BE520993A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE 2-METHYL-PYRIDINE-4-
CARBOXYLIQUE. 



   La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 1' acide 2-méthyl-pyridine-4-carboxylique et à un procédé pour leur obtention. 



   Le procédé suivant 1-invention consiste à faire réagir un composé de formule générale   @     0-OR   
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 ou un halohydrate   d'un   tel   composé.,,   dans lequel R représente un halogène ou un groupe alcoxy et X désigne de 1?hydrogène ou un halogène, avec une hydrazine de formule générale: 
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 hydrazine. dans laquelle R1,   R et   R3 désignent de 1?hydrogène ou un 

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 groupe alcoyle, aralcoyle ou alkényle, et si X représente un halogène, à rem- placer l'halogène occupant la position 6 par de l'hydrogène selon   aes   méthodes connues en soi. 



   Lorsqu'on se sert, comme matière de départ, d'une hydrazine non substituée ou de son hydrate ou encore d'un sel de cette hydrazine, la condensation doit, de préférence, avoir lieu avec un ester d'acide   2-méthyl-pyri-   
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 :li.ne-4-carboxylique. La condensation avec de l'hydrate d'hydrazine est, de préférence, exécutée en faisant réagir les deux réactifs dans un solvant, par exemple dans un alcool, avantageusement à une -température modérement élevée. 



   Si une hydrazine substituée ou un sel d'une telle hydrazine est employé comme matière de départ, il est plus avantageux que cette hydrazine ou son sel soit mis en réaction avec un halogénure d'acide 2-méthyl-pyridine- 4-carboxylique ou avec un halohydrate de ce dernier. La réaction est exécutée, de préférence, en présence d'un agent capable de fixer les halogénures d' hydrogène, tel que la pyridine. 



   On peut, par exemple, utiliser les hydrazines suivantes, comme matières de départ :   hydrazine,     Nl-méthylhydrazine..     Nl-éthylhydrazine,   N1- 
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 propylh drazines Nl-isopropylhydrazine, Nallylhydrazin3.. N1--benzylhydrazincs N 9Nl-d3.méthylhydraz.n.e, NltNl-diéthylhydrazines Nl,lIl-diallylhydrazine, N19N2-diméthylhydrazine, Nl,N2-diéthylhydrazine, NIN2-diisopropylhydrazine, Nl,N2-dibenzylhydrazine, Nlj,N2N2-trimethylhydrazine. Au lieu des bases libres, on peut utiliser leurs sels, par exemple leurs chlorhydrates. 



   Lorsqu'on fait réagir un hydrazine monosubstituée avec l'hale- 
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 génure d'acide 2-méthyl-pyridine-4!-barbbxylîque,, le produit obtenu est une hydrazine Nl-(Z-méthyl- -(4)-carbonyl)-NI ou N-substituée; lorsqu'on emploie une hydrazine N1,N1-di.subst3tuée, le produit obtenu est une hydrazine Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-earboxyl)-N2sN2-disubstituée; lorsquenn utilise une hydrazine Nl,ÎI2-disubstituée, le produit final est une hydrazine Nl- (2-méthyl-pyridyl-(1)carbonyl) Idl,N-dsubstituée; enfin, lorsqu'on fait usage d'une hydrazine Nl..N2..N2-trisubstituée, le produit obtenu est une hydrazine Nl¯(2-méthylpyridyl-(4)-carbonyl)-NlaN2;N2-trisubsti tuée.

   Si les l..N   (2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-hydrazines   substituées obtenues portent encore au moins un atome'd'hydrogène attaché à un atome d'azote de la molécule d'hydrazine, elles peuvent être substituées davantage, en les traitant subséquemment à l'aide d'un métal   alcalin,   tel que du sodium ou du potassium, 
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 dissous dans un alkanol inférieur telqxe le méthanol ou 1-méthanol., et en faisant réagir le mélange réactionnel formé avec un* halogénure d'alcoyle, d'aralcoyle ou d'alkényle. Comme exemples d'halogénures d'alcoyle, d'aral- 
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 coyle ou d9alkényle,pouvant être employés, on peut citer l'iodure de méthy- les le bromure d'éthyle, le bromure de   propyle,   le bromure d'isopropyle, le chlorure de   butyle,   le chlorure de benzyle et le bromure d'allyle.

   La substitution supplémentaire des hydrazines Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N1-ou   N2-substituées,   formées par la réaction d'un halogénure d'acide 2-méthyl-pyridine-4-carboxylique avec les hydrazines mono- et di-substituées spécifiées ci-dessus, peut aussi se faire par d'autres méthodes connues, par exemple à l'aide de sulfates d'alcoyle. 



   Si on emploie un composé possédant un atome d'halogéne dans la position 6, comme matière première (X = halogène dans la première formule à la page 2 du présent mémoire), la substitution de l'halogène par de l'hydrogène se fait, de préférence, par hydrogénolyse catalytique, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que du charbon de bois palladié, et un agent capable de fixer les halogénures d'hydrogène, tel qu'un acétate de métal 
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 alcalin ou de l'ammoniaqueo Le milieu dshydrogénation est, de préférence, un alcool aliphatique, par exemple du méthanol.

   Un mode opératoire particulièrement approprié consiste à faire réagir un ester   alcoylique   inférieur de l'acide   2-méthyl-6-chloro-pyridine-4-carboxylique   avec de l'hydrogène en présence de charbon de bois palladié à titre de catalyseur et d'un agent capable de fixer l'acide chlorhydrique et ne possédant pas d'effet hydrolysant 

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 sur   1-'ester  et à traiter l'ester   alcoylique   forméà l'aide d'hydrate d'hy-   drazine.   



   Les halogénures ou esters alcoyliques inférieurs des acides 2-   méthyl-6-halogéno-pyridine-4-carboxyliques   utilisés comme matière de départ peuvent être préparés en condensant de   l'amide     cyanoacétique   avec un ester de l'acide acétyl-pyrivique   (Chemische   Berichte 82 [1949] page 36) et 
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 en convertissant l'ester de l'acide 5-cyano-6-hydroXy-pyridine-±=carboXylique ainsi formé, selon le procédé décrit dans Journal of the Chemical Society 1929, page 2223, par traitement de cet ester à   l'aide   d'acide chlorhydrique concentré, en   acide 2-méthyl-6-hydroxy-pyridine-4-carboxylique.   Traité par un halogénure phosphoreux,

   cet acide donne l'halogénure d'acide 2-méthyl-6-halogéno-   pyridine-4-carboxylique..   Ce dernier halogénure peut être transformé sans autre purification, par traitement à l'aide d'un alkanol inférieur, en ester correspondant. Les esters alcoyliques d'acide 2-méthyl-pyridine-4-carboxylique, exempts d'halogène peuvent être préparés par estérification de l'acide   2-méthyl-pyridine-4-carboxylique     connuo   
Les dérivés de   l'acide 2-méthyl-pyridine-4-carboxylique   et les sels de ceux-ci, obtenus par le procédé suivant l'invention, possèdent de remarquables propriétés   chimiothérapeuti ques   et peuvent être employés thérapeutiquement, plus particulièrement pour combattre la tuberculose.

   Certains de ces composés constituent des intermédiaires appropriés pour la préparation desdits composés chimiothérapeutiquement actifs. Les composés en question forment aisément des sels d'addition avec les acides, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique et l'acide oxalique. 



   Comme exemples de produits, qui peuvent être préparés par le procédé suivant l'invention, on peut citer les composés suivants : hydrazide de l'acide   2-méthyl-pyridine-4-carboxylique,   
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 Nl-(2-méthyl-pyridyl-(±)-carboXyl)-Nl-méthyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-Nl-isopropyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-Nl-allyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyrid$1-(4)-carbonyl)-N2-méthyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N2-isopropyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N2-allyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(±)-carbonyl)-NlsN2-diméthyl-hydrazine, Nl-(-mêthyl-pyridyl-(L)-carbonyl)-N19N-diêthyl-hydraz3.ne, N1-( méthyl-pyridyl-(f)-carbonylj-N19N-düsopropylhydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-Nl,N-dibenzyl-hydrazine, NJ--(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-NlsN2-diallyl-hydrazine,

   Nl-(-méthyl-pyx idyl-(!)-carbonyl} 3,N-diméthyl-hydrazine, Nl(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N2,N2-diéthyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N2,N2-diisopropyl-hydrazine, Nl-(2-mét,hyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N2,N2-dibenzyl-hydrazine,, N1-(-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N9N-diallyl-hydrazine, Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-Nl,N2,N2-triméthyl-hydrazine N-(2êïéyhyl-PYridyl-(4)-carbonyl)N-pNZ- NZ iâ..ißldxà.inè ' ,¯ -;

   N (-êthyl-p3r,.dy1- (4)mcarbonyl}l'f-bé.zßlTZDNZtîïéhß7.aydra3.ne, Nl-( (2éthyl-pyridyl-(4)-carbonyl) Nl-ai.ylIT .êthyl-hydrazix.e Nl- (-r.êthy2-PYr.dJ'1   (l)-carbanyl) NlnéthylTZ,N-dâ.Qthy.hdaz3:me Nl-(2nêthyl.pYxridy-(4)-carbonyl)-Nl-méthyl-12'NitiéryZïydraae, Nl- (2néthyl-pyrïdY7.- (h) -carbonyl ) Tl-ê thyl' DN Z-di.a7.ly-hydraz ine, 

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 Nl-(2-méthyl-pyridyl-(±)-carbonyl)-Nlisopropyl-N2,N2-diéthyl-hydrazine, Nlm(2 méthyl-pyridyl-(.)-carbonylj N s.llyZ N2sN2-diéthylhydrazineg   EXEMPLE   1. 



  200 parties en poids de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-6- 
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 chloro-pyridine-4.;.carboxylique, fondant à 60 C, sont dissoutes dans 1000 parties en volume de méthanol ; 116 parties en poids d'acétate de potassium anhydre et 20 parties en poids d'un catalyseur au charbon de bois palladié sont ajoutées. Le mélange est agité avec de l'hydrogène à pression atmosphérique. Après absorption d'une molo d'hydrogène, l'hydrogénation est interrompue et lé mélange est filtré sous video Le filtrat est concentré, le résidu est repris dans du chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée d'abord à l'aide   d9une   solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à ce que sa réaction neutre. Le chlorure de méthylène est chassé par distillation et le résidù est fractionné sous vide.

   On obtient ainsi 122 parties en poids d'un   distillat   bouillant à 105-1100   C/17   mm, ce qui correspond à un rendement de 
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 75% d'ester methylique-oxacide é-méthyl-py<dine-4-carboxyliqpe. 



   Le produit purifié par distillation est dissous dans 80 parties en volume de méthanol, 60 parties en poids d'hydrate d'hydrazine à 85% sont ajoutées et le mélange est chauffé à 50 C pendant 2 heures. Le solvant est alors chassé par distillation sous vide et le résidu visqueux, qui se solidifie, par refroidissement, sous forme d'une masse cristalline, est recristallisé dans l'éthanol. 104 parties en poids d'hydrazide de l'acide 2-méthyl- 
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 pyri.di:i1e-4-carboxyqu.e fondant à 113-114 C9 correspondant à un rendement de 85 %, sont obtenues. 



     EXEMPLE   2. 



   100 parties en poids d'ester méthylique d'acide   2-.méthyl-6-chlo-   
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 ro-pyridine-4-carboxylique sort dissoutes, par chauffage dans 200 parties en volume de méthanol. Tout en agitant, 38 parties en poids d'hydrate d'hydrazine à 85% sont ajoutées à 50  C en l'espace de 15 minutes. Le mélange est agité à la même température pendant une heure supplémentaire, puis refroidi, tout en agitant, à   -10 C,   après quoi l'hydrazide de l'acide 2-méthyl-6-chlo- 
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 ro-pyridine-4-carboxylique cristallise. Les cristaux sont séparés, lavés avec 120 parties en volume de   méthancl   refroidi au préalable à   -10 C   et séchés. 



  Le produit peut être purifié par recristallisation dans l'eau ou   l'éthanol   et son point de fusion est alors de 147 - 148  Co 
100 parties en poids du produit pur obtenu sont dissoutes dans un mélange de 21,6 parties en poids d'hydroxyde de sodium et de 400 parties en volume d'eau, 20 parties en poids de catalyseur au charbon de bois palladié sont ajoutées et le mélange est agité à pression atmosphérique avec de l'hydrogène jusqu'à absorption d'hydrogène dans la proportion d'l mol. pour chaque mol. de l'hydrazide de l'acide   2-méthyl-6-chloro-pyridine-4-carboxylique.   



  Le catalyseur est séparé, la solution est concentrée sous vide et les dernières traves d'eau sont éliminées du résidu par distillation azéotropique avec de l'alcool absolue Le résidu est alors extrait avec de l'alcool absolu bouillant et l'extrait est débarrassé du chlorure de sodium par succion. Le filtrat est concentré jusqu'à un volume de 150 parties et 1200 parties en volume de benzène chaud sont ajoutées en agitant.

   La solution est à nouveau concentrée jusqu'à un volume de 1000 parties et refroidie jusqu'à   500,après   
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 quoi 65 parties en poids de l'hydrazide de l'acide 2-méthyl- yridine-4-carboxy- lique, fondant à   113-114    6, cristallisent ; rendement : 80 %.   EXEMPLE   3 
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 27,4 parties en poids d'acide 2-méthyl-pyridine-l,carboxylique sont chauffées au reflux pendant 2 heures avec 100 parties en volume de chlorure de thionyle et l'excès de chlorure de thionyle est alors éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu consistant en chlorhydrate du chlorure de l'acide   2-méthyl-pyridine-4-carboxylique   est mis en suspension dans 200 parties en volume de pyridine sèche et 19,2 parties en poids 
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 de chlorhydrate de NliN1diméthylhydrazine sont ajoutées.

   Le mélange est alors chauffé pendant une heure au bain de vapeur et concentré jusqu'à sicci- 

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 té sous pression réduite, après quoi le résidu est repris dans le chloroforme. 



  La solution chloroformique est agitée avec une solution saturée de carbonate de potassium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide, après quoi le résidu huileux est   recristallisé   à plusieurs reprises dans du benzène, 
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 en ajoutant du charbon de bois. La NZ.-(-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl) N,N diméthyl-hydrazine obtenue fond à 118-122 C. 



    EXEMPLE 4.    



   54,8 parties en poids d'acide   2-méthyl-pyridine-4-carboxylique   sont chauffées au reflux pendant 2 heures avec 200 parties en volume de chlorure de thionyle et l'excès de chlorure de thionyle est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu consistant en chlorhydrate du chlorure de l'acide   2-méthyl-pyridine-4-carboxylique   est mis en suspension dans   400   parties en volume de pyridine sèche et 50 parties en poids de chlorhydrate 
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 de N-,N3--diéthyl-hydrazine sont ajoutées. Le mélange est chauffé pendant 1 heure au bain de vapeur et concentré   jnsqu'à   siccité sous pression réduite. 



  Le résidu est repris dans du chloroforme et la solution chloroformique est agitée avec une solution saturée de carbonate de potassium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée jusqu'à siccité. Le résidu est repris dans du benzène et dans une petite quantité d'éthanol, le filtrat est concentré jusqu'à siccité et le résidu est cristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. La   Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl)-N2,N2-diéthyl-hydra-   zine ainsi obtenue fond à 92- 95 Co   EXEMPLE 5.    
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  53 parties en poids d'acide 2-méthyl-pyridine-4earboxylique sont converties avec 200 parties en volume de chlorure de thionyle, comme indiqué dans l'exemple 2, en le chlorhydrate du chlorure de l'acide en question et ce dernier chlorhydrate est mis en réaction avec 43,6 parties en poids de N1, Nl-diallyl-hydrazine dans 400 partiesen volume de pyridine sèche.

   Après avoir été concentré jusqu'à siccité, le résidu obtenu est repris dans du chloroforme, la solution chloroformique est agitée avec une solution saturée de carbonate de potassium, séchée et concentrée jusqu'à siccité et le résidu huileux est agité, à plusieurs reprises, avec du charbon de bois et, après concentration jusqu'à siccité, recristallisé, à plusieurs reprises dans un mélange de benzène et d'éther de pétroleo La   Nl-(2-méthyl-pyridyl-(4)-carbo-     nyl)-N2,N2-diallyl-hydrazine   ainsi obtenue fond à 72- 75 C. 



    REVENDICATIONS.   
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1.- Procédé pour l'obtention de dérivés de l'acide 2-méthyl- pyridine-4-carbonylique, ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale : EMI5.5 ou un halohydrate d'un tel composé, dans lequel R représente un halogène ou un groupe alcoxy et X désigne de l'hydrogène ou un halogène, avec une hydrazine de formule générale : EMI5.6 ou un sel d'addition <Desc/Clms Page number 6> acide de cette hydrazine dans laquelle R1, R2 et R3 désignent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle ou alkényle, et à remplacer l'éventuel atome d'halogène occupant la position 6, par de l'hydrogène.

2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel les matières de départ sont un ester alcoylique inférieur de l'acide 2-méthyl-pyridine- 4-carboxylique et de l'hydrate d'hydrazine.

3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel les matières de départ sont un ester alcoylique inférieur de l'acide 2-méthyl-6-chloro-py- ridine-4-carboxylique et de l'hydrate d'hydrazine.

4. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel les matières de départ sont, d'une part, un halogénure d'acide 2-méthyl-pyridine-4-carboxy- lique ou un chlorhydrate d'un tel halogénure et, d'autre part, un dérivé d'hydrazine substituée et dans lequel la condensation est exécutée en présence d'un agent capable de fixer les halogénures d'hydrogène.

5. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel l'agent capable de fixer les halogénures d'hydrogène est de la pyridine.

6. - Procédé suivant la revendication 2, dans lequel on fait réagir de l'hydrogène avec un ester alcoylique inférieur de l'acide 2-méthyl- EMI6.1 -6-chloro-pyridine-ïearboxylique, en présence d'un catalyseur du charbon de bois palladié et n'un agent capable de fixer les halogénures d'hydrogène mais incapable d'exercer une action hydrolysante sur l'ester, et dans lequel on traite l'ester alcoylique inférieur de l'acide 2-méthyl-pyridine-4-carboxyli- que formé au moyen d'hydrate d'hydrazine.

7. - Procédé savant la revendication 4, dans lequel on fait réagir une hydrazine monôsubstituée avec du chlorure d'acide 2-méthyl-pyri- dine-4-carboxylique ou son chlorhydrate.

8. - Procédé suivant la revendication 4 dans lequel on fait réagir, une hydrazine N1, Nl-disubstituée avec du chlorure d'acide 2-méthyl- EMI6.2 pyridine4-carboxYliqy.e ou son chlorhydrate.

9.- Procédé suivant la revendication 4, dans lequel on fait réagir une hydrazine Nl, N2-disubstituée avec du,¯chlorure d'acide 2-méthylpyridine-4-carboxylique ou son chlorhydrate.

10. - Procédé suivant la revendication 4, dans'lequel on fait EMI6.3 réagir une hydrazine NlsN,N3-trisubstituée avec du chlorure d'acide 2-méthylpyridine-4-carboxylique pu son chlorhydrate.

11. - Dérivés de l'acide 2-méthyl-pyndine-4-carboxylique, pouvant être représentés par la formule générale EMI6.4 dans laquelle X désigne un halogène ou de l'hydrogène et R1, R2 et R3 désignent de l'hydrogène ou un radical alkénylé, aralcoyle ou alcoyle inférieur, ainsi que les sels desdits dérivéso 12. - Hydrazide de l'acide 2-méthyl-pyridine-4-carboxylique. EMI6.5 l3o - Sels de 1'hydrazine de l'acide -méthyl-pyr3.dine-4-carboxy- liqueo