JPH02306958A

JPH02306958A - フェノキシアセトアミド誘導体

Info

Publication number: JPH02306958A
Application number: JP12659589A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Kazuya Mitani; 見谷　一也; Noriyuki Yagi; 八木　典幸; Shunichiro Sakurai; 桜井　俊一郎
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1989-05-22
Filing date: 1989-05-22
Publication date: 1990-12-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −の１本発明は医薬品の合成中間体として有用であり、かつ、
それ自体降圧剤あるいは排尿困難治療剤として何月な次
の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ□は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子又は
ハロゲン原子を表す。）で示される新規なフェノキシアセトアミド誘導体に関す
るものである。

支釆立皮【本発明に係わるフェノキシアセトアミと誘導体は、これ
まで全く知られていない。

Ｂ（’　　　　　　　　−ｎ尚、本発明に係わるフェノキシアセトアミド誘導体から
合成できる次の一般式（ＩＩ）（式中ＮＲＩは低級アル
キル基を）Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表す。）で示されるフェノキジエチルアミン誘導体については、
特公昭８２−５２７４２号に降圧剤としての有用性が、
また、本出願人の出願に係わる特願昭８３−３０３８９
７号に降圧剤あるいは排尿困難治療剤としての有用性が
記載されている。

本発明は、前記一般式（ＩＩ）で示されるこれら誘導体
の合成中間体として、かつ、それ自体降圧剤あるいは排
尿困難治療剤として有用な新規なフェノキシアセトアミ
ド誘導体を提供することを目的とする。

：　　　　　　　　　　　　　　の　　一本発明者らは
、上記目的を達成すべ（鋭意研究した結果、前記一般式
（Ｉ）で示されるフェノキシアセトアミド誘導体が、前
記一般式（ＩＩ）で示されるフェノキジエチルアミン誘
導体の合成中間体として有用であり、しかもそれ自体が
交感神経α−受容体遮断作用を有し、降圧剤あるいは排
尿困難治療剤として有用であることを見い出し、本発明
を完成させた。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ工で示される低級アル
キル基としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が、Ｒ２で示されるハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等が挙げられる。

又、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は不斉炭素原子
を仔しており光学活性体が存在しつるが、ラセミ体及び
光学活性体もすべて本発明に包含される。

本発明の好ましい化合物としては、Ｒ−（−）−Ｎ−Ｃ２−（３−アミノスルホニル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチルコー２−（５−
フルオロ−２−メトキシフェノキシ）アセトアミドＲ−（−）−Ｎ−Ｃ２−（３−アミノスルホニル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（２
−メトキンフェノキシ）アセトアミドＲ−（−）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（２
−エトキシフェノキシ）アセトアミドＳ−（＋）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（５
−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）アセトアミドＳ−（＋）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（２
−メトキシフェノキシ）アセトアミドＳ−（＋）−Ｎ−［２−（３−アミンスルホニル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（２
−エトキシフェノキシ）アセトアミド（±）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチルコー２−（５−フル
オロ−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド（±）−Ｎ−［：２−（３−アミノスルホニル−４−メ
トキシフェニル）−１−メチルエチルコー２−（２−メ
トキシフェノキシ）アセトアミド（±）−Ｎ−Ｃ２−（
３−アミノスルホニル−４−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル］−２−（２−エトキシフェノキシ）アセ
トアミド等が挙げられる。

本発明の前記一般式ＣＩ＞で示される新規なフェノキシ
アセトアミド誘導体は、次の一般式（ＩＩＩ）（式中、
Ｒ３は臭素原子またはメチルスルホニルオキシ基を表す
。）で示されるアセトアミド誘導体と、次の一般式（（式中
、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表す。）で示されるフ
ェノール誘導体とを、溶媒中、脱酸剤としての塩基の存
在下で反応させることにより製造することができる。

本反応において使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、メタノール
、エタノール、インプロパツール、ｎ−ブタノール等の
アルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の工−チル系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、塩化メチ
レン、１゜２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒
、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られ、使用される塩基としては、たとえば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート等が挙げられる。

また、反応は室温から使用される溶媒の還流温度の範囲
で行われる。

尚、本発明の方法において出発原料となった前記一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物も又、新規な化合物であり
、次式（Ｖ）で示されるフェネチルアミン化合物から以
下に示した方法により製造することができる。その詳細
は参考例に記載した。

（Ｖ）（式中、Ｒ３は前述と同意義を表す。）この様にして製
造される前記一般式ＣＩ）で示される新規なフェノキシ
アセトアミド誘導体は、医薬品として一般に用いられる
製剤添加物を用いて、通常の方法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、注射剤、坐剤等の製剤にすることが
できる。本剤の治療患者への投与量は、通常成人の場合
、１日１〜１０００　ｍｇ　ｔ’Ｊ５ル。

Ｌ１肚以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの実施例の特定の細部に限定されるもの
ではない。

参考例ＩＲ−（＋）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキンフ
ェニル）−１−メチルエチルミドブロモ酸ｆｉ１０．７０ｇのクロロホルム８０ｍｌ溶液
中に、トリエチルアミン１　０．　７　０ｍｌヲ，Ｉｎ
，ｔり後、内温５〜１０°でトリメチルアセチルクロリ
ド９．５０ｍｌを／１１ｉドする。反応液を室温で４時
間撹拌後、内温５〜１０″でＲ−　（−）−２−　（４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチルアミ２３、１ン［［αコＤー２５Ｊ”　（ｃ：ｌ，ＭｅＯＨ）］　　
１　０．８　０ｇを滴下し、室温に戻し１．５時間撹拌
する。反応液を希塩酸、炭酸カリウム水溶液、水で順次
洗移し、クロロホルム層を脱水後、溶媒を減圧留去して
淡黄色結晶１５．２３ｇを得る。トルエンから再結晶し
て融点９１〜９１６５″の無色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ１２　Ｈ　１６Ｂ　ｒ　Ｎ　０２理論値
　Ｃ　、５０．３７；　Ｈ　、　５．Ｇ４；　Ｎ　、　
４．８９実験値　Ｃ　、５０．５Ｂ；　Ｈ　、　５．６
３；　Ｎ　、　４．９６比旋光度参考例１の方法にｌｆ！拠し、参考例２の化合物を得る
。

参考例２（±）−２−ブロモ−Ｎ−　［２−　（４−メトキンフ
ェニル）−１−メチルエチルコアセトアミド性状　無色
針杖晶（ｔｏｌｕｅｎｅ）融点　８５〜８７″ 元素分析値　Ｃ１□Ｈ工。Ｂ　ｒ　Ｎ　０２理論値　Ｃ
　、５０．３７；　Ｈ　、　５．［ｉ４；　Ｎ　、　４
．８９実験値　Ｃ　、５０．５０；　）ｌ　、　５．７
９；　Ｎ　、　４．９１参考例３Ｒ−　（−）−Ｎ−　Ｃ２−　（４−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル］−２−メチルスルホニルオキシ
アセトアミドＲ−（−）−２−（４−メトキシフェニル）−２２，３１−メチルエチルアミン・塩酸塩［［α］　Ｄ−１０，
１’（ｃ：ｌ、ＭｅＯＨ）］　５．　１０ｇ及びトリエ
チルアミン５．６０１のクロロホルム２５１懸濁液中に
、内温Ｏ〜５″でメチルスルホニルオキンアセチルクロ
リド［メチルスルホニルオキシ酢酸４．８０ｇ及びチオ
ニルクロリド５．８０ｍ１より製造］のクロロホルム５
１溶液を滴下する。同温で３０分間攪拌後、反応液を水
洗する。クロロホルム層を希塩酸で洗ゆし、脱水後、溶
媒を減圧留去する。残渣の結晶をイソプロピルエーテル
で洗浄して淡褐色結晶７．０５ｇを得る。トルエンから
再結晶して融点９６〜９７°の無色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ１３Ｈ１９Ｎ　Ｏ５Ｓ理論値　Ｃ，５１，８１；　Ｈ、Ｇ、３５；　Ｎ、　４
．６５実験値　Ｃ，５２，１９；　Ｈ、Ｉｌｉ、７Ｇ；
　Ｎ　、　４．７Ｇ比旋光度参考例４Ｒ−（＋）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−
メトキンフェニル）−１−メチルエチルコー２−ブロモ
アセトアミドクロルスルホン酸２３．００ｍ１中に、内温−５〜２″
′でＲ−（＋）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル］アセトアミド１２．
５０ｇを少量ずつ加えた後、室温に戻し５時間撹拌する
。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶をろ取扱、水洗して
無色結晶１５．１０ｇを得る。ここで得られた結晶のう
ち１４．００ｇをクロロホルム２１０１に溶かし、水冷
撹拌下でアンモニアガスを１時間通す。析出結晶をろ取
扱、クロロホルム次いで水で洗浄して無色結晶１０、Ｏ
Ｏｇを得る。また、ろ液のクロロホルム層を分取し、水
洗、脱水後、溶媒を減圧留去する。

残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取扱、先に得
られた結晶と合して無色結晶１１．７０ｇを得る。メタ
ノールから再結晶して融点１６２〜１６４°の無色針状
晶を得る。

元素分析値　ＣＨＢｒＮ２０４Ｓ理論値　Ｃ，３９，４Ｅｉ；　Ｈ、４，Ｃ９；　Ｎ　、
　１．８１実験値　Ｃ，３９，ｆｉｌ；　Ｈ、４，８２
；　Ｎ　、　７．７０比旋光度参考例４の方法に準拠し、参考例５の化合物を得る。

参考例５（±）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−メト
キンフェニル）−１−メチルエチル］−２−ブロモアセ
トアミド性状　無色針状晶（ＭｅＯ旧融点　２１０．５〜２１１．５゜元素分析値　Ｃ１２Ｈｌｙ　Ｂ　ｒ　Ｎ　２０４　Ｓ理
論値　Ｃ、：１９．４ｆｉ；　Ｈ、４，Ｃ９；　Ｎ　、
　７．ｌ１ｉ７実験値　Ｃ，３９，５７；　Ｈ、４，９
５；　Ｎ　、　７．７３参考例θ Ｒ−（−）−Ｎ−［：２−　（３−アミノスルホニル−
４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−２−メ
チルスルホニルオキシアセトアミドクロルスルホン酸１
４．３０ｍ１中に、内温０〜１０″でＲ−（−）−Ｎ−
［２−（４−メトキンフェニル）−１−メチルエチル］
−２−メチルスルホニルオキシアセトアミド８．５０ｇ
を少量ずつ加えた後、室温に戻し２．５時間撹拌する。

反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層は水洗、脱水後、溶媒を留去する。残虐にイソプ
ロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取して淡褐色結晶
６．８０ｇ７Ｆ：得る。ここで得られた結晶を酢酸エチ
ル５Ｑｍｌに溶かし、内温１０゜以下でアンモニア水１
３１を滴下する。室温で１時間撹拌後、析出結晶をろ取
して淡褐色結晶４゜０３ｇを得る。エタノールから再結
晶して融点１５５〜１５Ｂ”の無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ１３Ｈ２ＯＮ２０７　Ｓ２理論値　Ｃ，
４１，０４ｉ　Ｈ、５，３０ｉ　Ｎ、　７．３Ｅｉ実験
値　Ｃ，４Ｇ、９７；　Ｈ、５，［ｉ２；　Ｎ　、　７
．３４比旋光度参考例７Ｒ−（−）　−５−［２−［２−（５−フルオロ−２−
メトキシフェノキシ）エチルアミノコプロピル］−２−
メトキシベンゼンスルホンアミド・塩酸塩水素化ホウ素ナトリウム５．３９ｇのテトラヒドロフラ
ン１９０１懸濁液中に、水冷撹拌下、三フッ化ホウ素−
エチルエーテル錯体２３．４０ｍ１を滴下後、室温で１
５分間撹拌する。次いで、水冷撹拌下、反応液にＲ−（
−）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（５−フル
オロ−２−メトキンフェノキシ）アセトアミド２７．０
０ｇを少量ずつ加えた後、１５分間加熱還流する。さら
に、水冷撹拌下、反応液に１０％塩酸７０ｍ１を滴下後
、３０分間加熱還流する。反応液を炭酸カリウム水溶液
でアルカリ性とし、反応液中のテトラヒドロフランを減
圧留去する。析出結晶をろ取剤、防腐剤、増粘剤、色素
、香料等を任意に組み合わせて配合することができる。

化粧料としては、種々の形態、例えば、水／油、油／水
型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧
料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニ
ック、整髪剤、養毛剤、育毛剤等の皮膚化粧料とするこ
とができる。

（作用〕前記−殿式（１）で表される本発明のアミド誘導体を含
有する皮膚外用剤の作用機構の詳細は完全には解明され
ていないが、皮膚外用剤として皮膚に適用されることに
より、角質細胞間の脂質膜を補強して角層のバリアー機
能を改善するものと推察される。

〔実施例〕

次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。

実施例ＩＮ−−ヒ′ロキシー３−ヘキサデシロキシプロビル　−
Ｎ−−ヒ′ロキンエチルー１２−ヒ′ロ　ジオ　　−′
カン　々　′　″ｉ３二紅穴０ユＨＣ■Ｉ　Ｃ１（−アミ　ｊ”’　　　　　Ｉ−Ａａ辺治
迩し Φ　Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロ
ビル）エタノールアミン（Ｉｌａ）の合成：撹拌装置、滴下漏斗、温度計及び還流冷却器を備えた２
　００ｄ４ツロフラスコにエタノールアミン６１．１　
ｇ　（１，０ｍｏｌ）を入れ、６０〜７０℃に加熱攪拌
しつつ、これにヘキサデシルグリシジルエーテル２４．
３　ｇ　（０，０８２鋼ｏｆ）を４５分かけて滴下した
。滴下終了後、更に同条件下で２時間加２８攪拌し、未
反応のエタノールアミンを減圧下に留去（７９〜ｂシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、標記化合物（Ｉｌａ）１８゜４ｇを得
た（収率６３％）、尚、得られた化合物の’Ｈ−ＮＭＲ
の測定結果は次の通りであった。

Ｒ−（−）　−Ｎ−Ｃ２−（３−アミノスルホニル−４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（
５−フルオロ−２−メトキンフェノキシ）アセトアミドＲ−（＋）−Ｎ−［：２−　（３−アミノスルホニル−
４−メトキシフェニル）−１−メチルエチルコー２−ブ
ロモアセトアミド１．ＯＯｇ、炭酸カリウム０．４５ｇ
及び５−フルオロ−２−メトキシフェノール０．４３ｇ
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５１懸濁液を、内温５
５＠で２．５時間撹拌する。反応液を水中に注ぎ、析出
結晶をろ取扱、水洗して淡褐色結晶０．８８ｇを得る。

メタノールから再結晶して融点１７０〜１７１．５゜の
淡褐色プリズム品を得る。

元素分析値　Ｃ工、Ｈ２３ＦＮ２０６Ｓ理論値　Ｃ，５
３，５１；　Ｈ、５゜４４；　Ｎ、　６．５７実験値　
Ｃ，５３，１８；　Ｈ、５，８７；　Ｎ　、　Ｅｉ、６
０比旋光度［α　コ２３°１−３９．３°　　（ｃａｌ、ＣＨＣＮ
）実施例２Ｒ−（−）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（５
−フルオロ−２−メトキンフェノキ／）アセトアミド実施例１で用いたＲ−（＋）−Ｎ−［２−（３−アミノ
スルホニル−４−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ルコー２−ブロモアセトアミドの代わりにＲ−（−）−
Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル］−２−メチルスルホニルオ
キシアセトアミドを用い、実施例１と同様の方法により
表記化合物を得る。

本島の性状は実施例１で得られた化合物と一致した。

実施例１及び２の方法に準拠し、実施例３及び４の化合
物を得る。

実施例３（±）−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４−メト
キンフェニル）−１−メチルエチル］−２−（５−フル
オロ−２−メトキシフェニル／）アセトアミド性状　無色結晶（ＭｅＯ［＋）融点　１７３〜１７４．５゜元素分析値　Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２０６Ｓ理論値　Ｃ，５
３，５１；　Ｈ、５，４４；　Ｎ　、　６．５７実験値
　Ｃ，５３，１８；　Ｈ、５，４０；　Ｎ　、　６．９
４実施例４Ｒ−（−）　−Ｎ−［２−（３−アミノスルホニル−４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］　−２−（
２−エトキシフェノキシ）アセトアミド性状　淡赤色針状晶（ＭｅＯＨ）融点　１５１〜１５４゜元素分析値　Ｃ２ｏＨ２６Ｎ２０６Ｓ理論値　Ｃ，５Ｅｉ、８６；　Ｈ、Ｅｉ、２０；　Ｎ　
、　６．８３実験値　Ｃ，５Ｇ、７９；　Ｈ，Ｅｉ、＋
５；　Ｎ、　Ｅｉ、［ｉｌ比旋光度この様にして製造される前記一般式（１）で示されるフ
ェノキシアセトアミド誘導体は、降圧剤あるいは排尿困
難治療剤として有用な前記一般式（ｎ）で示されるフェ
ノキジエチルアミン誘導体の合成中間体として有用であ
り、しかもそれ自体降圧剤及び排尿困難治療剤として極
めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を、Ｒ＿２は水素原子
又はハロゲン原子を表す。）で示されるフェノキシアセトアミド誘導体。