NO20001728L - FremgangsmÕte for fremstilling av chirale forbindelser - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av chirale forbindelserInfo
- Publication number
- NO20001728L NO20001728L NO20001728A NO20001728A NO20001728L NO 20001728 L NO20001728 L NO 20001728L NO 20001728 A NO20001728 A NO 20001728A NO 20001728 A NO20001728 A NO 20001728A NO 20001728 L NO20001728 L NO 20001728L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenylpropylamine
- hydroxy
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- XXSDCGNHLFVSET-SNVBAGLBSA-N (1r)-3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 22
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 10
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 7
- XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CC=C1 XXSDCGNHLFVSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 N-methyl-3R-(substituted phenoxy)-3-phenylpropylamines Chemical class 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZIYNJNIJMZLNZ-UNTBIKODSA-N (3R)-N-methyl-3-(2-methylphenyl)sulfanyl-3-phenylpropan-1-amine hydrochloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S[C@H](CCNC)C2=CC=CC=C2.Cl VZIYNJNIJMZLNZ-UNTBIKODSA-N 0.000 description 5
- IUTPYKBKYDVRDB-QGZVFWFLSA-N (3r)-n-methyl-3-(2-methylphenyl)sulfanyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound S([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C IUTPYKBKYDVRDB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- AYTSELVZWGHUEE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1F AYTSELVZWGHUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBFHVFCUYOQJH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-5-methylsulfanylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound FC1(CC=CC=C1)SC QMBFHVFCUYOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører fagområdet syntetisk, organisk kjemi. Spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å separere enantiomere fra en blanding, slik at de individuelle enantiomerene kan benyttes i syntesene av verdifulle chirale farmasøytiske forbindelser.
Strukturformelen:
står for N-metyl-3R-(2-metylfenoksy)-3-fenylpropylamin
når R<r>er metyl og står for N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylamin,
der R<r>er metyltio. Både N-metyl-3R-(2-metylfenoksy)-3-fenylpropylamin og N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylamin virker som selektive og potente inhibitorer av noradrenalin-opptak.
Syntesene av N-metyl-3R-(2-metylfenoksy)-3-fenylpropylamin er beskrevet i US-patentene med numrene 4,018,895, 4,194,009, 4,314,081 og 4,777,291, og referanse til redegjørelsene av disse er herved innarbeidet. En syntese av N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylamin er beskrevet i US-patent nr. 5,281,624, og referanse til redegjørelsen av denne er herved innarbeidet. I kjente synteser av disse forbindelsene dannes en blanding omfattende både R- og S-enantiomerene av den ønskede forbindelsen og deretter separeres den ønskede R-enantiomeren fra blandingen ved bruk av teknikker som er kjent innenfor fagområdet. Det er ønskelig å utvikle en alternativ fremgangsmåte som muliggjør fremstilling av de individuelle enantiomerene direkte.
Oppfinnelsen er rettet på en fremgangsmåte for å fremstille S-(+)-mandelsyresaltet av N-metyl-3R-hydrosky-3-fenylpropylamin som omfatter å reagere N-mtyl-3(R,S)-hydroksy-3-fenylpropylamin med S-(+)-mandelsyre.
Oppfinnelsen er også rettet på en prosess for å fremstille R-(-)-mandelsyresaltet av N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin omfattende å reagere N-metyl-3(R,S)-hydroksy-3-fenylpropylamin med R-(-)-mandelsyre.
Oppfinnelsen er videre rettet på en forbindelse med formelen:
som omtales som N-metyl-3R-hydrosky-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt.
Denne oppfinnelsen er også rettet på en forbindelse med formelen:
som er omtalt som N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(-)-mandelatsalt.
Denne oppfinnelsen er også rettet på en fremgangsmåte for å fremstille N-metyl-3R-(2-metylfenoksy)-3-fenylpropylamin; forbedringen omfatter å benytte N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt i syntesen.
Oppfinnelsen er også rettet på en fremgangsmåte for å fremstille N-metyl-3S-(4-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylamin; forbedringen omfatter å benytte N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt i syntesen.
Oppfinnelsen er også rettet på en fremgangsmåte for fremstilling av N-metyl-3S-(4-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylamin; forbedringen omfatter å benytte N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(+)-mandelatsalt i syntesen.
Oppfinnelsen er også rettet på en fremgangsmåte for å fremstille N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylamin; forbedringen omfatter å benytte N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt i syntesen.
N-metyl-3(R,S)-hydroksy-3-fenylpropylamin henviser til en forbindelse med formelen:
S-(+)-mandelsyre henviser til en forbindelse med formelen:
R-(-)-mandelsyre henviser til en forbindelse med formelen:
N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt henviser til en forbindelse med formelen:
N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(-)-mandelatsalt henviser til en forbindelse med formelen:
Hvis ikke annet er oppgitt er alle reaksjonene som er beskrevet foretrukket gjennomført under inert atmosfære. Den foretrukne inerte atmosfæren er nitrogen.
Fremgangsmåten for å fremstille S-(+)-mandelatsalt av N-metyl-3R-hydroksy-3-fenyl-propylamin starter med forbindelsen N-metyl-3(R,S)-hydroksy-3-fenylpropylarnin (heretter kalt PMAP). En syntese av PMAP er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 90104018.8.
PMAP reageres med S-(+)-mandelsyre for å fremstille N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt. S-(+)-mandelsyre er kommersielt tilgjengelig. Den saltdannende reaksjonen utføres i et løsningsmiddel. Løsningsmiddelet er valgt fra gruppene bestående av inerte, organiske løsningsmidler, som inkluderer men ikke er begrenset til, toluen, benzen, xylen, etylenacetat, aceton, metyl-tert-butyleter, etanol og blandinger av disse. Det foretrukne løsningsmiddelet er etylacetat. Fremgangsmåten utføres ved en temperatur på fra omtrent 25°C til omtrent 78°C. Den foretrukne temperaturen er fra omtrent 50°C til omtrent 55°C. Reaksjonen utføres over et tidsrom på fra omtrent fem minutter til omtrent 1 time. Når reaksjonstemepraturen er fra omtrent 50°C til omtrent 55°C, er den foretrukne reaksjonstiden omtrent frem minutter. Etter fem minutter ved fra omtrent 50°C til omtrent 55°C blir reaksjonsblandingen aktivt avkjølt til romtemperatur på omtrent 25°C i en periode på omtrent 24 timer. Blandingen holdes ved romtemperatur i omtrent én og en halv time. Etter denne perioden ved romtemperatur kan det faste N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsaltet separeres fra reaksjonsblandingen ved bruk av standard teknikker som er kjent for en fagmann på området, slik som å filtrere reaksjonsblandingen og samle opp det faste stoffet.
Den samme fremgangsmåten som beskrevet over kan benyttes ved fremstilling av N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(-)-mandelatsalt; forutsatt at R-(-)-mandelsyre benyttes istedenfor S-(+)-mandelsyren som benyttes ved fremstilling av N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsaltet.
Mens praktisk talt et hvilket som helst molarforhold av PMAP relativt til den respektive mandelsyren frembringer en driftsmessig fremgangsmåte, er det foretrukket at fra omtrent 0,2 til 2 molar-ekvivalenter av mandelsyren benyttes pr. mol PMAP. Mens f.eks. omtrent et 1:1 forhold av PMAP og den passende mandelsyren frembringer gode resultater, frembringer bruk av omtrent 0,45 til 0,50 molar-ekvivalenter av mandelsyren sammenlignbare utbytter med høyere enantiomerisk utbytte, det vil si slike forhold resulterer i et mye renere produkt med hensyn på enantiomer.
N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelsyre kan benyttes for fremstilling av spesielle verdifulle farmasøytiske produkter, slik som N-metyl-3R-(4-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylamin (R-fluoksetin), N-metyl-3S-(4-trifluor-metylfenoksy)-3-fenylpropylamin (S-fluoksetin), N-metyl-3R-(2-metylfenoksy)-3-spesielle verdifulle farmasøytiske produkter, slik som N-metyl-3R-(4-trifluormetyl-fenoksy)-3-fenylpropylamin (R-fluoksetin), N-metyl-3S-(4-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylamin (S-fluoksetin), N-metyU3R-(2-metylfenoksy)-3-fenylpropylamin (tomoksetin) og N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylamin. Se f.eks. US-patenter nr. 5,104,899, 5,356,934, 5,281,624, 5,441,985 og 5,658,590 og EPO-patent-søknad 52,492.
I samsvar med dette frembringer også oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille N-metyl-3R-(substituerte fenoksy)-3-fenylpropylaminer omfattende: (1) å reagere N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt med en egnet base for å danne et alkoksid med formel (a): • (2) å reagere alkoksidet med formel (a) med en halobenzenforbindelse med formel (b):
der X er -F eller -Cl, og Ra er 2-metyl, 4-trifluormetyl eller 2-metyltio for å danne en forbindelse med formelen
Denne fremgangsmåten er også anvendelig ved lignende reaksjoner for å fremstille S-fluoksetin omfattende: (1) å reagere N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(+)-mandelatsalt med en egnet base for å danne et alkoksid med formel (a'): (2) å reagere alkoksidet med formel (a') med en 4-trifluormetylhalobenzenforbindelse
med formel (b'):
der X er -F eller -Cl for å danne en forbindelse med formelen
De følgende eksemplene er kun illustrative og er ikke ment som å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen som helst måte.
EKSEMPLER
Betegnelsene og forkortelsene som benyttes i de etterfølgende eksemplene har sine normale betydninger, hvis ikke annet er angitt. For eksempel henviser "C" til grader Celsius; "%ee" til prosent enantiomerisk overskudd, "N" til normal eller normalitet; "mmol" til millimol; "g" til gram; "d" til tetthet, "min." til minutter, "ml" til millliliter; "M" til molar eller molaritet; TLC til tynnsjiktskromatografi, "HPLC" til høy-ytelses-væskekromatografi; 'H-NMR til proton kjernemagnestisk resonans,<13>C-NMR til karbon-13 kjernemagnetisk resonans, "mm" til millimeter; "MTBE" til metyl tert-butyleter; "cm" til centimeter; "nm" til nanometer; "PMAP" til N-metyl-3(R,S)- hydroksy-3-fenylpropylamin; "rt" til retensjonstid, og vol. henviser til en mengde i ml/gram relativt til utgangsmaterialet.
S-(+)-mandelsyre B (10,37 g, 0,0682 mol) ble tilsatt i én porsjon til en løsning med PMAP A (25,0 g, 0,152 mol) i 200 ml dimetylketon (DMK) og 200 ml MTBE. Løsningen ble oppvarmet til 50°C, og løsningen ble krystallisert med autentisk N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt C. Blandingen ble rørt i 1 time og ble så avkjølt i 1 time til romtemperatur hvorpå den ble rørt i 16 timer. Blandingen ble filtrert og krystaller som ble oppnådd ble vasket med 75 ml 1,5:1 MTBE:aceton. 13,5 g av C ble utvunnet i et kalkulert utbytte på 28% basert på PMAP. Det enantiomeriske overskuddet ble bestemt til 93,1%.
R-(-)-mandelsyre B (10,37 g, 0,0682 mol) ble tilsatt i én porsjon til en løsning med PMAP A (25,0 g, 0,152 mol) i 200 ml dimetylketon (DMK) og 200 ml MTBE. Løsningen ble oppvarmet til 50°C, og løsningen ble krystallisert med autentisk N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(-)-mandelatsalt. Blandingen ble rørt i 1 time og deretter avkjølt i 1 time til romtemperatur der den ble rørt videre i 16 timer. Blandingen ble filtrert og oppnådde krystaller ble vasket med 75 ml 1,5:1 MTBE:aceton. Etter tørking ble N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(-)-mandelatsalt oppnådd. PMAP A (400, 0 g, 2,42 mol) ble anbrakt i en kolbe med 6,5 1 etylacetat (EtOAc). En løsning av (+)-mandelsyre B (165,7 g, 1,09 mol) i 1,5 1 EtOAc ble tilsatt til PMAP-løsningen i løpet av 10 til 15 minutter. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C der alt fast stoff var oppløst. Løsningen ble sakte nedkjølt til 39-40°C og krystallisert med autentisk C. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og krystallene ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket med 4,0 1 EtOAc og tørket i en vakuumovn ved 35-40°C. En sum på 226,4 g (29,5% utbytte) av C ble oppnådd. Det enantiomeriske overskuddet ble bestemt til 94,0%.
Omkrystallisering av C.
C (226,4 g) ble anbrakt i en kolbe med aceton (2,9 1) og MTBE (0,90 1) og blandingen ble oppvarmet til 50°C. Reaksjonen ble krystallisert med autentisk C og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med 0,905 1 av 1:1 aceton/MTBE og tørket i en vakuumovn ved 35-40°C. En sum på 186,5 g av N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt (C) ble samlet opp. Det enantiomere overskuddet ble bestemt til 99,9%.
'H-NMR (CDCh): 5 7,45-7,15 (m, 10H), 4,88 (s, 1H), 4,67 (dd, 1H), 2,85-2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,921 (m, 2H).
Beregnet til Ci8H23NO4:
Teoretisk: C 68,12; H. 7,30; N. 4,41
Funnet: C 68,31; H. 7,14; N. 4,60.
Eksempel 4
N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt (C) (275,0 g, 0,87 mol) ble oppløst i 1,925 1 MTBE og 0,55 1 vann og pH ble justert til 12,7 ved tilsetning av 50% vandig NaOH (46,1 ml). Den resulterende tofaseblandingen ble rørt i 5 minutter, og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 1,1 1 MTBE. Det kombinerte MTBE-sjiktet ble vakset med 0,55 1 mettet vandig NaCl, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert i vakuum for å frembringe 133,7 g av N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin D.
Trinn B:
En 1 liters dobbeltvegget kolbe ble fylt med NaH (60% oljedispersjon, 31,7 g, 0,792 mol), kaliumbenzoat (13,0 g, 0,0809 mol) og DMSO (133,6 ml). Til dette karet ble det tilsatt en løsning av N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin (133,6 g, 0,809 mol) i 133,6 ml DMSO i løpet av 45 minutter etterfulgt av 66,8 ml DMSO-skylling. Den resulterende blandingen ble rørt i 10 minutter. Til dette karet ble det tilsatt 2-fluortioanisol (126,5 g, 0,890 mol) etterfulgt av en ny skylling med 66,8 ml av DMSO. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C og rørt i 18,8 timer. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt til en kjølende løsning bestående av 0,9 1 vann og 0,7 1 EtOAc etterfulgt av en ny skylling med 0,23 1 vann og 0,18 1 EtOAc. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med 0,38 1 EtOAc. Det kombinerte EtOAc-laget ble vasket med 0,67 1 hver av vann og mettet vandig NaCl. EtOAc-laget ble tørket over Na2S04og filtrert. Na2S04ble vasket med 0,13 1 EtOAc. Filtratet ble avkjølt til omtrent 0°C og HC1 (g) (29,52 g) ble tilsatt. Den tykke slurryen som dermed ble dannet ble rørt i nye 30 minutter og krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med 0,27 1 kald EtOAc, og anbrakt i en vakuumovn ved 35-40°C. G (233,1 g) ble omkrystallisert fra EtOH (0,700 1) som ga 188,3 g N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylaminhydroklorid i 99,6% ee.
'H-NMR (CDCb): 8 9,64 (br, s, 2H), 7,40-7,20 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 3,32-3,18 (m, 2H), 2,66 (t, 3H), 2,56-2,42 (m, 5H).
Beregnet til C7H22CINOS:
Teoretisk: C 63,04; H. 6,85; N. 4,33;
Funnet: C 63,34; H. 6,62; N. 4,47.
N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt (C) (9,16 g, 28,81 mmol) ble omformet til en slurry i en blanding av MTBE (70 ml) og deionisert H2O (20 ml). 2N NaOH (15 ml) ble tilsatt for å omdanne saltet til dens frie base. Ved tilsetning av NaOH ble fasene separert. Det vandige laget ble ekstrahert med MTBE (20 ml, ca. 2 vol.). Det organiske laget ble kombinert og tørket over Na2S04, deretter ble lagene filtrert og konsentrert i vakuum. Den konsentrerte oljen ble oppløst i DMSO (3,75 ml).
60% natriumhydrid (0,691 g, 28,81 mmol) ble tilsatt til DMSO (4,75 ml) ved romtemperatur på omtrent 25°C. Den DMSO/konsentrerte oljeblandingen fra avsnittet over ble dråpevis tilsatt (den interne temperaturen økte til 38°C) i løpet av fem minutter. Kolben som inneholdt den DMSO/konsentrerte oljeblandingen ble skylt to ganger (hver skylling besto av 1 ml DMSO). Denne "DMSO-skyllingen" ble tilsatt til natriumhydrid/DMSO-blandingen. Løsningen ble oppvarmet til 40°C i 20 minutter. 2-fluor-metyltiobenzen E (4,09 g, 28,81 mmol) i DMSO (2 ml) ble dråpevis tilsatt. Kolben som inneholdt DMSO/E-blandingen ble skylt to ganger (hver skylling besto av 1 ml DMSO). Denne "DMSO-skyllingen" ble tilsatt natriumhydrid/DMSO-blandingen. Løsningen ble oppvarmet til 53°C og rørt i 49 timer.
Et 'H-NMR-spektrum av en alikvot (tatt etter etylacetat/vann-nedkjøling) viste omtrent 10% N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin D, og noe 2-fluortioanisol og noe produkt. En annen 0,05 ekvivalent (58 mg) av NaH ble tilsatt og reaksjonen fortsatte i nye 21 timer ved 53°C. 'H-NMR-analyse av en alikvot (tatt etter etylacetat/vann-nedkjøling) viste at reaksjonen var fullført. Løsningen ble fortynnet med 45 ml (omtrent 9 volumer) vann og 35 ml (omtrent 7 volumer) etylacetat. Fasene ble separert med et emulsjonslag. Lagene ble separert (emulsjonslaget ble bibeholdt i det organiske laget). Det vandige laget ble ekstrahert med 3 volumer etylacetat og denne etylacetat-ekstraksjonen ble tilsatt organisk lag/emulsjonsblandingen. De nå kombinerte lagene ble videre vasket to ganger med 5 volumer av fortynnet vandig NaCl. Til de organiske lagene ble det nå tilsatt 28,81 ml 1 molar (M) HC1 i dietyleter. Krystaller ble dannet omtrent umiddelbart. Væsken ble nedkjølt til 0°C og rørt i 15 minutter. Krystallene ble filtrert fra og vasket med 25 ml etylacetat. Krystallene ble anbrakt i en vakuumovn ved 45°C i 24 timer. Utbyttet var 8,1 g (87%) av N-metyl-3R-(2-mtyltiofenoksy)-3-fenylpropylaminhydrokloridsalt. %ee = 92.
N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylaminhydrokloirdsalt-krystallene dannet over (8,0 g) ble anbrakt i etanol (24 ml). Etanolen ble oppvarmet til omtrent 75°C og rørt i 30 minutter for å oppløse krystallene. Etanolen ble avkjølt til 65°C og krystallisert med autentisk N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenyl-propylaminhydrokloridsalt. Etter krystalliseringen ble krystaller dannet nokså raskt. Etanolen ble rørt ved 65°C i tjue minutter og deretter avkjølt i 1 time til romtemperatur og deretter til 0°C i én time. Etanolen ble filtrert, krystaller ble samlet opp og deretter vasket med 20 ml etanol. Utbyttet av N-metyl-3R-(2-metyltiofenoksy)-3-fenylpropylaminhydrokloridsaltet var 6,25 g (78%).
%ee = 99,3.
Eksempel 6
Ved å benytte enten fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 4 eller 5 over (se også Koenig, et al., Tetrahedron Letters, 35(9), 1339 (1994); Chenevert, et al., Chemistrv Letters. 1603 (1991); Kumar, et al.. Tetrahedron Letters. 32(16), 1901
(1991); Gao og Sharpless, J. Org. Chem., 53, 4081 (1988)) og å benytte det passende N-metyl-3R-)eller 3S)-hydrosky-3-fenylpropylamin S-(+)- (eller R-(-))-mandelatsalt og enten 4-klor-trifluormetylbenzen eller 2-fluortoluen kan R- fluoksetin, S-fluoksetin eller tomoksetin eller deres farmasøytisk akseptabele salter fremstilles.
Bestemmelse av enantiomerisk overskudd
20 mg av den aktuelle salt kombineres med 5 ml diklormetan og 5 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Etter aktiv risting i 2 minutter, tilsettes 20 acetylklorid og den resulterende blandingen ristes godt i nye 2 minutter. Den organiske fasen separeres fra, tørkes over natriumsulfat, og konsentreres under redusert trykk. Den resterende oljen oppløses i 6-10 ml av 95:3:2 UV-gradert heksan:n-propanol:UV-gradert metanol. Denne løsningen analyseres på et Chiral pak AS 4,6 mm x 25 cm kolonne, eluert med 95:3:2 UV-gradert heksan:n-propanol:UV-gradert metanol med en hastighet på 1 ml/min. i en 40°C kolonne. Ekstraksjonsmiddelet analyseres ved 210 nm. Den N-acetylerte (R)-enantiomeren er enantiomeren som elueres hurtigst under disse forholdene.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj, inkludert de foretrukne utførelses-fomene av denne. Imidlertid må det forstås at fagmenn på området ved betraktning av foreliggende redegjørelse kan danne modifikasjoner og/eller forbedringer som faller inn under rammen og tanken ved foreliggende oppfinnelse, slik det er fremsatt i de følgende kravene.
Claims (11)
1.
En fremgangsmåte for fremstilling av S-(+)-mandelsyresalt av N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin omfattende å reagere N-metyl-3(R,S)-hydroksy-3-fenylpropylamin med S-(+)-mandelsyre.
2.
En fremgangsmåte for fremstilling av R-(-)-mandelsyresalt av N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin omfattende å reagere N-metyl-3(R,S)-hydroksy-3-fenylpropylamin med R-(-)-mandelsyre.
3.
En forbindelse med formelen:
som benevnes N-metyl-3R-hydrosky-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt.
4.
En forbindelse med formelen:
som benevnes N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(-)-mandelatsalt.
5.
En fremgangsmåte for fremstilling av N-metyl-3R-(substituert fenoksy)-3-fenylpropylaminer omfattende:a) å reagere N-metyl-3R-hydroksy-3-fenylpropylamin S-(+)-mandelatsalt med en egnet base for å danne et alkoksid med formel (a):
b) å reagere alkoksidet med formel (a) med en halobenzenforbindelse med formel (b):
der X er -F eller -Cl, og Ra er 2-metyl, 4-trifluormetyl eller 2-metyltio for å danne en forbindelse med formelen
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, der X er -F.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, der X er -Cl.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, der Ra er 2-metyl.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, der Ra er 4-trifluormetyl.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, der Ra er 2-metyltio.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av S-fluoksetin omfattende:a) å reagere N-metyl-3S-hydroksy-3-fenylpropylamin R-(+)-mandelatsalt med en egnet base for å danne et alkoksid med formel (a'):
b) å reagere alkoksidet med formel (a') med en 4-trifluormetylhalobenzenforbindelse
med formel (b'):i
ler X er -F eller -Cl, for å danne forbindelsen med formelen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6179897P | 1997-10-14 | 1997-10-14 | |
| PCT/US1998/019874 WO1999018947A1 (en) | 1997-10-14 | 1998-09-23 | Process to make chiral compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20001728D0 NO20001728D0 (no) | 2000-04-04 |
| NO20001728L true NO20001728L (no) | 2000-04-04 |
Family
ID=22038219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20001728A NO20001728L (no) | 1997-10-14 | 2000-04-04 | FremgangsmÕte for fremstilling av chirale forbindelser |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0909754A1 (no) |
| JP (1) | JP2001519385A (no) |
| KR (1) | KR20010015746A (no) |
| CN (1) | CN1275077A (no) |
| AR (1) | AR016144A1 (no) |
| AU (1) | AU744895B2 (no) |
| BR (1) | BR9813036A (no) |
| CA (1) | CA2306768A1 (no) |
| CO (1) | CO4990928A1 (no) |
| EA (1) | EA200000417A1 (no) |
| HU (1) | HUP0003807A2 (no) |
| ID (1) | ID24567A (no) |
| IL (1) | IL135514A0 (no) |
| NO (1) | NO20001728L (no) |
| PE (1) | PE120599A1 (no) |
| PL (1) | PL339865A1 (no) |
| TR (1) | TR200000969T2 (no) |
| TW (1) | TW514634B (no) |
| WO (1) | WO1999018947A1 (no) |
| ZA (1) | ZA988635B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1171417T3 (da) | 1999-04-09 | 2006-02-20 | Lilly Co Eli | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aryloxy-3-arylpropylaminer og mellemprodukter deraf |
| HUP0303341A3 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-28 | Lilly Co Eli | Inhibitor of monoamine uptake and pharmaceutical compositions containing it |
| SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0202539D0 (sv) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| CN1314658C (zh) * | 2002-09-05 | 2007-05-09 | 武汉大学 | 光学纯n－甲基－3－苯基－3－羟基丙胺的制备方法 |
| DK1720852T3 (da) * | 2004-02-19 | 2012-10-22 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerrene 1-substituerede 3-aminoalkoholer |
| US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
| SE0401762D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
| SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| CN100372926C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-03-05 | 华东理工大学 | 恶臭假单胞菌及其在拆分扁桃酸外消旋体中的应用 |
| TW200800954A (en) * | 2006-03-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel crystal modifications |
| TW200831488A (en) | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CN101538542B (zh) * | 2009-04-22 | 2010-12-29 | 华东理工大学 | 一种假单胞菌酯酶及其用于制备光学纯扁桃酸及其衍生物的用途 |
| CN102718669B (zh) * | 2012-06-29 | 2013-12-11 | 海南美大制药有限公司 | 盐酸氟西汀化合物及其新制法 |
| CN102863344B (zh) * | 2012-07-20 | 2015-06-03 | 葫芦岛国帝药业有限责任公司 | 一种托莫西汀药物制备方法 |
| CN105001102B (zh) * | 2015-07-29 | 2017-03-15 | 郑州大学 | 手性拆分制备单一构型氟西汀的方法 |
| CN110294680A (zh) * | 2018-03-22 | 2019-10-01 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法 |
| KR20240030605A (ko) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 이화여자대학교 산학협력단 | 키랄 금속 산화물 나노 구조체 및 이의 제조 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2060618A (en) * | 1979-09-14 | 1981-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines |
| FI81083C (fi) * | 1989-03-03 | 1990-09-10 | Orion Yhtymae Oy | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
| US5166437A (en) * | 1989-03-03 | 1992-11-24 | Orion-Yhtyma Oy | Process for the preparation of fluoxetine |
| IL98108A0 (en) * | 1990-05-17 | 1992-06-21 | Lilly Co Eli | Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols |
| US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
| US5104899A (en) * | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| ZA945146B (en) * | 1993-07-14 | 1995-02-24 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis |
| JPH0940621A (ja) * | 1995-07-28 | 1997-02-10 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法 |
-
1998
- 1998-09-18 TW TW087115597A patent/TW514634B/zh active
- 1998-09-21 ZA ZA9808635A patent/ZA988635B/xx unknown
- 1998-09-23 AU AU96636/98A patent/AU744895B2/en not_active Ceased
- 1998-09-23 WO PCT/US1998/019874 patent/WO1999018947A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-23 KR KR1020007003924A patent/KR20010015746A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-23 CN CN98810043A patent/CN1275077A/zh active Pending
- 1998-09-23 TR TR2000/00969T patent/TR200000969T2/xx unknown
- 1998-09-23 CA CA002306768A patent/CA2306768A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-23 JP JP2000515582A patent/JP2001519385A/ja not_active Ceased
- 1998-09-23 BR BR9813036-6A patent/BR9813036A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 PL PL98339865A patent/PL339865A1/xx unknown
- 1998-09-23 IL IL13551498A patent/IL135514A0/xx unknown
- 1998-09-23 ID IDW20000682A patent/ID24567A/id unknown
- 1998-09-23 HU HU0003807A patent/HUP0003807A2/hu unknown
- 1998-09-23 EA EA200000417A patent/EA200000417A1/ru unknown
- 1998-10-09 AR ARP980105045A patent/AR016144A1/es unknown
- 1998-10-09 CO CO98059011A patent/CO4990928A1/es unknown
- 1998-10-13 PE PE1998000969A patent/PE120599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-13 EP EP98308348A patent/EP0909754A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-04 NO NO20001728A patent/NO20001728L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID24567A (id) | 2000-07-27 |
| CA2306768A1 (en) | 1999-04-22 |
| NO20001728D0 (no) | 2000-04-04 |
| CO4990928A1 (es) | 2000-12-26 |
| WO1999018947A1 (en) | 1999-04-22 |
| KR20010015746A (ko) | 2001-02-26 |
| CN1275077A (zh) | 2000-11-29 |
| PL339865A1 (en) | 2001-01-15 |
| ZA988635B (en) | 2000-05-02 |
| EA200000417A1 (ru) | 2000-10-30 |
| JP2001519385A (ja) | 2001-10-23 |
| IL135514A0 (en) | 2001-05-20 |
| HUP0003807A2 (hu) | 2001-04-28 |
| BR9813036A (pt) | 2000-08-15 |
| EP0909754A1 (en) | 1999-04-21 |
| TR200000969T2 (tr) | 2000-09-21 |
| AR016144A1 (es) | 2001-06-20 |
| TW514634B (en) | 2002-12-21 |
| AU9663698A (en) | 1999-05-03 |
| AU744895B2 (en) | 2002-03-07 |
| PE120599A1 (es) | 1999-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20001728L (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av chirale forbindelser | |
| US11518741B2 (en) | Brivaracetam intermediate, preparation method therefor, and preparation method for brivaracetam | |
| US20040002615A1 (en) | Preparation of chiral amino-nitriles | |
| EP0441160B1 (en) | Process for preparing levo and dextro fenfluramine | |
| EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| US7439399B2 (en) | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| US6008412A (en) | Process to make chiral compounds | |
| KR101379383B1 (ko) | 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법 | |
| MXPA00003560A (en) | Process to make chiral compounds | |
| CZ20001344A3 (cs) | Způsob výroby chirálních sloučenin | |
| EP2739610B1 (en) | Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| CN110294680A (zh) | 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法 | |
| KR101085170B1 (ko) | (ｓ)-리바스티그민의 제조방법 | |
| WO2008037503A2 (en) | Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor | |
| WO2000064855A1 (en) | Epimerization reaction for the production of r-fluoxetine | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| ES2537378T3 (es) | Un proceso para preparar Fesoterodina | |
| CN116239476A (zh) | 一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法 | |
| CA2073833A1 (en) | Substituted 1-phenyl-1-benzoylamino-5-aminopentanes, their preparation and use | |
| JPH0440355B2 (no) | ||
| CS272528B1 (cs) | Způsob přípravy opticky aktivních fluorsubstituovaných 2,2-dimethylcyklopropankarboxylových kyselin a jejich solí | |
| EP2331492A1 (fr) | Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoïque et de son sel hemifumarate | |
| WO2014012832A1 (en) | Process for the preparation of 2-(3-n,n-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol and its derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |