par filtration et le solvant par distillation dans le vidéo On dissout le résidu dans

  
 <EMI ID=100.1> 

  
saturée de bicarbonate de sodium, sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et chasse entièrement l'éther dans

  
 <EMI ID=101.1> 

  
sous forme d'une huile incolore dont 1[deg.] indice de réfraction

  
 <EMI ID=102.1> 

  
hydrazine'et effectue la condensation de la manière décrite

  
 <EMI ID=103.1> 

  
sous forme de son sel sodique dans de l'alcool et le repréoi&#65533; 

  
piter à partir de cette solution en y ajoutant de l'acide acétique glacial. On obtient ainsi -des paillettes faiblement

  
 <EMI ID=104.1> 

  
sement dans un bain de glace, on acidifie la solution avec de 1[deg.] acide acétique glaciale essore le produit brut

  
 <EMI ID=105.1> 

  
224-226[deg.] avec décomposition"

Exemple Il

  
 <EMI ID=106.1> 

  
est préparée de la manière décrite dans l'exemple 8 par

  
 <EMI ID=107.1> 

  
avec décomposition" après avoir subi une coloration rouge. Le produit analytiquement pur se présente sous forme de fines aiguilles faiblement jaunes. Par alcoylation réductive à

  
 <EMI ID=108.1>   <EMI ID=109.1> 

  
qui est identique au composé obtenu selon l'exemple 4,

Exemple 12 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
Le produit brut est purifié par recristallisation à 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
purifié se présente sous forme de petites plaques épaisses,  jaunâtres, qui fondent entre 205[deg.] et 2120 avec décomposition.

Exemple 14

  
 <EMI ID=112.1> 

  
méthyle. On purifie le produit obtenu soit de la manière décrite dans 1[deg.] exemple 8 soit en le dissolvant dans de 1[deg.]acide acétique glacial chaud, en ajoutant à la solution  <EMI ID=113.1> 

  
le produit brut visqueux, obtenu par précipitation à partir

  
 <EMI ID=114.1> 

  
du solvant par une distillation lente sur un bain-marié. Le nouveau dérivé de pyrazolidine précipite sous forme 

  
 <EMI ID=115.1>  <EMI ID=116.1> 

  
à 185-186[deg.].. 

Exemple 17

  
 <EMI ID=117.1> 

  
On obtient ainsi un produit analytiquement pur sous forme de fins cristaux pratiquement incolores qui fondent dans

  
 <EMI ID=118.1>  

  
Revendications

  
 <EMI ID=119.1> 

  
éther, et, si le groupement malonyle ne porte pas ce radical hydrocarbure, on introduit ce dernier dans la position 4 du

  
 <EMI ID=120.1> 

  
transforme le dérivé de pyrazolidine obtenu en 1. [deg.] un de ces sels avec une base ou un acide 

  
 <EMI ID=121.1>

Claims

<EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1>

1 [deg.] atome de carbone central porte le radical cyclobui;ylméthyle.,

<EMI ID=124.1>

caractérisé en ce qu'on introduit un radical malonyle dont

<EMI ID=125.1>

butyle.

<EMI ID=126.1>

caractérisé en ce qu'on introduit un radical malonyle dont l'atome de carbone central porte le radical tétrahydrofurfuryleo <EMI ID=127.1>

<EMI ID=128.1>

<EMI ID=129.1>

dans laquelle "Pyridyl" représente un radical 2-, 3- ou

<EMI ID=130.1>

ou un radical hydrocarbure renfermant au plus 10 atomes de carbone et;, éventuellement, une fonction éther; et les sels de ces composés avec des bases ou des acides"

<EMI ID=131.1>

représente le radical 4-pyridyle et "Aryl" représente le radical phényle.

<EMI ID=132.1>

pyrazolldineo