CN106631918B - 拆分坦索罗辛对映异构体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及拆分坦索罗辛对映异构体的方法。具体地说，本发明涉及一种将以下式(1)的坦索罗辛拆分成其R‑和S‑对映体的方法，该方法包括如下步骤：(a)将(R)和(S)坦索罗辛游离碱的固体混合物溶于溶剂，并且使所述游离碱与樟脑‑10‑磺酸反应，以形成含坦索罗辛的一对非对映樟脑‑10‑磺酸盐的溶液；从该含有坦索罗辛的一对非对映樟脑‑10‑磺酸盐的溶液中优先沉淀坦索罗辛的一种非对映樟脑‑10‑磺酸盐，从而形成富集了一种非对映体的沉淀物和富集了另一种非对映体的溶质；(b)从所述富含非对映体的沉淀物和溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱。本发明方法具有优异的工艺性能。

Description

拆分坦索罗辛对映异构体的方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种治疗良性前列腺增生的高选择性α1A-受体拮抗剂的制备方法，特别是涉及一种制备坦索罗辛的方法，更特别的是涉及坦索罗辛的拆分方法。

背景技术

坦索罗辛(Tamsulosin Hydrochloride)，亦称为坦洛新，临床上溶解其盐酸盐，其化学名为：5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，英文化学名为：5-[(2R)-2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzene-sulfonamide hydrochloride，CAS号：106463-17-6；盐酸坦索罗辛的分子式：C₂₀H₂₈N₂O₅S·HCl，分子量：444.97；盐酸坦索罗辛分子结构中存在1个手性碳原子，临床使用的药品为其R构型，其化学结构式如下：

盐酸坦索罗辛是一种新型长效α-1肾上腺素受体拮抗剂。该药具有选择性好、疗效快、副作用少的特点，临床上被广泛用于良性前列腺增生的治疗。

现有技术公开了诸多坦索罗辛或其盐的制备方法。

例如，CN103497126A(中国专利申请号，台州华鼎)公开了一种盐酸坦索罗辛的合成方法。该合成方法将如式(II)所示的苯磺酰胺先与如式(III)所示的溴醚在非质子极性溶剂中，在缚酸剂的存在下进行缩合反应得到如式(IV)所示的缩合物中间体，该缩合物中间体在有机溶剂中，在催化剂的存在下，一定的压力下通入氢气进行氢化反应后得到如式(V)所示的R-坦索罗辛游离碱，该R-坦索罗辛游离碱在有机溶剂C中再与盐酸进行成盐反应得到如式(I)所示的盐酸坦索罗辛。据信通过该发明的合成路线得到的盐酸坦索罗辛的反应过程中不存在两分子溴化物与胺反应生成二取代副产物，获得的盐酸坦索罗辛具有产品纯度好，收率高，据信该发明的反应条件温和，合成方便。

CN101284807A(中国专利申请号200810043462.6，药源药物)公开了一种坦索罗辛的制备方法，以对甲氧基苯基丙酮为起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺为手性助剂，经非对映选择性还原胺化、成盐、卤乙酰化、卤磺化、胺化、烷基化、还原酰胺和脱苄得最终的原料药坦索罗辛。据信该发明坦索罗辛的制备方法其优点是成本低、原料易得，并且各步反应适合工业化生产，获得的化学产品纯度高。

CN101410369A(中国专利申请号200680049737.6，麦迪凯姆)公开了一种用于制备坦索罗辛及相关化合物的方法，具体涉及(R)(-)坦索罗辛游离碱的制备，该制备通过(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺或其与1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯的加成盐在有机碱存在下在极性非质子溶剂中的反应进行。更具体地说，该发明涉及用于制备游离碱形式的、作为用于制备(R)(-)盐酸坦索罗辛的前体的纯的固体结晶(R)(-)坦索罗辛的方法。

CN102898336A(中国专利申请号201210391707.0，悦康科创)公开了一种盐酸坦索罗辛的制备方法，包括将原料R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应得到R-坦索罗辛游离碱，该游离碱再与盐酸进行反应，得到R-盐酸坦索罗辛的步骤，其特征在于，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与邻乙氧基苯氧乙基溴反应是在含有水的溶剂中进行的。

CN1736984A(中国专利申请号200410058397.6，神隆新加坡)公开了一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛Tamsulosin的合成方法，其系将邻-乙氧苯氧基乙醇制成相应的磺酸酯，然后使该磺酸酯与(R)-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺行缩合反应，以制得Tamsulosin。

CN104926699A(中国专利申请号201510380212.1，成都丽凯)公开了一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法，属于医药技术和化学领域，采用重结晶的方法，将(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的粗产品进行精制，得到e.e.值＞99.8％的(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基本磺酰胺盐酸盐的纯产品；所述重结晶采方法采用的结晶溶剂为有机溶剂与水组成的混合溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种；重结晶温度为15℃以下；据信该发明操作简单、周期短、成本低、重现性好、能够解决工业生产中不可避免的返工处理的问题。

CN1578761A(中国专利申请号02821644.X，斯索恩)公开了一种坦索罗辛的拆分方法，其中通过在分级结晶技术中利用坦索罗辛的非对映磺酸盐可将光学不纯的坦索罗辛(包括外消旋坦索罗辛)拆分成旋光纯的(R)-或(S)-坦索罗辛。

CN1902166A(中国专利申请号200480039427.7，力奇制药公司)公开了一种高化学纯度R-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备方法，具体公开了制备坦索罗辛盐酸盐并随后通过热结晶进行纯化来提供基本上纯的坦索罗辛盐酸盐的方法。

CN103508928A(中国专利申请号201210218681.X，威海威太)公开了一种治疗前列腺增生症引起的排尿障碍的盐酸坦索罗辛的制备方法，其中提供一种低成本制备手性化合物N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]胺盐酸盐的合成工艺。

CN1578762A(中国专利申请号02821733.0，斯索恩有限公司)公开了一种外消旋坦索罗辛游离碱和制备它的方法，其中以固体形式得到外消旋坦索罗辛游离碱。固体形式可以这样生成，使外消旋坦索罗辛游离碱从溶剂中沉淀，该溶剂包含水或低级醇中的至少一种。结晶性游离碱表现同质多晶现象，鉴别了两种独特的形式。公开了新颖的中间体，可用于制备坦索罗辛游离碱：2-(邻-乙氧基苯氧基)乙基胺的磺酸盐和(3-氨基磺酰基-4-甲氧基)苯基丙酮。

CN101462987A(中国专利申请号200910095641.9，浙江师范大学)公开了一种盐酸坦索罗辛的不对称制备方法，其特征在于：以(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺为原料，依次经过以下步骤合成：(1)缩合反应：在氮气保护下，将(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶剂S1或溶剂S2中进行缩合反应3-6h，得到亚胺化合物，(R)-二茂铁基乙胺与5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的摩尔比为1∶1～2.5；(2)还原反应：将亚胺化合物还原后得到(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)烷基化反应：(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶于溶剂S2中，在碱的作用下和邻2-溴乙氧基苯乙醚在60-120℃下反应10-40h，经过后处理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与邻2-溴乙氧基苯乙醚的摩尔比为1∶1～3；(4)脱除反应：在氮气保护下，将(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在酸酐中，于50-100℃反应1.5-12h，得到手性酰胺化合物和二茂铁基乙醇羧酸酯，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺与酸酐的摩尔比为1∶10～50；(5)水解反应：手性酰胺化合物溶于S1，加入6mol/L～12mol/L的盐酸，于50-100℃进行酸解反应5-12h，手性酰胺化合物与盐酸的摩尔比为：1∶30～60，经过后处理得到盐酸坦索罗辛。

CN101037402A(中国专利申请号200710068095.0，浙江大学)公开了一种高旋光纯度R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制备方法，是在Pd/C作催化剂条件下，利用手性的苯乙胺与2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺，在有机溶剂中进行氨化加氢反应，得到产物酸化成盐酸盐；将产物粗品，进一步在通氢气条件下脱乙基苯，得到R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，反应式如下：上述反应式中：3为2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺；4为手性胺α-(+)苯乙胺；5为5-(2-(2-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；6为5-(2-(2-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；7为R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；上述制备方法的具体步骤是：第一步：将2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(3)，手性胺α-(+)苯乙胺(4)，催化剂Pd/C，有机溶剂，按一定比例混合，加热至50-60℃，反应40-60小时，浓缩过滤蒸出溶剂得到产物(5)的粗品；加入HCl，酸化至pH＝4～5，用有机溶剂重结晶，得到5-(2-(1-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(6)；第二步：将5-(2-(1-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐6在Pd/C催化下，通氢气脱乙基苯，加热至50-60℃反应24小时，得到高旋光纯度R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(7)，进一步与碱作用得到R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。

通过将外消旋的坦索罗辛进行拆分以获得R-坦索罗辛，是一种有益的制备坦索罗辛的方法。因此，本领域技术人员仍然期待有一种拆分外消旋坦索罗辛或坦索罗辛对映体混合物的方法，提供它可生产所需纯度的所需对映体、特别是(R)对映体。

发明内容

本发明涉及坦索罗辛的拆分。拆分坦索罗辛的方法包括，从含有坦索罗辛的一对非对映磺酸盐的溶液优先沉淀坦索罗辛的一种非对映磺酸盐而形成富含一种非对映体的沉淀物和富含另一种非对映体的溶质(或残余的母液)。本发明基于这一发现，即，坦索罗辛的非对映磺酸盐轻易通过结晶被分离而得以实现。这种方法在本领域通常亦称为分级结晶。

为此，本发明第一方面提供了以下示例性的技术方案，即，一种将以下式(1)的坦索罗辛拆分成其R-和S-对映体的方法，

该方法包括如下步骤：

(a)将(R)和(S)坦索罗辛游离碱的固体混合物溶于溶剂，并且使所述游离碱与樟脑-10-磺酸反应，以形成含坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐的溶液；从该含有坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐的溶液中优先沉淀坦索罗辛的一种非对映樟脑-10-磺酸盐，从而形成富集了一种非对映体的沉淀物和富集了另一种非对映体的溶质；

(b)从所述富含非对映体的沉淀物和溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述一对非对映樟脑-10-磺酸盐是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述一对非对映樟脑-10-磺酸盐是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述沉淀是在形成所述非对映体对的溶液后自发发生的。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述沉淀是被诱导的。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述混合物含有的一种非对映盐比另一种多。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述坦索罗辛游离碱含有的(R)-坦索罗辛多于(S)-坦索罗辛。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述混合物含有65：35～95：5重量比的(R)-和(S)-坦索罗辛。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述溶液含有一种选自包含醇、水或其混合物的组的溶剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述溶剂是甲醇和水，例如是40～60％甲醇水溶液(实验发现这些浓度范围内的甲醇水溶液均适用)。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其进一步包括以下步骤：

(c)将所述旋光富集的坦索罗辛游离碱与一种樟脑-10-磺酸反应，从而在第二种溶液中形成坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐；

(d)从所述第二种溶液中优先沉淀坦索罗辛的一种非对映樟脑-10-磺酸盐，从而形成富集了一种非对映体的第二种沉淀物和富集了另一种非对映体的第二种溶质；

(e)从所述富含非对映体的第二种沉淀物和所述第二种溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，步骤(a)中的所述坦索罗辛非对映体对是与步骤(d)中的对相同的盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，步骤(a)中的所述坦索罗辛非对映体对是与步骤(d)中所述的对不同的盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述盐的不同是相应的樟脑-10-磺酸的旋光度。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，步骤(a)中的所述非对映体对是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐，步骤(d)中的所述非对映体对是(R和S)-坦索罗辛-(-)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，在步骤(a)中沉淀(S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐，而在步骤(d)中沉淀(R)-坦索罗辛-(-)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述释放步骤(b)是对所述富集了另一种非对映体的第二种溶质进行的。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，含(S)-坦索罗辛的非对映体优先在步骤(a)中沉淀，而含(R)-坦索罗辛的非对映体则优先在步骤(d)中沉淀。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其进一步包括，从再沉淀溶剂中再沉淀所述富集的沉淀物而形成进一步富集的沉淀物和富集的再沉淀溶质。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述释放步骤(b)释放含于所述富集的溶剂和所述富集的再沉淀溶剂中的坦索罗辛。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述旋光富集的坦索罗辛游离碱被转化成它的药物上可接受的盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，所述盐是富集了的(R)-坦索罗辛盐酸盐。

进一步地，本发明第二方面提供了一种经拆分的以下式(1)的坦索罗辛R-和S-对映体

所述坦索罗辛R-和S-对映体是通过包括如下步骤的方法制备得到的：

(a)将(R)和(S)坦索罗辛游离碱的固体混合物溶于溶剂，并且使所述游离碱与樟脑-10-磺酸反应，以形成含坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐的溶液；从该含有坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐的溶液中优先沉淀坦索罗辛的一种非对映樟脑-10-磺酸盐，从而形成富集了一种非对映体的沉淀物和富集了另一种非对映体的溶质；

(b)从所述富含非对映体的沉淀物和溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述一对非对映樟脑-10-磺酸盐是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述一对非对映樟脑-10-磺酸盐是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述沉淀是在形成所述非对映体对的溶液后自发发生的。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述沉淀是被诱导的。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述混合物含有的一种非对映盐比另一种多。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述坦索罗辛游离碱含有的(R)-坦索罗辛多于(S)-坦索罗辛。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述混合物含有65：35～95：5重量比的(R)-和(S)-坦索罗辛。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述溶液含有一种选自包含醇、水或其混合物的组的溶剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述溶剂是甲醇和水，例如是40～60％甲醇水溶液(实验发现这些浓度范围内的甲醇水溶液均适用)。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述方法进一步包括以下步骤：

(c)将所述旋光富集的坦索罗辛游离碱与一种樟脑-10-磺酸反应，从而在第二种溶液中形成坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐；

(d)从所述第二种溶液中优先沉淀坦索罗辛的一种非对映樟脑-10-磺酸盐，从而形成富集了一种非对映体的第二种沉淀物和富集了另一种非对映体的第二种溶质；

(e)从所述富含非对映体的第二种沉淀物和所述第二种溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，步骤(a)中的所述坦索罗辛非对映体对是与步骤(d)中的对相同的盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，步骤(a)中的所述坦索罗辛非对映体对是与步骤(d)中所述的对不同的盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述盐的不同是相应的樟脑-10-磺酸的旋光度。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，步骤(a)中的所述非对映体对是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐，步骤(d)中的所述非对映体对是(R和S)-坦索罗辛-(-)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，在步骤(a)中沉淀(S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐，而在步骤(d)中沉淀(R)-坦索罗辛-(-)-樟脑-10-磺酸盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述释放步骤(b)是对所述富集了另一种非对映体的第二种溶质进行的。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，含(S)-坦索罗辛的非对映体优先在步骤(a)中沉淀，而含(R)-坦索罗辛的非对映体则优先在步骤(d)中沉淀。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述方法进一步包括，从再沉淀溶剂中再沉淀所述富集的沉淀物而形成进一步富集的沉淀物和富集的再沉淀溶质。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述释放步骤(b)释放含于所述富集的溶剂和所述富集的再沉淀溶剂中的坦索罗辛。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述旋光富集的坦索罗辛游离碱被转化成它的药物上可接受的盐。

根据本发明第二方面任一实施方案的坦索罗辛R-和S-对映体，所述盐是富集了的(R)-坦索罗辛盐酸盐。

根据本发明任一方面的任一实施方案，在坦索罗辛樟脑磺酸盐用碱处理形成坦索罗辛游离碱的过程中，随碱一起还添加有精氨酸，坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2～0.5。根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述步骤(b)或(e)的释放过程中，所述非对映体溶解于甲醇水溶液中，在加热(例如回流)条件下，向其中添加氢氧化钠溶液和精氨酸，得到悬浮液，使其冷却到0～5℃达1～3小时，滤出固体，用水洗涤后干燥，即得旋光富集的坦索罗辛游离碱。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述步骤(b)或(e)从富含非对映体的沉淀物和溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱；在此释放过程中，所述非对映体溶解于甲醇水溶液特别是40～60％甲醇水溶液中(沉淀物预先溶于甲醇水溶液特别是40～60％甲醇水溶液中，溶质是存在于甲醇水溶液特别是40～60％甲醇水溶液中的溶质)，在加热(例如回流)条件下，向其中添加氢氧化钠溶液(例如，氢氧化钠溶液浓度可以是1～3mol/L例如2mol/L，氢氧化钠量可以是坦索罗辛的1～2倍摩尔当量)和精氨酸(例如坦索罗辛盐与精氨酸的摩尔比为100∶0.2～0.5)，得到悬浮液，使其冷却到0～5℃达1～3小时(例如约2小时)，滤出固体，用水洗涤后干燥，即得旋光富集的坦索罗辛游离碱。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，含有非对映体的溶液可通过多种方法形成。例如，可在溶剂中将坦索罗辛底物与手性磺酸反应而在溶液中形成一对非对映体。也可将非对映体的固体混合物(例如，沉淀物或富集了非对映体的沉淀物)溶于溶剂而形成溶液。所以，不论含坦索罗辛非对映磺酸盐的溶液是如何形成的，任何从这种溶液优先沉淀非对映体之一都考虑在本发明范围内。

本发明方法的底物(＝坦索罗辛底物)是坦索罗辛对映体的混合物，可以下式(1)表示。

(R)和(S)对映体的混合物可以像在外消旋的坦索罗辛或坦索罗辛对映体的外消旋混合物中那样是等摩尔的(50：50)，或是不等的。在一些实施方案中，一种对映体的量可以远远大于另一种对映体的量，特别是如果该方法用于已经部分拆分为对映体的坦索罗辛底物或者用于通过光学专一性方法(它具有不足的光学纯度)制备的底物时。

本发明的拆分方法的适用性不限于呈固态的外消旋坦索罗辛游离碱。在拆分的底物中，坦索罗辛可呈游离碱的形式或者作为酸加合盐(与手性酸的盐除外)存在。在所有这些形式中，坦索罗辛可呈下列形式应用：离析态(例如，晶态或非晶态固体、半固体或液体)，或者溶液或者作为化学反应的产物，即，作为生产它的最后步骤中获得的粗产物或反应混合物。它可呈粗的或通过任何合适的方法纯化的形式，呈任何溶剂化或水合形式使用。

用于旋光拆分工艺中的最有利的坦索罗辛底物是光学不纯的或外消旋的坦索罗辛游离碱。该游离碱可通过下文列举的各种方法制备。此外，下文给出了一种分离呈固态的坦索罗辛游离碱的新合适方法。坦索罗辛游离碱的固态(特别是晶态)形式是优选的底物。另外，优选的是，坦索罗辛游离碱呈纯形式，例如，80％或更纯的、优选90％或更纯的、甚至95％或更纯的(不含非坦索罗辛杂质)。

外消旋的或其它光学不纯的坦索罗辛底物通过在适当溶剂中将该底物与合适的光学活性(即，手性)磺酸接触而被转化为非对映盐对。适用于本发明的手性磺酸优选是pKa值低于约3.5的一价有机磺酸。优选的手性酸是樟脑磺酸，包括其低级烷基和/或卤代衍生物。特别优选的酸是(-)-樟脑-10-磺酸和(+)-樟脑-10-磺酸。这些酸可商购并且可通过本领域熟知的方法制备。

用于形成所述非对映体对的手性酸的量通常在每1摩尔坦索罗辛0.5～2摩尔的范围内，优选是基本等摩尔的。

选定溶剂以便促进所述盐反应并且优选促使后续通过分级结晶分离形成的非对映体。在该方法中，可将坦索罗辛底物(游离碱或盐)和溶剂的混合物与固态手性酸接触，或者可将手性酸和溶剂的混合物与固体坦索罗辛接触，或者可将两种反应参与物在一起接触以前和溶剂混合。该接触可利用单一溶剂或溶剂的混合物进行。通常，将底物和酸溶于溶剂，即使它们在开始接触时作为固体起始的，以便促进有效的盐形成。合适的溶剂包括低级醇(特别是甲醇和乙醇)，丙酮，二口恶烷，乙酸乙酯，它们的混合物，以及这些溶剂中的一种或多种与水的混合物。优选的溶剂是甲醇和甲醇-水混合物。

接触的温度是室温到溶剂体系的沸点，后者是优选的。在该步骤中不需要形成完全的溶液(虽然它是优选的)。

所述盐反应形成一对非对映体：一种非对映体来自(R)-坦索罗辛与手性磺酸的反应，而另一种来自(S)-坦索罗辛与手性磺酸的反应。非对映体之一优先从溶剂中沉淀。沉淀是“优先的”，因为应用的条件能使一种非对映体比另一种在更大程度上沉淀。所述固相的沉淀可能是自发的，或者可通过改变溶液的条件来诱导，例如，通过在接触后冷却混合物，添加反溶剂，除去一部分溶剂或者通过这些方法的结合。如本文应用的“诱导”包括部分地诱导，例如，一些沉淀自发地进行，而更多的沉淀是通过诱导方法实现的，以及仅仅通过诱导方法实现的沉淀。不论是自发的还是诱导的，还可通过所需盐的晶种的存在或掺入该晶种而促进沉淀。

获得的固体盐基本富集了坦索罗辛的一种对映体，有利地富集了(R)-坦索罗辛。如本文应用的“富集”表示，产物含有的(R)-或(S)-坦索罗辛之一或者坦索罗辛非对映体多于起始底物或组合物。例如，如果起始坦索罗辛包含(R)和(S)对映体的50：50混合物，那么，具有30：70的(S)：(R)坦索罗辛比率的盐的沉淀应当是富集了非对映体的沉淀物，因为具有(或来自)(R)-坦索罗辛的非对映体相对于初始溶液的量增大了。类似地，母液同样富集了从第二种对映体形成的另一种非对映盐，例如，(S)-坦索罗辛，所以是富集了非对映体的溶质。初始溶液中非对映体的比率不限于外消旋混合物，而且包括这样的溶液，其中，一种非对映体的含量大于另一种。优选的溶液包含的(R)：(S)-坦索罗辛的非对映体比率在65∶35～95∶5或更大，通常包括这样的溶液，它具有在70∶30～95∶5、更典型在75：25～85：15范围内的比率。在后面的这些情况下，只要沉淀物(和溶质)具有与溶液中不同的一种非对映体对另一种的比率，就出现富集化。例如，一种具有87∶13的非对映(R)：(S)坦索罗辛比率的溶质是从包含65∶35的非对映(R)：(S)坦索罗辛的溶液富集的溶质。富集的程度(光学产率)优选至少是50％，通常至少是75％，更典型至少是80％，优选至少是90％。

在一个优选的实施方案中，坦索罗辛的所需(R)异构体和手性酸的非对映盐与(S)异构体的非对映体的相比是更难溶的，所以(R)形式优先从溶液中沉淀。可通过常规方法(例如，通过过滤或离心)从反应混合物分离该沉淀物。

在第二个变换的实施方案中，所需(R)-坦索罗辛异构体和手性酸的盐与(S)异构体的相比是更易溶解的，而且在分离固体后它保留在溶液中。于是，母液包含坦索罗辛的所需对映体并且可通过各种方法加工。例如，可将溶剂蒸发或者可添加反溶剂而获得呈固态的所需盐。有利的是，不分离该呈固态的盐，将获得的溶液原样用于下一步，即从盐释出(R)-坦索罗辛。该实施方案的光学产率与上述那些相似。

本发明的旋光拆分方法一个有利的实施方案实例是，将基本上外消旋的坦索罗辛与(-)-樟脑-10-磺酸在甲醇中反应，于是(R)-坦索罗辛(-)-樟脑-10-磺酸盐从溶液中作为固体分离，而(S)对映体的盐保留在溶液中。沉淀后可通过常规方法(例如，通过过滤或离心)从反应混合物分离该(R)盐。非对映体盐还可呈溶剂化或水合形式分离。

备选地，所需(R)异构体的盐可以比(S)异构体更易溶，在该情况下，包含(S)-坦索罗辛的非对映体优先沉淀，而包含(R)-坦索罗辛的非对映体优先保留在溶液中。例如在用(+)-樟脑-10-磺酸制备盐时出现该情况。保留在溶液中的坦索罗辛(+)-樟脑-10-磺酸盐的(R)非对映体可通过蒸发加工而获得呈固态的盐或者可以照原样用于任何后续的处理步骤中。

所以，由于既富集了沉淀的非对映体又富集了保持溶解的非对映体，可应用沉淀的或保持溶解的形式。可通过从适当溶剂(再沉淀溶剂)再沉淀富集了非对映体的沉淀物来增大光学产率；有利地，利用与用于初始沉淀的溶液中使用的同种溶剂。所述再沉淀形成进一步富集的沉淀物和富集的再沉淀溶质。可通过如上述任何已知的方法分离所述进一步富集的沉淀物。反之，有利地将再沉淀溶质与初始溶质合并而提高未沉淀非对映体的产率。

然而，优选的是，从溶剂中沉淀含(R)-坦索罗辛的非对映体。可有利地从反应混合物中分离沉淀的富集盐并且任选在用于任何后续的处理步骤之前再沉淀或(重)结晶。但是，如果优先沉淀含(S)-坦索罗辛的非对映体，那么，溶质相应地富集了含(R)-坦索罗辛的非对映体。有利地合并这样富集的溶质与原来反应混合物的液相或溶液而增大后续的反应步骤中所需的(R)-坦索罗辛的产率。

优选的非对映体对包括(R)-和(S)-坦索罗辛(-)-樟脑-10-磺酸盐以及(R)-和(S)-坦索罗辛(+)-樟脑-10-磺酸盐。这些非对映体的每一种是本发明的一个特定方面。含(R)-坦索罗辛的非对映体是特别优选的。此外，希望这样的化合物的光学纯度高，例如，至少是具有(R)-坦索罗辛构型的盐物质的75％，更优选是80％，更优选至少是90％，进一步优选至少是95％，更进一步优选至少是99％(包括99.5％或更大)。

(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐可作为晶态物质呈固态分离。其高纯形式固态形式优选具有下列特征中的至少一个：IR吸收峰为1740、1505、1161和1044cm-1(KBr压片)，以及208～211℃的熔融范围，或者约-17.20的旋光度(c＝0.5于甲醇中)。当然，(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐可以而且将具有另外的IR吸收峰以及上文没有提到的其它物理性质。

在下一步中加工显著富含了坦索罗辛的所需对映体(沉淀物或溶质)的所述盐而从盐形式释放这样富集的坦索罗辛。该释放步骤基本包括，用有机或无机碱处理该盐(呈固态、悬浮态或溶解的状态)。所述的碱应当比坦索罗辛的碱性强。

所述有机或无机碱从它们共同的盐形式释放了坦索罗辛和所用手性酸并且与这种酸形成新的盐，而作为游离碱获得了显著富含了所需对映体的坦索罗辛。

所述释放步骤有利地在至少部分溶解所用的盐和碱的溶剂中进行。通常，从富集的盐释放坦索罗辛的所需对映体是这样进行的，即，将所述盐与一当量的适当碱(例如，金属氢氧化物)在合适的溶剂中(有利地在水中)接触。通过常规方法分离这样形成的富集坦索罗辛的游离碱。如果已经将水用作中和用的溶剂，坦索罗辛碱就作为固体沉淀并且通过过滤或离心分离。

备选地，将所述盐与水接触，然后用更强的酸(例如，用盐酸)酸化，再通过用有机溶剂(例如，用乙酸乙酯)提取而除去释放的拆分剂。坦索罗辛保留在水层中并且通过碱化(例如，用氢氧化钠溶液)作为游离碱从其中沉淀。

可利用适合分解坦索罗辛盐和释放坦索罗辛碱的任何常规方法。有利的是，这样的方法是优选的，即，允许分离和(如果有利的话)再处理拆分剂。生成的所释放游离碱优选包含富集的(R)-坦索罗辛或其盐。优选的坦索罗辛组合物包含65：35～99.9∶0.1比率的(R)：(S)坦索罗辛。包含富集的但不是旋光纯的(R)形式的典型组合物包括65∶35～95：5或更大的(R)：(S)比率，通常包括具有在70∶30～95∶5、更典型75：25～85：15范围内的比率的溶液。

在一个优选的方面，获得的产物本质上包含坦索罗辛的(R)-异构体。形成的坦索罗辛的游离碱、特别是富集的(R)对映体，可通过本来已知的方法用合适的酸(特别是用药物上可接受的酸)进一步转化为酸加合盐。这类盐的实例有：盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

如果所得坦索罗辛产物的光学纯度不够，可通过重复该方法提高拆分。在重复的方法中可利用相同的或另一种手性磺酸。因此，第二对非对映坦索罗辛可以与第一对相同或不同。在一个实施方案中，第二对不同于第一对，例如，通过利用旋光与第一种酸不同的手性磺酸。在某些实施方案中，有利的是，第一次沉淀优先沉淀包含(S)-坦索罗辛的非对映体，而从第二种溶剂中的第二次沉淀优先沉淀含(R)-坦索罗辛的非对映体。在该实施方案中，在释放了或没有释放坦索罗辛游离碱的条件下，用来自第一次沉淀的富集溶质配制用于第二次沉淀的溶液。

一个实例如下。用(+)-樟脑-10-磺酸处理外消旋坦索罗辛，于是作为与所述酸的固体盐分离不需要的(S)对映体的大部分，而所需(R)对映体的盐保留在液相中。通过碱的作用从中释放呈固态的坦索罗辛游离碱并与母液(溶质)分离。然后，用(-)-樟脑-10-磺酸处理富含坦索罗辛碱的(R)对映体的固体而生成一对非对映体。所需的盐从溶液沉淀后被分离，转化为游离碱，而且(如果必要的话)被重结晶。然后将基本上纯净的坦索罗辛(R)对映体转化为药物上可接受的盐(例如，转化为盐酸盐)。

同样，该方法可能用于合成的或从母液回收的坦索罗辛产物，它们是不够纯的(R)-坦索罗辛。在任一情况下，相应地用适当的手性有机磺酸在合适的溶剂中处理包含(R)-坦索罗辛的产物，分级结晶而获得富集的非对映体，于是从盐的所需级分释放光学更纯的产物。如上所述，坦索罗辛游离碱可被转化为药物上可接受的盐。

总之，包含(R)-和(S)-坦索罗辛或其盐的所述组合物(其中，(R)或(S)形式中的一种多于另一种)可用作本发明各种方法的原料或底物，或者可作为本发明方法的产物生成。通常，过量的或多数的形式与少数的形式的比率在60：40～95：5、通常65：35～95：5重量份的范围内。坦索罗辛可以是一种盐，例如，非对映体盐，特别是樟脑-10-磺酸盐，或是简单的药物上可接受的盐(例如，盐酸盐)。备选地，坦索罗辛可以是游离碱。所述组合物可呈固体形式，特别是任选从溶剂或母液中分离并干燥的沉淀物，或者呈溶液形式(例如溶质)。在一个实施方案中，(R)-坦索罗辛的量占大部分，而(S)-坦索罗辛占小部分。该实施方案中(R)：(S)相对量的优选范围是61：39～87：13、更典型是65：35～85：15、而最典型是75：25～85：15重量份。

通常的起始坦索罗辛底物(即，呈固态的外消旋坦索罗辛游离碱)本质上不是在现有技术中形成的。下文详细描述了获得固态形式的外消旋坦索罗辛游离碱的三种优选的方法。

在第一种方法(“方法A”)中，可在第一次形成外消旋坦索罗辛酸加合盐(例如，坦索罗辛盐酸盐)以后，通过式(5)的胺对式(4)的酮进行还原胺化而制备外消旋坦索罗辛游离碱：

(3-氨磺酰-4-甲氧基)苯基丙酮(4)是一种新型化合物，它可按类似于US 5447958中关于相关化合物所述的方法制备。起始化合物是4-甲氧基苯基丙酮，用氯磺酸在0～5℃下将它氯磺化。用水处理反应混合物以后，

形成固态的所得3-氯磺酰-4-甲氧基苯基丙酮(9)，通过过滤分离。然后在乙酸乙酯溶液中在5℃下用氨水处理化合物(9)。通过过滤回收形成的粗产物(4)的晶体。可通过结晶(例如，从乙醇中)纯化粗产物(4)。

可按BE668124中描述的方法制备2-(邻-乙氧基苯氧基)乙胺(5)。在该方法中，在碳酸钾存在下，将2-乙氧基苯酚(10)与氯乙腈在回流的丙酮中反应16～24小时。过滤和蒸发溶剂后，将油状残余物溶于适当溶剂(例如，乙醇或乙醚)中，用水和用碱(例如，氨或氢氧化钠溶液)处理，通过蒸发溶剂或从溶剂中结晶而获得粗的邻-乙氧基苯氧基乙腈(11)。粗产物(11)可从适当溶剂(例如，乙醇/水混合物)中重结晶。在升高的压力下、在适当溶剂(例如，甲苯或甲苯/三乙胺溶液)中，利用阮内钴或任何其它合适的催化剂将化合物(11)催化氢化。过滤和蒸发溶剂后获得油状粗的2-(邻-乙氧基苯氧基)乙胺(5)游离碱。

现已发现，这样获得的游离碱(5)被副产物污染了，所以应当为下一步进行纯化。然而，通常的碱提取意外地导致太高的损失。胺(5)具有意外高的胺化合物水溶性。已发现，一种纯化所述胺的有效方法是形成该胺的磺酸盐(特别是甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)。(5)的盐(特别是(5)的甲磺酸盐)可通过常规方法呈固态分离，优选呈晶态分离，并且可用作下一反应步骤的有利的底物。(5)的游离碱向酸加合盐的转化以及呈固态的所述酸的分离提高了化合物(5)的纯度，特别是它除去了氢化产生的副产物(例如，2-乙氧基苯酚)。因此，2-(邻-乙氧基苯氧基)乙胺甲磺酸盐构成了本发明一个特定方面。

外消旋坦索罗辛是按US4558156的方法通过酮(4)用胺(5)的游离碱的还原性氨解获得的。如果将胺(5)的盐用于反应，首先通过用适当的碱(例如，甲醇钠)在甲醇中处理将该盐转化为游离碱。先通过在甲醇中将这两种组分接触而制备亚氨基化合物。往反应混合物中添加氢化催化剂(例如，氧化铂或披钯碳)，于是，该混合物被气体氢(有利地在提高的压力下)氢化。滤出催化剂后，用酸、优选用溶于醇的或含水的HC1酸化反应混合物，于是形成外消旋坦索罗辛的酸加合盐(优选是坦索罗辛盐酸盐)。通过蒸发溶剂或通过从溶剂中结晶分离呈固态(优选呈晶态)的外消旋坦索罗辛。

呈固态的坦索罗辛游离碱基本上不是通过上述方法A获得的。已发现，如果用合适的碱(例如，碱金属氢氧化物、氨或有机胺)在包括水或水/低级醇混合物的溶剂体系中处理坦索罗辛的盐(特别是坦索罗辛盐酸盐)，可获得呈固态的外消旋坦索罗辛游离碱。碱的量优选是等摩尔的。优选的溶剂体系是水和甲醇的混合物。优选的碱是氢氧化钠。优选的反应温度范围是室温到回流温度。在该溶剂体系中，坦索罗辛游离碱在室温下或在降低的温度下从溶液中呈固态沉淀并通过过滤回收。如果需要的话，可从适当溶剂中重结晶坦索罗辛游离碱。

上述获得呈固态的坦索罗辛游离碱的方法构成了本发明一个特定方面，因为它提供了拆分用的(即，溶于溶剂并经历用手性磺酸的分级结晶)高纯度坦索罗辛底物。

在第二种方法(“方法B”)中，外消旋坦索罗辛盐酸盐可按EP34432的方法从式(8)的羟基坦索罗辛以盐酸盐形式制备。起始的羟基坦索罗辛(8)可按US4217305从胺化合物(5)制备。该方法包括，在第一步中，通过(8)与亚硫酰氯在乙腈中的反应而将羟基坦索罗辛(8)的盐酸盐转化为氯代坦索罗辛盐酸盐(12)，当产物从反应混合物中自发结晶后，从反应混合物中将它分离。化合物(9)随后被脱卤，例如，通过用披钯碳作催化剂在常温常压下催化氢化，将反应混合物浓缩后，获得了晶态坦索罗辛盐酸盐，可将它从甲醇和乙醇的混合物中重结晶。

坦索罗辛游离碱不是在所述方法中形成的，类似的现有技术生产方法也不能将它呈固态分离。为了获得呈固态的坦索罗辛游离碱，将应用上述用碱处理坦索罗辛盐和沉淀该游离碱的方法。

在第三种方法(“方法C”)中，可通过式(6)的外消旋胺与式(7a)的溴代化合物在回流的甲醇中缩合而直接制备外消旋坦索罗辛游离碱。该制备方法的条件公开于US5447958中，然而，其中应用的起始胺(6)是旋光的。通过柱色谱法分离反应混合物后获得了呈固态的坦索罗辛游离碱(旋光的)，再转化为盐酸盐。但是，柱色谱法使该方法不适合工业规模生产。

不过，已发现可这样改进上述方法，即，利用偶极非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺)来进行(6)和(7a)的缩合，反应温度是70～100℃。通过减压蒸馏除去溶剂后，往固体残余物中添加热水，通过降低温度使坦索罗辛游离碱结晶。获得的固体产物可通过热水提取副产物而进一步纯化。任选地，可通过本来已知的方法将坦索罗辛游离碱转化成坦索罗辛盐酸盐，再通过上文给定的方法从盐酸盐恢复游离碱。起始反应物可通过现有技术方法制备。

备选地，可通过醛(7b)的还原性胺化从外消旋胺(6)制备坦索罗辛游离碱；生产条件(包括所述起始醛的合成)描述于AT397960。

应注意，如果作为对映体混合物(例如，通过不完全的光学拆分)提供起始胺(6)，或者如果反应条件引起某种程度的外消旋化，该方法C还可提供坦索罗辛对映体的混合物。这样的坦索罗辛产物(如上述讨论的)也是用于本发明拆分方法的一种合适的底物。

旋光纯的或基本纯净的(R)-坦索罗辛、它的酸加合盐(特别是通过本发明方法制备的(R)-坦索罗辛盐酸盐)适用于制备用来治疗包括特别是心功能不全和良性前列腺增生的各种疾病或病况的药剂。它可单独用或者与其它活性化合物组合使用。这样的药剂可配制供经口、经皮或肠胃外施用(例如，呈片剂或胶囊形式)。所述制剂包含治疗有效量的活性物质和药物上可接受的载体或稀释剂，并且可通过任何常规方法制备。

坦索罗辛属于治疗良性前列腺增生症(BPH)用药，为选择性α1肾上腺素受体阻断剂，其主要作用机理是选择性地阻断前列腺中的α1A肾上腺素受体，松弛前列腺平滑肌，从而改善良性前列腺增生症所致的排尿困难等症状。目前市售的坦索罗辛主要是盐酸坦索罗辛缓释胶囊，商品名为“哈乐”，其为一种硬胶囊，内容物为类白色球形颗粒，临床常用剂量是成人每日一次，每次一粒(0.2mg)，饭后口服；根据年龄、症状的不同可适当增减。盐酸坦索罗辛缓释胶囊的药代动力学方面，其吸收、分布、消除：本品成人一次口服0.2mg时，6.8小时后血药浓度达到高峰，半衰期为10.0小时，其AUC0～∞与普通制剂几乎相等，因此是生物利用度没有降低的缓释制剂。连续口服，血药浓度可在第4天达到稳定状态。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

在本发明中，物质的光学纯度可以参照美国药典USP35版所载方法测定。

【HPLC测定法】本方法用于测定消旋体或对映体的坦索罗辛(及其盐)的色谱化学纯度，特别是可以用于监测其中的坦索罗辛水解产物磺酰胺部分(中间连接的氨基水解所得，该磺酰胺部分可以与各种形式的坦索罗辛或其盐有效的色谱分离)，该HPLC法如下：

采用中国药典2010年版二部附录VD所述的高效液相色谱法进行测定；

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水-乙腈-磷酸盐缓冲液四者体积比550：450：1的混合液为流动相，检测波长为210nm，理论板数按坦索罗辛峰计算不低于3000，坦索罗辛与相邻杂质峰的分离度应大于3(其中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸二氢钾3.5g和磷酸氢二钠十二水合物14.62g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸或氢氧化钾溶液调节pH值至7.0，即得)；

供试品溶液制备：取约相当于坦索罗辛50mg的待测试样，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，搅拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(其中坦索罗辛的浓度约为1000μg/ml)；

1‰对照溶液的制备：精密量取上述供试品溶液5ml，置250ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀；精密量取该稀释液5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为1‰对照溶液(该1‰对照溶液浓度为以上供试品溶液浓度的千分之一，浓度约为1μg/ml)；

精密量取1‰对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；

精密量取1‰对照溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分(在本发明中，如未另外说明，提及主成分均指坦索罗辛)色谱峰保留时间的4倍，该色谱图记为色谱图A，读取该色谱图A中的主成分峰的保留时间和峰面积；

精密量取供试品溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的4倍，该色谱图记为色谱图B，该色谱图B中相对(于坦索罗辛)保留时间为0.73～0.75处的杂质峰(在本发明中其可记为RRT0.74杂质，据MS等方法确定其为坦索罗辛水解产物磺酰胺部分)的峰面积与色谱图A中主峰面积进行比较计算RRT0.74杂质含量(例如该杂质峰面积与色谱图A主峰面积相同时则该杂质含量为0.1％，如果该杂质峰面积是色谱图A主峰面积的2倍或5倍则该杂质含量为0.2％或0.5％，以此类似推)。

对于某一物质经某一工艺处理后RRT0.74杂质增加百分数，可用如下公式计算：RRT0.74杂质增加百分数＝[(处理后RRT0.74杂质含量—处理前RRT0.74杂质含量)÷处理前RRT0.74杂质含量]×100％。

已经发现，在坦索罗辛樟脑-10-磺酸盐转化成其游离碱的过程中，常用的用碱处理时RRT0.74杂质含量会有显著的增加，尽管坦索罗辛盐酸盐在转化成其游离碱的过程中并未出现此现象。例如，本发明下文实施例1步骤d)所得产物外消旋坦索罗辛盐酸盐在经实施例1步骤e)处理而形成游离碱的过程中，RRT0.74杂质增加百分数＜15％；本发明下文实施例5步骤b)在将含坦索罗辛樟脑磺酸盐的母液处理形成坦索罗辛游离碱的过程中，RRT0.74杂质增加百分数为87.5％；本发明下文实施例6在将(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐用氢氧化钠处理形成(R)-(-)-坦索罗辛游离碱的过程中，RRT0.74杂质增加百分数为91.7％；本发明下文实施例7所得(R)-(-)-坦索罗辛盐酸盐照参照下文实施例6方法用氢氧化钠处理形成(R)-(-)-坦索罗辛游离碱的过程中，RRT0.74杂质增加百分数为12.3％。

但是，在坦索罗辛樟脑磺酸盐使用碱处理而转化成坦索罗辛游离碱的过程中，随该碱一起添加少量的精氨酸(坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2～0.5)时，可以显示地使这一释放过程中的RRT0.74杂质增加百分数降至20％下特别是降至15％以下。例如，本发明下文实施例5步骤b)在将含坦索罗辛樟脑磺酸盐的母液处理形成坦索罗辛游离碱的过程中，随碱一起添加精氨酸(坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2、100：0.35、100：0.5)，处理前后坦索罗辛物质中的RRT0.74杂质增加百分数为均在11.2～14.6％范围内；本发明下文实施例6在将(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐用氢氧化钠处理形成(R)-(-)-坦索罗辛游离碱的过程中，随碱一起添加精氨酸(坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2、100：0.35、100：0.5)，处理前后坦索罗辛物质中的RRT0.74杂质增加百分数为均在9.7～13.3％范围内；将本发明下文实施例4所得(S)-坦索罗辛-(+)樟脑-10-磺酸盐或者实施例5步骤a)所得(S)-坦索罗辛(+)樟脑-10-磺酸盐，二者参照实施例6方法用氢氧化钠处理形成(S)-(+)-坦索罗辛游离碱的过程中，随碱一起添加精氨酸(坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2、100：0.35、100：0.5)，处理前后坦索罗辛物质中的RRT0.74杂质增加百分数为均在10.4～13.7％范围内，但是当不添加精氨酸时RRT0.74杂质增加百分数分别达103.7％和96.1％。另外，上述添加精氨酸的操作方法中，经检测，得到的游离碱中精氨酸可以容易地除去(游离碱产物中残余的精氨酸含量相对于游离碱而言低于0.01％，基本上无残留)。但是令人遗憾的是，并没有发现其它物质例如与精氨酸类似的物质特别例如其它一些碱性氨基酸具有上述抑制RRT0.74杂质显著增加的能力的物质。

因此，在本发明一个实施方案中，在坦索罗辛樟脑磺酸盐用碱处理形成坦索罗辛游离碱的过程中，随碱一起还添加有精氨酸，坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2～0.5。在本发明一个实施方案中，其中所述步骤(b)或(e)从富含非对映体的沉淀物和溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱；在此释放过程中，所述非对映体溶解于甲醇水溶液特别是40～60％甲醇水溶液中(沉淀物预先溶于甲醇水溶液特别是40～60％甲醇水溶液中，溶质是存在于甲醇水溶液特别是40～60％甲醇水溶液中的溶质)，在加热(例如回流)条件下，向其中添加氢氧化钠溶液(例如，氢氧化钠溶液浓度可以是1～3mol/L例如2mol/L，氢氧化钠量可以是坦索罗辛的1～2倍摩尔当量)和精氨酸(例如坦索罗辛盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2～0.5)，得到悬浮液，使其冷却到0～5℃达1～3小时(例如约2小时)，滤出固体，用水洗涤后干燥，即得旋光富集的坦索罗辛游离碱。

实施例1：外消旋坦索罗辛游离碱的合成(方法A)

a)2-甲氧基-5-(2-氧丙基)苯磺酰胺(4)的合成

将氯磺酸(426g，3.656mol)冷却至-10～(-15)℃。以一定的速度添加4-甲氧基苯基丙酮(100g，0.609mol)以致反应混合物的温度不超过5℃。添加全部量的甲氧基苯基丙酮后，使反应混合物暖至室温。在室温下将混合物搅拌2小时。然后，将反应混合物倾入冰(1500g)和水(1600ml)的搅拌混合物中。滤出形成的晶体，用冷水(200ml)洗涤。

将晶体溶于乙酸乙酯(300ml)。将氨水(600ml)冷却到-5℃，以一定的速度逐渐添加上述乙酸乙酯溶液使温度不超过5℃。然后使混合物暖至室温并搅拌一夜。滤出形成的晶体，用水(200ml)和乙醇(100ml)洗涤。将粗产物的晶体从乙醇中重结晶而得到63g标题化合物。

b)(2-乙氧基苯氧基)甲基氰化物(11)的合成

将碳酸钾(550g，3.98mol)加到丙酮(1800ml)中并将形成的悬浮物，搅拌30min。在搅拌下逐渐添加2-乙氧基苯酚(460g，3.329mol)。将混合物加热到回流。添加氯乙腈(275g，3.642mol)，在回流下将混合物搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温。滤出固体，用丙酮(750ml)洗涤，将合并的滤液蒸发而得到一种油。将该油溶于乙醇(180ml)，将溶液加热到回流，添加水(530ml)和氨水(45ml)的混合物。在搅拌下将混合物冷却到5～10℃。滤出粗的晶态产物，用乙醇(250ml)和水(400ml)的混合物洗涤。从乙醇/水混合物中重结晶粗产物而得到纯的产品(507g)。

c)2-(2-乙氧基苯氧基)-1-乙胺(5)甲磺酸盐的合成

将(2-乙氧基苯氧基)甲基氰化物(400g，2.257mol)溶于甲苯(750ml)并将该溶液转移到高压釜中。往高压釜中添加125g阮内钴，在30～40℃和1.7～1.2Mpa的氢压下将混合物氢化1小时。通过过滤除去催化剂，将滤液蒸发而得到一种油。

将该油溶于乙酸乙酯(550ml)并在搅拌下添加甲磺酸(150g)。将温度保持在20～25℃。滤出形成的晶体，用乙酸乙酯(250ml)洗涤，在40℃下干燥而得到427g标题产物。

d)外消旋坦索罗辛盐酸盐的合成

在40～50℃下将2-(2-乙氧基苯氧基)-1-乙胺甲磺酸盐(5)(300g，1.08mol)溶于甲醇(1000ml)。在搅拌下添加甲醇钠的溶液(30％溶液，195g)。将混合物冷却到20～15℃。滤出形成的甲磺酸钠，在滤器上用甲醇(2×100ml)洗涤。将合并的滤液转移到高压釜中。添加2-甲氧基-5-(2-氧丙基)苯磺酰胺(4)(263.3g，1.08mol)并将该悬浮液搅拌20min。添加催化剂Pt/C(5％Pt，60g)，在50～56℃和1.7～1.2Mpa的氢压下将混合物氢化1.5小时。通过过滤除去催化剂，在搅拌下往滤液中添加盐酸(37％，90g)。将形成的坦索罗辛盐酸盐晶体过滤，用甲醇(500ml)洗涤后在50℃下干燥而得到363g标题化合物。

e)外消旋坦索罗辛游离碱的合成

将步骤d)中获得的晶体悬浮于甲醇(1100ml)中，将混合物加热到回流，逐渐添加氢氧化钠溶液(2M，440ml)，随后添加水(350ml)。将混合物冷却到10～15℃。将形成的晶体过滤，在滤器上用甲醇(150ml)和水(150ml)混合物洗涤。在50℃下干燥该晶体而得到338g产物。

实施例2A：外消旋坦索罗辛游离碱的合成(方法C)

将5-(-2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(6)(200g)溶于二甲基甲酰胺(950ml)，添加1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(7a)(100.3g)。将反应混合物加热到80～85℃达4小时。然后在真空下蒸馏出二甲基甲酰胺。往固体残余物中添加水(1000ml)，在搅拌下将混合物加热到80～90℃达2小时。将混合物冷却到室温。滤出形成的晶体，悬浮于水(900ml)中。在搅拌下将悬浮液加热到80～90℃达2小时。将晶体过滤，用水(200ml)洗涤后干燥而得到外消旋坦索罗辛游离碱(151g)。

实施例2B：外消旋坦索罗辛游离碱的纯化

将坦索罗辛游离碱(实施例1产物，159g)(化学纯度94％)悬浮于甲醇(280ml)/水混合物(280ml)中。将混合物加热到回流，直到所有物质溶解。添加盐酸(37％，44g)，将混合物逐渐冷却到0℃。滤出形成的晶体，用冷甲醇(70ml)洗涤。将湿晶体悬浮于甲醇(450ml)中，将混合物加热到回流。然后添加氢氧化钠水溶液(2M，150ml)。冷却混合物，添加水(140ml)。滤出形成的晶体，用甲醇-水混合物(1：1，100ml)洗涤后干燥，获得116g晶体产物(化学纯度99.2％)。当在将本实施例2B的纯化方法用于对实施例2A产物进行纯化时，亦具有与此相当的收率以及相当的纯化效率。

实施例3：用(-)樟脑-10-磺酸拆分坦索罗辛游离碱

将100mg外消旋坦索罗辛游离碱(经实施例2B纯化，以下如未另外说明，亦与此相同)和58mg的(-)樟脑-10-磺酸溶于12ml乙醇中同时加热。让溶液冷却到室温并贮存一夜。滤出形成的固体，用1ml乙醇和2ml乙醚洗涤后干燥。

光学纯度(HPLC)：61.5％(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐。从乙醇中重结晶后，光学纯度增大到68.8％。(另外的，过滤所得母液部分可以类似地得到(S)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐。)

实施例4：用(+)樟脑-10-磺酸拆分坦索罗辛游离碱

在回流下将2.0g外消旋坦索罗辛游离碱和1.71g的(+)樟脑-10-磺酸溶于45ml甲醇。将溶液缓慢地冷却直到4℃。通过过滤收集形成的晶体。光学纯度(HPLC)：76％的(S)-坦索罗辛-(+)樟脑-10-磺酸盐。

将640mg产物从5ml甲醇中重结晶。静置一夜后，通过过滤收集形成的晶体并干燥。光学纯度(HPLC)：93％(S)-坦索罗辛-(+)樟脑-10-磺酸盐。

将300mg产物从3ml甲醇中重结晶。在30℃下静置一夜后，通过过滤收集形成的晶体，用乙醇洗涤后干燥。光学纯度(HPLC)：96.3％(S)-坦索罗辛-(+)樟脑-10-磺酸盐。(另外的，过滤所得母液部分可以类似地得到(R)-坦索罗辛(+)樟脑-10-磺酸盐。)

实施例5：通过利用(+)-和(-)樟脑-10-磺酸的组合的方法拆分外消旋坦索罗辛碱

a)将1200g外消旋坦索罗辛游离碱悬浮于4700ml甲醇中并将混合物加热到回流。往混合物中添加682.4g的(+)-樟脑-10-磺酸于4700ml水中的溶液。将所得混合物加热到回流，让其在搅拌下冷却。在约45℃下，固体开始沉淀。将混合物冷却到20～25℃并在该温度下搅拌5小时。滤出晶态固体，用200ml冷(0℃)甲醇洗涤后干燥。

将所述固体产物悬浮于3050ml的50％甲醇水溶液中，加热到回流，让其在搅拌下冷却。当固体开始沉淀(在约55℃下)后，将混合物冷却到20～25℃并搅拌5小时。滤出晶态产物，用150ml冷(0℃)甲醇洗涤后干燥。产率：693.1g的(S)-坦索罗辛(+)樟脑-10-磺酸盐。

b)收集两次结晶的母液，在搅拌下添加1020ml的2N的NaOH水溶液直到混合物稍微呈碱性(pH9～10)。将形成的坦索罗辛碱悬浮液冷却到0～5℃达2小时，过滤，用水洗涤后干燥。产率：697g含纯度76.3％的(R)-对映体的坦索罗辛游离碱。

c)将获得的坦索罗辛游离碱悬浮于1920ml甲醇中并加热到回流。往煮沸的悬浮液中添加396.6g的(-)樟脑-10-磺酸于1920ml水中的溶液。将反应混合物加热到回流，让其在搅拌下冷却。在固体开始沉淀(约35℃)后，将悬浮液冷却到20～25℃并搅拌5小时。滤出晶态沉淀物，用冷甲醇洗涤后干燥。产率：806.2g含纯度89.8％(R)-对映体的坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐。

d)粗的(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐的重结晶

一般操作：

在搅拌下将粗的(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐(步骤c)产物)溶于回流下的3.5份(基于体积)50％甲醇水溶液。让溶液冷却直到固体开始分离，再冷却到20～25℃。将混合物搅拌5小时，通过过滤分离固体。用1.5份(基于体积)冷(0℃)甲醇洗涤固体后干燥。通过重复该结晶操作2～4次可以使(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐的纯度从约90％纯化到98％以上，例如通过两次重结晶可使纯度达到98％以上，通过三次重结晶可使纯度达到99％以上，通过四次重结晶可使纯度达到99.5％以上，例如可达99.8％。

实施例6：(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐向(R)-坦索罗辛游离碱的转化(释放)

在回流下将518.3g的(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐(光学纯度99.8％)溶于3100ml的50％甲醇水溶液，趁热添加445ml的2N的NaOH水溶液。使所得悬浮液冷却到0～5℃达2小时。滤出固体，用水洗涤后干燥。产率：315.2g含光学纯度99.9％的R-异构体的(R)-(-)-坦索罗辛游离碱。

在回流下将产物溶于3500ml的50％甲醇水溶液，让其在搅拌下冷却到20～25℃。将该悬浮液搅拌8小时。滤出固体，用500ml水洗涤后干燥。产率：309g含光学纯度99.9％以上R-异构体的(R)-(-)-坦索罗辛游离碱。

实施例7：(R)-坦索罗辛游离碱向(R)-坦索罗辛盐酸盐的转化

将实施例6所得(R)-(-)-坦索罗辛游离碱悬浮于1080ml的50％甲醇水溶液，加热到回流并在搅拌下用125ml浓盐酸处理。冷却形成的溶液，结晶出一种固体。将所得悬浮液冷却到0～5℃达1.5小时。滤出固体产物，用500ml冷(0℃)甲醇洗涤后干燥。产率：321g含光学纯度99.9％以上R-异构体的(R)-(-)-坦索罗辛盐酸盐。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (15)

1.将以下式(1)的坦索罗辛拆分成其R-和S-对映体的方法，

该方法包括如下步骤：

(a)将(R)和(S)坦索罗辛游离碱的固体混合物溶于溶剂，所述混合物含有65：35～95：5重量比的(R)-和(S)-坦索罗辛；再使所述游离碱与樟脑-10-磺酸反应，以形成含坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐的溶液；从该含有坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐的溶液中优先沉淀坦索罗辛的一种非对映樟脑-10-磺酸盐，从而形成富集了一种非对映体的沉淀物和富集了另一种非对映体的溶质；

(b)从所述富含非对映体的沉淀物和溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱；

(c)将所述旋光富集的坦索罗辛游离碱与一种樟脑-10-磺酸反应，从而在第二种溶液中形成坦索罗辛的一对非对映樟脑-10-磺酸盐；

(d)从所述第二种溶液中优先沉淀坦索罗辛的一种非对映樟脑-10-磺酸盐，从而形成富集了一种非对映体的第二种沉淀物和富集了另一种非对映体的第二种溶质；

(e)从所述富含非对映体的第二种沉淀物和所述第二种溶质之一中，释放坦索罗辛游离碱，从而形成旋光富集的坦索罗辛游离碱，

其特征在于，所述步骤(b)和(e)的释放过程中，所述非对映体溶解于40～60％甲醇水溶液中，在加热条件下，向其中添加氢氧化钠溶液和精氨酸，得到悬浮液，使其冷却到0～5℃达1～3小时，滤出固体，用水洗涤后干燥，即得旋光富集的坦索罗辛游离碱；所述一对非对映樟脑-10-磺酸盐是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐。

2.根据权利要求1的方法，所述沉淀是在形成所述非对映体对的溶液后自发发生的。

3.根据权利要求1的方法，所述沉淀是被诱导的。

4.根据权利要求1的方法，包括如下步骤：

a)将1200g外消旋坦索罗辛游离碱悬浮于4700ml甲醇中并将混合物加热到回流，往混合物中添加682.4g的(+)-樟脑-10-磺酸于4700ml水中的溶液，将所得混合物加热到回流，让其在搅拌下冷却，在45℃下，固体开始沉淀；将混合物冷却到20～25℃并在该温度下搅拌5小时；滤出晶态固体，用200ml冷甲醇洗涤后干燥；

将所述固体产物悬浮于3050ml的50％甲醇水溶液中，加热到回流，让其在搅拌下冷却；当固体开始沉淀后，将混合物冷却到20～25℃并搅拌5小时；滤出晶态产物，用150ml冷甲醇洗涤后干燥；

b)收集两次结晶的母液，在搅拌下添加1020ml的2N的NaOH水溶液直到混合物稍微呈碱性，pH9～10，在添加NaOH的同时还一起添加精氨酸，坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2、100：0.35、或100：0.5；将形成的坦索罗辛碱悬浮液冷却到0～5℃达2小时，过滤，用水洗涤后干燥，得(R)-坦索罗辛游离碱粗品；

c)将获得的(R)-坦索罗辛游离碱粗品悬浮于1920ml甲醇中并加热到回流，往煮沸的悬浮液中添加396.6g的(-)樟脑-10-磺酸于1920ml水中的溶液，将反应混合物加热到回流，让其在搅拌下冷却，在固体开始沉淀后，将悬浮液冷却到20～25℃并搅拌5小时；滤出晶态沉淀物，用冷甲醇洗涤后干燥，得(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐粗品；

d)粗的(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐的重结晶

在搅拌下将粗的(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐溶于回流下的基于体积的3.5份50％甲醇水溶液中；让溶液冷却直到固体开始分离，再冷却到20～25℃；将混合物搅拌5小时，通过过滤分离固体；用基于体积的1.5份冷甲醇洗涤固体后干燥；通过重复该结晶操作2～4次使(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐纯化；

e)从(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐向(R)-坦索罗辛游离碱的转化

在回流下将518.3g的(R)-坦索罗辛(-)樟脑-10-磺酸盐溶于3100ml的50％甲醇水溶液，趁热添加445ml的2N的NaOH水溶液，在添加NaOH的同时还一起添加精氨酸，坦索罗辛樟脑磺酸盐与精氨酸的摩尔比为100：0.2、100：0.35、或100：0.5；使所得悬浮液冷却到0～5℃达2小时；滤出固体，用水洗涤后干燥；

接着，在回流下将产物溶于3500ml的50％甲醇水溶液，让其在搅拌下冷却到20～25℃，将该悬浮液搅拌8小时，滤出固体，用500ml水洗涤后干燥，得到(R)-(-)-坦索罗辛游离碱；

f)(R)-坦索罗辛游离碱向(R)-坦索罗辛盐酸盐的转化

将步骤e)所得(R)-(-)-坦索罗辛游离碱悬浮于1080ml的50％甲醇水溶液，加热到回流并在搅拌下用125ml浓盐酸处理；冷却形成的溶液，结晶出固体，将所得悬浮液冷却到0～5℃达1.5小时；滤出固体产物，用500ml冷甲醇洗涤后干燥，得到(R)-(-)-坦索罗辛盐酸盐。

5.根据权利要求1的方法，步骤(a)中的所述坦索罗辛非对映体对是与步骤(d)中的对相同的盐。

6.根据权利要求1的方法，步骤(a)中的所述坦索罗辛非对映体对是与步骤(d)中所述的对不同的盐。

7.根据权利要求1的方法，所述盐的不同是相应的樟脑-10-磺酸的旋光度。

8.根据权利要求1的方法，步骤(a)中的所述非对映体对是(R和S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐，步骤(d)中的所述非对映体对是(R和S)-坦索罗辛-(-)-樟脑-10-磺酸盐。

9.根据权利要求1的方法，在步骤(a)中沉淀(S)-坦索罗辛-(+)-樟脑-10-磺酸盐，而在步骤(d)中沉淀(R)-坦索罗辛-(-)-樟脑-10-磺酸盐。

10.根据权利要求1的方法，所述释放步骤(b)是对所述富集了另一种非对映体的第二种溶质进行的。

11.根据权利要求1的方法，含(S)-坦索罗辛的非对映体优先在步骤(a)中沉淀，而含(R)-坦索罗辛的非对映体则优先在步骤(d)中沉淀。

12.根据权利要求1的方法，其进一步包括，从再沉淀溶剂中再沉淀所述富集的沉淀物而形成进一步富集的沉淀物和富集的再沉淀溶质。

13.根据权利要求1的方法，所述释放步骤(b)释放含于所述富集的溶剂和所述富集的再沉淀溶剂中的坦索罗辛。

14.根据权利要求1的方法，所述旋光富集的坦索罗辛游离碱被转化成它的药物上可接受的盐。

15.根据权利要求14的方法，所述盐是富集了的(R)-坦索罗辛盐酸盐。