BE536145A

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Publication number: BE536145A
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Description


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   La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une   nouvelle classe de composés, notamment des composés du dibenzo-(b,f)-thia- [1]-aza-[4]-cycloheptadiène-[2,6] ayant le noyau de formule :    
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 contenant en position 11 un groupe oxo ou ne contenant pas de substituant à cette position, et le cas échéant de leurs sels et de leurs composés d'am- moniums quaternaires. 



   Ces composés peuvent porter encore des substituants sur les noyaux benzéniques ou sur l'atome d'azote, par exemple sur les noyaux benzéniques de préférence des atomes d'halogène comme le chlore ou le brome, des grou- pes alcoyles inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs et/ou des groupes aminogènes, et sur l'atome d'azote notamment des restes alcoyliques   inférieurs   des restes   aminoalcoyliques   tertiaires ou des restes ammonium-alcoyliques quaternaires,   es   composés d'ammoniums quaternaires sont, en particulier, des composés alcoyl-ammoniums. 



   Certains des nouveaux composés définis ci-dessus possèdent de pré- cieuses propriétés pharmacologiques et peuvent être utilisés comme médica- ments. C'est ainsi que les composés présentant en position 10 un reste ami- no-alcoylique tertiaire ou un reste ammonium-alcoylique quaternaire ont une action antihistaminique. Les composés non substitués en position 10 et les composés substitués par un alcoyle en position10 sont importants comme produits in- termédiaires pour la préparation des substances indiquées ci-dessus, por- tant des. substances basiques en position 10. L'introduction de ces restes est décrite dans la demande de brevet déposée par la demanderesse le 2 mars 1955, pour : "Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques portant des substituants basiques". 



   Le procédé conforme à l'invention de préparation de ces nouveaux composés consiste à condenser   intramoléculairement,   par chauffage en l'absen- ce d'agents de condensation acides, des acides 2-aminodiphényl-sulfure-2'- carboxyliques dont le groupe aminogène renferme au moins un atome d'hydrogè- ne ou leurs dérivés fonctionnels au groupe acide et, si on le désire, à réduire le groupe carbonyle, dans les 11-oxo- composés obtenus, en un grou- pe méthylénique et, si on le désire, à transformer les   aminés   obtenues en leurs sels ou à quaterniser les amines tertiaires obtenues. Des dérivés fonctionnels des acides carboxyliques indiqués sont, en particulier, leurs esters avec des alcools facilement volatils pouvant être aisément scindés; comme le méthanol et l'éthanol. 



   Le fait que la condensation intramoléculaire indiquée conduise à   la nouvelle classe de composés des 11-oxo-dibenzo-[b,f]- thia-[1] aza-[4]-cycloheptadiéniques-[2,6] est surprenant; il est notamment connu (F. Mayer, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 42, 3063 (1909) ) que lors de   la condensation intramoléculaire de l'âcide 2-amino-diphénylsulfure-2'-car- boxylique en présence d'acide sulfurique concentré, suivant   1' équation :   
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 LjLcooH s C on parvient à la 4-amino-thioxanthone. 0 

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La condensation conforme au procédé est avantageusement exécutée à une température d'environ 150  à   280 .   



   La réduction du groupe oxo est exécutée suivant les méthodes usuel- les pour la réduction d'amides, par exemple à l'aide d'hydrures métalliques complexes,comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou par réduction cata- lytique ,par exemple en présence d'un catalyseur à base de chromite de cui- vre,ou par voie électrolytique. 



   La quaternisation des amines tertiaires obtenues peut également être exécutée suivant les méthodes usuelles, par exemple par traitement avec des halogénures d'alcoyles, des sulfates de dialcoyles ou des sulfona- tes d'alcoyles. 



   Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues sui- vant des méthodes en elles-mêmes connues. 



  On utilise en particulier celles qui correspondent aux composés que l'on a fait particulièrement ressortir au début en tant que produits finals. 



    Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient les nouveaux dibenzo-[b,f]- thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiènes-[2,6] non substitués en position   11 sous la forme de leurs bases, de leurs sels ou de leurs composés quater- naires. A partir des sels, on peut, d'une manière en elle-même connue, obte- nir les bases aminées ou ammoniums libres.

   A partir de ces dernières, on peut à nouveau, par réaction sur des aaides appropriés à la. formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels, par exemple ceux des hy- dracides   halogènes,   des acides sulfurique, azotique, phosphorique, thiocya- nique, acétique, propionique, oxalique, malonique, succinique, malique, mé- thane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, benzène ou toluène-sulfonique, ou   d'acides   thérapeutiquement actifs. 



   La présente invention comprend également les variantes du procédé suivant lesquelles on part d'un composé   obtenu--.'   comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et exécute les phases encore manquantes du- dit procédé. 



     L'invention   concarne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé   ci-dessus   défini. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limi- tatifs qui suivent. Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume le même rapport que celui existant entre le gram- me et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centi- grades. 



   EXEMPLE 1. 



   On chauffe 129, 5 parties en poids de 2-amino-diphénylsulfure-2'- carboxylate de méthyle dans un bain à 235 - 250  pendant 40 minutes, tout en éliminant par distillation l'alcool méthylique formé, puis pendant 40 minutes sous pression réduite à la même température. La masse de fusion de- vient solide. Après refroidissement, on   traitela   masse cristalline avec de l'éthanol bouillant, la broie et essore à froid. On obtient avec un   très,bon   
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 rendement le 11-0:x:o-d.ibenzo-[b, - -3i 'I-aza-q.-clokep-adiéne2,6 de formule : N-ë ,. S sous la forme de cristaux incolores fondant à 257 - 259 ; 
On peut recristalliser ce nouveau composés dans de l'acide acéti- que glacial ou dans la méthyl-éthylcétone. 

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   On peut notablement réduire la durée de la réaction en élevant la température à 280 . A la place de l'ester méthylique, on peut utiliser un autre ester, par exemple l'ester éthylique ou l'ester propylique. Si, à la place du   2-amino--composé,   on utilise comme substance de départ le   2-méthylamino-composé   correspondant on obtient de la même manière le 10- 
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 mêthyl-11-oxo-dibenzo b, i -thiâ- lmaza-q.- cycloheptadiène-f2,6 de for- 
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 mule CH30 - N-0 fond 105 - 1061. 1 s o Il fond à 105- 106 . s Î 
EXEMPLE   2.   



   On chauffe 147 parties en poids de   2-amino-4-chloro-diphénylsulfu-   re-2-' -carboxylate de méthyle pendant 30 minutes à la pression atmosphéri- que, puis pendant une heure sous pression réduite, dans un bain d'huile à 245 - 250 ; la masse de fusion devient cristalline. Après refroidissement on traite la masse avec 500 parties en volume d'acétate d'éthyle bouillant, 
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 la broie et l'essore à froide Le 8-chloro-11-oxo-dibenzo-(b,f1-thia-[1)-aza- {4- cyclohepta.cliêne- 2, 6 , de formule s 0:: :0 Cl - É que l'on obient avec un très bon rendement, forme des cristaux incolores d'un point de fusion de 294 - 298 , que l'on peut recristalliser dans du   diméthyl-formamide.   
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  Le 2-amino-4 chloro-diphénylsu.fure-2 -carbolate de.méthyle uti- lisé comme substance de départ dans cet exemple peut être préparé par   exem-   ple en introduisant du 2,5-dichloro-nitrobenzène dans une solution bouillan- te du dérivé sodique du thiosalicylate de méthyle dans le méthanol, en pré- sence d'un catalyseur au cuivre, puis en réduisant le composé nitré obtenu, par exemple par voie catalytique. 



  Il fond à 136 - 137 . 



   EXEMPLE 3. 



   Dans la solution bouillante de 1,9 partie en poids d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 parties en volume d'éther, on introduit par 
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 portions, en une heure, 11, 4 parties en poids de 11oo-di'benzo-bf-th3ar- 1-az-4-cycloheptadiène-26 et fait boullir le tout à reflux pendant 10 heures. On refroidit ensuite dans la glace, ajoute un peu de glace et essore. On concentre ensuite la solution éthérée, sépare par essorage une faible quantité de la matière de départ et évapore à sec.

   On cristallise le 
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 résidu dans de l'éther isoprolyique et obtient ainsi 4-% d.benzo-b,-thiar- -aza-c4-ccloheptacliène- 2 4e formule : µ à2 fY-iJ0 s 1 sous la forme de cristaux incolores fondant à 113 -   115 0   
Lorsque le composé 10-méthylé correspondant, obtenu suivant   l'exem-   
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 ple 1, est réduit avec de l'hydrure de ¯lithium et d'aluminum, on obtient alors le 10-méthyl-dibenzo-b'f-thi 1=az 4cyc-oheptad.ène-26 de formule ?3 µ2 formule ((c J2-A ±" ' S 

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 fondant à 55 - 57 . 



   EXEMPLE 4. 



   En chauffant 24,5 parties en poids d'acide   2-amino-diphénylsulfu-   re-2' -carboxylique pendant 30 à 60 minutes dans un bain d'huile à 150 - 
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 200 , on obtient le 11-ogo-d.ibenzo-b,f--hia-1-aza L°-cyclohepadiénE-   ±2,,6]fondant   à 257 - 2590, identique au composé obtenu suivant l'exemple 1. 



    EXEMPLE   
 EMI4.2 
 Si dans l'exemple 2 on utilise du 2-anino-5chloro--diphérlsul-   fure-2'-carboxylate   de méthyle à la place du 2-amino-4-chloro-composé, on 
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 obtient alors le 7 chloro-f 1-o$o-dibenzobf-hia L ß-aza°-aycloheptadi- ène-C2,6,] de formule &. -7 *J-r, ré- N Gt: C1 - sous la forme de cristaux incolores fondant à 316 - 320  (recristallisé dans le   diméthyl-formamide).   



   La substance de départ indiquée ci-dessus peut être obtenue par en faisant réagir du 2,4- dichloro-nitro-benzène sur une solution du déri- vé sodique du thiosalicylate de méthyle dans le méthanol, à 40 - 65 , et en procédant ensuite à une réduction catalytique du composé nitré obtenus fon- dant à 90 - 93 . Cette substance de départ fond à 144 - 146 . d'une manière analogue, on parvient, à partir de 2-amino-6-chloro- 
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 diphénylsulfure-Zé - carboxylate de méthyle fondant à 124 - 126 , au 6-chlo- ro-11-oxo--dibenzo-b3fJ-thial-aza "4 cyclohep-adiène-2s6x de formule: , b w i j (: le's t 0 qui fond à 288 - 290  et se présente sous la forme d'une poudre cristalline incolore (recristallisé dans le   diméthyl-formide).   



   EXEMPLE   6.   



   On chauffe sous vide, pendant une heure à une heure et demie, dans un bain d'huile à 230 - 260 , 246,6 parties en poids de 2,4-diamino-diphényl- 
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 sulfure-21-carboxylate de méthyleo Après refroidissement, on traite la masse 
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 avec du Méthanol bouillant, la proie et l'essore.

   Le 8-amino-11-ogo-dïbenzo- [bef]-thia-Ell-aza-[41-cycloheptadiène-t-25,6 de formule: . obtenu avec un bon rendement,forme des cristaux faiblement colorés en jau- ne qui fondent à 289 - 290  (recristallisé dans le   diméthyl-formamide)o   
On peut obtenir la matière de départ par exemple en condensant du 2,4-dinitrochlorobenzène avec du thio-salicylate de méthyle, en présence   de -la   quantité calculée de méthylate de sodium, dans du méthanol, puis en   .réduisant   le composé dinitré obtenuo Point de fusion = 120 - 121 . 



   EXEMPLE 7. 



   On chauffe 25 9 parties de   2-amino-diphényl-sulfure-2'-carboxyla-   te de méthyle avec 5 parties en poids d'amidure de sodium, dans 130 parties en volume de dioxanne, jusqu'à cessation du dégagement   d'ammoniaco   On in- troduit ensuite en 30 minutes une solution de 16,5 parties en poids de chlo- rure de   diéthylamino-éthyle   dans une quantité double de dioxanne et   fait--en-   

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 core bouillir le mélange pendant une heure en refroidissant à refluxo Après avoir ajouté un peu de méthanol, on essore et évapore le filtrat à sec.

   On dissout le résidu sec dans de l'éther, lave la solution avec de l'eau et ex- trait les constituants basiques avec de l'acide chlorhydrique diluée On pré- ci.pite la base de la solution chlorhydrique à l'aide d'un alcali, la dissout dans de   l'éther   et évapore le solvant. On obtient une huile épaisse qui, a- lors de la distillation passe à 174 - 180  sous une pression de 0,18 mmo C' 
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 est le 10-(j3-'diéthylamino-éthyl)-11-oxo-dibenzo-[b,fj-thia[l-aza-f'4l-cyclo- heptadiène-2,6o Le chlorhydrate préparé à partir de ce composé fond à 168 - 170 . 



   EXEMPLE 8. 



   On chauffe sous vide, pendant une heure, dans un bain d'huile à 
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 230 - 260 , 29,4 parties en poids de 2-amino-diphénylsulfure-41-chloro-21- carboxylate de méthyle. Après refroidissement, on traite la masse avec du méthanol bouillant, la broie, et la filtre. On obtient le 2-chloro-11-oxo- 
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 dibenzo-[b,fJ-thia-L1J-aza-L4J-cycloheptadiène-L2,6 de formule : \j É , Cl 0: 0 c sous la forme de cristaux presque incolores que l'on peut recristalliser dans le diméthylformamide. 



   Le   2-amino-diphénylsulfure-4'-chloro-2'-carboxylate   de méthyle utilisé comme substance de départ peut -être obtenu par exemple en chauffant de l'o-chloronitrobenzène avec du 5-chloro-thiosalicylate de méthyle dans du méthanol, en présence de la quantité calculée de méthylate de sodium et en réduisant catalytiquement le composé nitré obtenue 
EXEMPLE 9. 



   On   tràite   suivant les indications de l'exemple 2, 32,8 parties en 
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 poids de 2-amino-°,5-dichloro-diphénylsu.fure-2 -carboxylate de méthyle. 
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 Le 7, 8-dichloro-11-oo-dibenz-b, f-thia 1,-aza- 4-oyeloheptadiêne- 2, 6 , de formule : eH 8 C 1 i N C ci 1 s 1 obtenu avec un bon rendement, se présente sous la forme de cristaux incolo- res fondant à 301 - 304 . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

Le 2-amino-4,5-dichloro-diphénylsulfure-2'-carboxylate de méthyle utilisé dans cet exemple comme substance de départ peut être préparé en fai- sant réagir du 2,4,5-trichloronitrobenzène sur le dérivé sodique du thiosa- licylate de méthyle, dans le méthanol, à 40 - 65 , en ajoutant un peu de pou- dre de cuivre et en réduisant ensuite catalytiquement (par exemple à l'aide de nickel Raney et d'hydrogène) le composé nitré formé fondant à 120 - 123 0 Il fond à 146 - 148 0 EMI5.6 R E V E N D 2 C A T I 0 N So Io) Un procédé de préparation de nouveaux cycloheptadiènes, caractéri- sé par le fait qu'on condense intramoléculairement, par chauffage en l'absen- ce d'agents de condensation acides,

des acides 2-amino-diphénylsulfure-2'- carboxyliques dont le groupe aminogène renferme au moins un atome d'hydrogè- ne, ou leurs dérivés fonctionnel au groupe acide et, si on le désire, qu'on réduit dans les 11-oxo-composés obtenus le groupe carbonyle en un groupe méthylénique et, si on le désire, qu'on transforme en leurs sels les amines <Desc/Clms Page number 6> obtenues ou qu'on quaternise les amines tertiaires obtenueso Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants 1.) On utilise comme substances de départ des esters d'alcools pou- vant être facilement scindés.

2.) On utilise comme substances de départ des esters d'alcanols de bas poids moléculairer 3.) On part d'esters de l'acide 2-amino-diphényl-sulfure-2'-carboxyli- que non substitués à l'atome d'azote.

4.) On exécute la condensation à une température de 150 à 280 environ.

5.) On effectue la réduction avec des hydrures métalliques complexes.

6.) On effectue la réduction avec del'hydrure de lithium et d'alumi- nium.

7.) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases manquantes dudit procédé.

Il) A titre de produits industriels nouveaux : EMI6.1 8.) Les composés dibenzo--'b,f-thia-L1-aza-.-crcloheptadiènues-2, ayant un noyau de formule : 10 11 C41 - a Clbl[ 1 Ili f tOi ene 3 ne portant pas de substituant en position 10 et t oohtenant en position 11 un groupe oxo ou ne portant également pas de substituant à cette position. EMI6.2

9.) Le dibenzo-b,f-thza-L1-aza-4-cycloheptad3èna-G2,6. in.) Le 11-oxo-dibenzo-[p,f]-thia-[1]-,s,za- [4]-cycloheptadiène- 2, . il.) Le 8-chloro-'f1-ogo-dibenzo-b,fj-thia-1-aza-Q.-cycloheptâcne (2,6J 12.) Le 2-chloro-l1oxo-dibenzo-Lb,f-thia-1-aza-4-crcloheptadiène C2, 6 130) Le 6-chloro-11-oxo-dibenzo- [b,f]-thia-[1 ]-aza-[4]-cYCIOheptadiène- [2, 6J .

14 Le 8-amino-11-ogo-dibenzo-Lb,f-thia-1-aza-iQ.-cycloheptâdine- CG! 1 150) Le 2ehloro-11-oxo-dibgnzo-Cb,fj-th3.a-1-aza-4-aycloheptadiène- [2,6]. @ @ @