TW514634B - Process to make chiral compounds - Google Patents

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Description

514634 案號 87115597 年 月 曰 修正 五、發明說明（1) 本發明係關合成有機化學。明確言之，本發明係一種自 .混合物中分離對映體的方法使個別對映體能用以合成貴重 的對掌型藥劑化合物。 結構式： α：
—(CHJ，一 Ν Η 當Rf係曱基時代表Ν-曱基-3R_(2；^曱苯氧基）-3 -苯基丙 胺，當Rf為曱硫基時代表N-曱基-3R-(2-曱硫基苯氧 基）-3-苯基丙胺。N-曱基-3R-(2-曱苯氧基）-3-苯基丙胺 與N-曱基-3R-(2-曱硫基苯氧基）-3_苯基丙胺二者皆作選 擇性的原 N-曱基 專利4，0 1 中說明， 苯氧基）-中發表在 所求化合 術上已知 容許直接 本發明 S -（ +) -扁 苯基丙胺 腎上腺素吸收之有效 -3R-(2_曱基苯氧基） 8, 8 95，4, 1 94, 0 0 9， 此處引用其等發表參 3-苯基丙胺在美國專 此引用參考。在此等 物的R與S對映體之混 方法分離所須R -對映 製作個別對映體。 指點一種製作N-曱基 桃酸鹽的方法，包含 與S - ( +)-扁桃酸反應 抑制劑。 -3 -苯基丙胺之合成在美國 4,314,081 及4,777,291 等號 考 -曱基-3R -（2-甲硫基 利5，2 8 1，6 2 4號内說明，其 化合物之已知合成中作成含 合物，隨後自混合物中用技 體。要求開發一種替代方法 - 3R-經基-3 -苯基丙胺之 使N-甲基-3(R，S)-羥基-3-
O:\54\54974.ptc 第4頁 514634 案號87115597 年月日 修正 五、發明說明（2) 本發明亦指示一種製作N-曱基-3S -羥基-3-苯基丙胺之 扁桃酸鹽的方法，包括使N-曱基-3(R， S)-羥基-3-苯基丙胺與R -(-)-爲桃酸反應。 本發明亦有關下式一化合物：
稱作N-曱基-3R -羥基-3 -苯基丙胺S-( + )-扁桃酸鹽。 本發明亦涉及下式一化合物：
稱作N-曱基-3S -羥基-3 -苯基丙胺R -扁桃酸鹽。 本發明亦說到一種製作N-曱基-3R-（2-曱基苯氧基）-3-苯基丙胺之方法；改進包括在合成内用N-曱基_3R -經基 - 3-苯基丙胺S-( + )-扁桃酸鹽。 本發明亦說到一種製作N-曱基-3R-( 4 -三氟甲基苯氧基） -3-苯基丙胺之方法；改進包括在合成内用N_曱基-3R-經 基-3-苯基丙胺S-( + )-扁桃酸鹽。 本發明亦說到一種製作N-曱基-3S-( 4 -三氟甲基苯氧基） - 3 -苯基丙胺之方法；改進包括在合成内用N-甲基- 3S -經
O:\54\54974.ptc 第5頁 514634 案號87115597 年月日 修正 五、發明說明（3) 基- 3-苯基丙胺R-( + )-扁桃酸鹽〜。 本發明亦說到一種製作N-甲基-3 R-( 2-曱硫基苯氧 基）-3 -苯基丙胺之方法；改進包括在合成内用N-甲基-3R -羥基-3-苯基丙胺S-( + )-扁桃酸鹽。 N-甲基-3(R，S)-經基-3-苯基丙胺指如下式之一化合 物：
/h3 (CH..J -N ^ Κ S -（ + )-扁桃酸指下式一化合物：
H〇.:.C
R --扁桃酸指下式一化合物：
N-曱基-3R -經基-3-苯基丙胺S-( + )-扁桃酸鹽指下式化 合物：
O:\54\54974.ptc 第6頁 514634 _案號 871155Q7 五、發明說明（4) N-曱基-3S-經基-3"·苯基而 合物：
0H (^\—C—(CK
t非另外註釋，文内所述反應宜於惰性氣氛T進行。較 佳惰性氣氛為氮。 丨s丨王乱虱卜進仃季乂 程基： 〇 ρμλρ ^ 8 ^ PMAP與S( + )扁桃酸反應以製作N_ 丙胺s-( + )-扁桃酸鹽。s-( + )、扃娅舻二瞌〜\本基 ^ 局祧酸可購得商品。成豳及 應在溶劑内進艾。溶劑5自包括惰 ς 不限於甲苯、苯、、二"：错酸乙醋、丙酮、甲基；G 醚、乙醇及其等化合物。較佳溶劑為醋酸乙酯。製程於自 約25 °c至約78°c溫度進行。較佳溫度係自約5〇它至約55 °C。反應在約5分鐘至約1小時之時期中進行。反應溫度自 約5 0 °C至約5 5 °C時反應較佳時間約5分鐘。自約5 0 °c至約 5 5 °C歷約5分鐘後積極地冷卻反應混合物至約2 5 °C室溫經 約2 4小時。隨後保持混合物於室溫歷1 小時。室溫中過
O:\54\54974.ptc 第7頁 514634 _____案號 87115597_年月日__修正__ 五、發明說明（5) 此時間後可用業界普通技術人士所知之標準方法分離反應 混合物中之固體N-曱基-3R-羥基-3 -苯基丙胺S -（ + )-扁桃 酸鹽’諸如過遽反應混合物並收集固體。 上述同樣程序可用以製作N-甲基-3S-羥基-3 -苯基丙胺 R -) -扁桃酸鹽；祗須用R -(-）-扁桃酸取代製作N -曱基 - 3R-羥基-3 -苯基丙胺-S-( + )-扁桃酸鹽所用之S-( + )-扁 桃酸。 事實上PMAP對各別扁桃酸的任何克分子比均產生作業製 程，惟較佳每莫耳PMAP用自約0.2至2莫耳當量之扁桃酸。 例如約1 : 1比率之PMAP與適當扁桃酸產生良好結果，而用 約0.45-0.50莫耳當量的扁桃酸產生能比較的產率有較高 對性過量，即此等比率自對映體立場言結果得純淨得多的 產物。 N-甲基-3R-羥基-3 -苯基丙胺S-( + )-扁桃酸能用以製作 某些貴重藥劑產物如N-曱基-3R-(4-三氟曱基苯氧基）-3-苯基丙胺（R - fluoxetine)，N-甲基-3S -（4 -三氟甲基苯氧 基）-3-苯基丙胺（s-flu〇xetine)，N-曱基-3R-(2-甲基苯 乳基）- 3-苯基丙胺（tomoxetine)，及N-曱基-3R -（2-曱硫 基苯氧基）-3 -苯基丙胺。見例如美國專利5, 104, 899， 5,356,934 ，5,281，624 ，5,441，985 與5,658,590及£?專利 申請案出版物52, 492。 因此本發明一方法以製作N-甲基一3R—(經取代的苯氧基） - 3-苯基丙胺，包括： (1)使N-曱基-3R-羥基-3 -苯基丙胺S( + )扁桃酸鹽與一適 當驗反應生成式（a)之醇鹽：
O:\54\54974.ptc 第8頁 514634 _案號87115597_年月日_ 五、發明說明（6)
CH 〇
3 Η (2) 使式（a)之醇鹽與式（b)之鹵苯化合物反應： R; 式（b); 其中X係-F或-Cl ，Ra為2 -曱基、4-三氟曱基或2-曱硫基者 得下式化合物： R：
Ok.Qrr Η CH,
(CH2)2-N Η 式（C); 此製程亦實用於製作S - f 1 u o x e t i n e之相似反應，包括： (1) 使N-曱基-3S -羥基-3 -苯基丙胺R-( + )-扁桃酸鹽與一 適當鹼反應生成式（a)之醇鹽：
3 式（a，）;
O:\54\54974.ptc 第9頁 514634 _案號87115597_年月日_ 五、發明說明（7) (2) 使式（a’）之醇鹽與式（b’）之4-三氟甲基鹵苯化合物反 應：
式（b，）； 其中X係-F或-Cl者得式（c’）之化合物。
式（c，）； 以下實例僅係說明而非欲限制本發明於任何方式。 實例 本實例等所用術語及簡寫除非另外指定外具有其正常意 義。例如n Cn指攝氏溫度；n %een指對映體過量％ ; π Νπ指當 量的或當量濃度；π mmo 1"指毫克分子；” gn指公克；” dn指 密度；n min. π指分鐘；n mL"指毫升；π Μπ指克分子或克分 子濃度；TLC指薄層析術；"HPLCn指高績效液體色析術； 1H-NMR指質子核磁共振；13C-NMR指碳-13核磁共振；nmmn
O:\54\54974.ptc 第10頁 514634 _案號87115597_年月曰 修正_ 五、發明說明（8) 指公厘；π ΜΤΒΕΠ指曱基特丁基醚；” cmn指公分；π ηπΓ指公 沙；π ΡΜΑΡΠ指Ν-曱基-3(R， S)-羥基-3 -苯基丙胺；n:rtn指 逗留時間；及vol .指相對起始材料之mL/公克量。 實例1
S —（ + )—扁才北酸B (10.37 g ， 0· 0 6 8 2 mo 1 ) — 次力口 進PMAP Α (25·0 g，0.152 mol)在 200 mL 二曱基甲酮（DMK)與 200 mL之MTBE溶液内。溶液加熱至50 °C ，溶液以真實的N-曱基 -3R-經基-3-苯基丙胺S-( + )-扁桃酸鹽C播晶種。混合物授 1小時後於1小時間冷卻至室溫，在室溫中攪1 6小時。過濾 混合物，所得結晶以75 mL 1. 5 : 1 MTBE :丙酮清洗，收回 13. 5公克之C，以PMAP為基礎得計算產率28由。測得對映
O:\54\54974.ptc 第11頁 514634 _案號87115597_年月日 修正 五、發明說明（9) 體過量為9 3 . 1%。 〜 實例2
R-（一）一 扁桃酸B (10. 37 g，0· 0 6 8 2 mol) — 次加進PMAP A (25.0 g ，0.152 mol)在 200 mL 二曱基曱酮（DMK)與 200 mL之MTBE的溶液内。加熱溶液至50°C ，溶液以真實的N-甲 基-3S -羥基-3-苯基丙胺R-(-) -扁桃酸鹽播晶種。混合物 攪1小時後於1小時間冷至室溫，再攪1 6小時。過濾混合 物，以7 5 m L 1 · 5 : 1 Μ T B E :丙酮清洗所得之結晶。乾燥後 得Ν-曱基-3S -經基-3 -苯基丙胺R(-)_爲桃酸鹽。
O:\54\54974.ptc 第12頁 514634 案號 87115597 年月曰_修正 五、發明說明（10) 實例3 CH,
EA
)H aC— (CHJ .-N.
H A
f H 在一含6·5 L醋酸乙醋（EtOAc)的燒瓶内置PMAP A (400· 0 g，2· 42 mol )。於10- 15 分鐘間加一（ + )-扁桃酸B ( 1 65· 7 g，1·09 mol)在1.5L EtOAc中的溶液於ΡΜΑΡ溶液内。添 加後加熱反應混合物至5 0 °C，其時全部固體溶解。緩慢冷 卻溶液至3 9 - 4 0 °C，以真實C播晶種。反應液冷至室溫，濾 集結晶。以4 · 0 L E10 A c清洗結晶，於3 5 - 4 0 °C真空烘箱内 乾燥。總計得2 2 6 . 4 g (產率2 9 . 5 % )之C。對映體過量測係 94. 0% 〇 C之再結晶 在丙酮（2·9 L)與MTBE (0.90 L)之燒瓶内置C( 2 2 6.4 g )，加熱混合物至5 0 °C。反應物以真空C播晶種並冷卻混 合物至室溫。濾集結晶，以0. 9 0 5 L之1 : 1丙酮/MTBE清洗
O:\54\54974.ptc 第13頁 514634 _案號87115597__年月曰 —_ 五、發明說明（11) 後在3 5 - 4 0 °C真空箱内烘乾。總計收集1 8 6 · 5 g n —甲基 - 3R-羥基-3-苯基丙胺S-( + )-扁桃酸鹽（c)。測得對映體過 量 9 9 · 9 %。 1 NMR (CDC13): 57.45-7.15 (m，l〇H)，4·88 (s，lH)， 4·67 (dd，lH)，2·85-2·60 (m，2H)，2·20 (s，3H)’， 1· 92-1·75 (m， 2Η)。 ’ 按C18H23N04 計算： 理論上：C 68. 12 ; H. 7. 30 ; N. 4. 41 ; 分析得：C 68. 31 ; H， 7. 14 ; N, 4. 62。 實例4 溶解N-曱基-3R-經基-3 -苯基丙胺S -（ + )-扁桃酸鹽 (C)( 2 7 5.0 g， 0.87 mol)於 1·9 2 5 L MTBE 與〇·55 L水中， 添加50% NaOH水液（46.1 mL)調整pH至12·7。所得二個混 合物攪5分鐘，分開二層。含水層以1·1 L ΜΤΒΕ萃回。合 併Μ Τ Β Ε層以0 · 5 5 L飽和N a C 1水液清洗，經N a2 S 04乾燥，過 遽後真濃縮產生133.7 g N-曱基-3R-經基-3-苯基丙胺D。 B步： 一1 L套層燒瓶内加料NaH (60%油分散液’31·7 g，
0.7 92 mol)，苯曱酸鉀（13·0 g， 0.0 8 0 9 mol)，與 DMSO (133.6 mL)。在45分鐘内加一 N-曱基-3R-羥基-3-苯基丙 胺（133.6 g， 0.8 0 9 mol)之 133.6 mL DMS0 溶液於此容器 中，繼經66. 8 mL DM SO淋洗。所得混合物攪拌1 Q分鐘。在 此器中加2-氟硫基苯曱醚（126· 5 g， 〇· 890 mol )，繼以 66. 8 mL DMSO再淋洗。加熱反應混合物至65 °c，授18· 8小 時。於是冷卻反應物至室溫，加入一含0·9 L化0與0·7 L
O:\54\54974.ptc 第14頁 514634 案號 87115597_ 曰 修正 五、發明說明（12) ，
EtOAc之驟冷液後以〇·23 L Η20與0·18 L EtOAc又淋洗。 分層後用0.38 L EtOAc萃取水層。合併EtOAc層以各〇·67 LiH20及飽和NaCl水液清洗。EtOAc層在Na2S04乾燥及過 濾。以0 · 1 3 L E10 A c清洗N a2 S 04。冷卻濾液至約0 °C，加 HC1 ( 11 ) 2 9. 5 2 g。如此生成的稠漿再攪30分鐘，濾集結 晶，用0.27 L之冷EtOAc洗後置於3 5 - 4 0 °C真空烘箱内。自 EtOH ( 0.70 0 L)再結晶得 g ( 2 3 3.1 g)，產生 188.3 g 之N -甲基-3R-(2-曱硫基苯氧基）一3 一苯基丙胺鹽酸鹽，99.6%過 量對映體。 !H NMR (CDC13): ^9.64 (br s,2H) ^7.40-7.20 (m，5H) ’7·15-7.G5 (m，iH) ，6·95—6·82 (m，2H)， 6·65-6·55 (m，lH) ，5.45 (dd，lH) ，3·32-3·18 (m，2H)， 2·66 (t，3H)，2.56-2·42 (m,5H)。 按C17H22C1N0S 計算： ’ 理論上：c 63. 〇4 ; H. 85 ; N> l 33 ; 分析得：C 63.34 ;H， 6.62 ;N，4.47。 實例5
OH at 一（CH，
1) MTBE,-2N NaOH 2) MaH, DMSO 3)D=r CH,
S-CH, © /旧2)2八 Η H a CH,
ClO
O:\54\54974.ptc
第15頁 514634 案號 87115597 Λ_3 曰 修正 五、發明說明（13) Ν-甲基-3R-羥基-3 -苯基丙胺~S-( + )_扁桃酸鹽（C)(9.16 g， 28.81 mmol)在一 MTBE (70 mL)與脫離子水（20 mL)的 混合液中授成漿。加N a 0 Η ( 1 5 m L)將鹽轉化為游離驗。添 加NaOH後相遂分離。水相以MTBE (20 mL，近2體積）萃 取。合併有機層在Na2S04上乾燥後濾過此層並真空濃縮。 溶解濃縮的油於DMS0 (3.75 mL)。 在約25 °C室溫下加60%氫化鈉（0.691 g， 28.81 mmol )於 DMS0 (4· 7 5 mL)。在5分鐘内逐滴添加前節中DMS0 /濃縮油 混合物（内部溫度升至38 °C )。含DMS0/濃縮油混合物淋洗 二次（每次淋洗為1 m L D M S 0 )。將此"淋洗D M S 0"加進氫化 鈉/DMS0混合物。溶液於40 °C加熱20分鐘。逐滴加在DM SO (2 mL)内的 2- 氟-曱硫基苯Ε (4· 09 g， 28.81 mmol)。含 DMS0/E混合物之燒瓶淋洗二次（每次淋洗1 mL之DMS0)。 此”淋洗DMS0加入氫化鈉/DMS0混合物。加熱溶液至53 °C ’ 攪4 9小時。 (醋酸乙酯/水驟冷後所取的）一部分試樣之1H-NMR光譜 顯示約10°/〇Ν-曱基-3R -羥基-3-苯基丙胺D與多少2-氟硫基 苯曱醚及某些產物。加另一〇·〇5當量的（58 mg) NaH，在 5 3 °C再進行2 1小時反應。（醋酸乙酯/水驟冷後所取的）一 部分試樣之1 H-NMR分析表現反應完全。溶液以45 mL (約9 倍容積）之水與35 mL (約7倍容積）醋酸乙酯稀釋。相分離 有一乳液層。分離各層（乳液層保持於有機層）。以3倍谷 積之醋酸乙酯萃提水層，將此酯酸乙酯萃出液加入有機層 /乳液混合物。隨後將現時合併的有機層以5倍容積之稀 NaCl水溶液清洗二次。於是在有機層内加28· 81 mL 1 Μ的
O:\54\54974.ptc 第16頁 514634 -MM 87115597__年月 日 你 x_ 五、發明說明（14) " " " H C 1 —乙醚液。幾乎立即發生結-晶。冷卻液體至〇並攪i 5 刀鐘。滤出結日日’以2 5 in L醋酸乙s旨清洗。結晶在4 5 °c真 空烘箱内放24小時。產物為8· 1公克（87%)之^阳甲基 、 3R (2曱硫基本氧基）-3-苯基丙胺鹽酸鹽。％ee=92。 將以上生成的N-甲基-3R-( 2 -曱硫基苯氧基）_3一苯基丙 胺鹽fee鹽結晶（8·0 g)置乙醇（24 mL)内。加熱乙醇至約75 °C，攪3 0分鐘使結晶溶解。冷卻乙醇至6 5，以真實N 一曱 基-3R-(2-曱硫基苯氧基）~3 -苯基丙胺鹽酸鹽播晶種。播 種後結晶生成相當快。乙醇於6 5 °C攪2 0分鐘，隨後在i小 時内冷至室溫’再於0 °C冷卻1小時。濾過乙醇，收集結晶 後以20 mL乙§?*洗清。N-甲基-3R -（2-甲硫基苯氧基）一3-苯 基丙胺鹽酸鹽產量6 · 2 5公克（7 8 % )。％ e e = 9 9 · 3。 實例6 用以上實例4或5中所述任意方法（亦參見K〇enig等， Tetrahedron Letters, 35(9)， 1339 (1994) ； Chenevert 等，Chemistry Letters， 1603 (1991) ;Kumar 等， Tetrahedron Letters, 32(16) 1901 (1991) ; Gao & Sharpless， J. Org· Chem·， 53， 4081 (1988))及採用適 當N-甲基-3R(或3S)-羥基-3 -苯基丙胺S-( + )- (或R-(-））-扁桃酸鹽與隨意4-氣-三氟曱基苯或2 -氟曱苯能製備 R-fluoxetine ， S-fluoxetine 或tomoxetine 或其等藥劑合 格之鹽類。 對映體過量之測定 2 0 mg之主題鹽與5 mL二氣甲烷及5 mL飽和碳酸氫鈉水 液合併。適當搖盪2分鐘後加2 0 // L的乙醯氯，所得混合物
O:\54\54974.ptc 第17頁 514634 _案號87115597_年月日__ 五、發明說明（15) 再完全震盪2分鐘。分出有機相^經硫酸鈉乾燥後減壓濃 縮。餘留油溶於6 - 1 0 m L的9 5 : 3 : 2 U V級己烧：正丙醇：U V級 甲醇。將此溶液在一 Chiral pak AS 4.6 mm X 25 cm柱上 分析，用95:3:2 UV級己烧：正丙醇：UV級乙醇以1 mL/min 速度在40 °C柱上洗提。洗提液於21 0 nm分析。N-乙醯化的 (R)-對映體在此等條件下為較快洗提的對映體。 本發明經詳細說明，包括其較佳具體例。不過須認知業 界技術人士考慮本發表内容後可能作修改及/或屬於以下 申請專利範圍内報告本發明範圍與精神之改進。
O:\54\54974.ptc 第18頁

Claims (1)

  1. 號 87115597 Λ_Μ 曰 修正 六、申請專利範圍 1. 一種製作Ν-曱基-3R-羥基-3-苯基丙胺S-( + )-扁桃酸 鹽之方法，包括使N-甲基-3(R，S)-羥基-3-苯基丙胺與 S - ( + )-爲桃酸反應。 2. —種製作N-曱基-3S-經基-3-苯基丙胺R -扁桃酸 鹽之方法，包括使N-甲基- 3(R，S)_羥基-3 -苯基丙胺與 R --爲桃酸反應。 3 . —種具下式之化合物： 0H Θ/ •c-(ch2)2-nx Η Η Η CH,
    稱作Ν_甲基-3R -羥基-3 -苯基丙胺S-( + )_扁桃酸鹽。 4 . 一種具下式之化合物：
    稱作N-曱基- 3S -經基-3_苯基丙胺R -(-）-爲桃酸鹽。 5. —種製作N-甲基_3R-(取代的苯氧基）-3 -苯基丙胺類 的方法，含 (a) 使N-曱基-3R-幾基-3_苯基丙胺與S-( + )-扁桃酸 鹽與一適當鹼反應生成式（a)之醇鹽：
    O:\54\54974.ptc 第19頁 514634 案號 87115597 曰 修正 六、申請專利範圍 CH, 〇
    C—(CHJ.-N Η 式（a) (b) 使式（a)之醇鹽與式（b) —函基苯化合物反應： R; αχ 式（b) 式内X為-F或-Cl ，Ra係2 -曱基、4-三氟曱基、或2-曱硫 基，產生式（c)之化合物： α Cn Η CH- 、Η 式（C) 6. 根據申請專利範圍第5項之方法 7. 根據申請專利範圍第5項之方法 8. 根據申請專利範圍第5項之方法 9. 根據申請專利範圍第5項之方法 其中X為-F。 其中X為-C1。 其中Ra為2-曱基。 其中Ra為4-三氟曱 基 1 0.根據申請專利範圍第5項之方法，其中Ra為2 -曱硫 基
    O:\54\54974.ptc 第20頁 514634
    O:\54\54974.ptc 第21頁
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1171417T3 (da) 1999-04-09 2006-02-20 Lilly Co Eli Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aryloxy-3-arylpropylaminer og mellemprodukter deraf
WO2002070457A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Eli Lilly And Company Inhibitor of monoamine uptake
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
CN1314658C (zh) * 2002-09-05 2007-05-09 武汉大学 光学纯n－甲基－3－苯基－3－羟基丙胺的制备方法
DK1720852T3 (da) * 2004-02-19 2012-10-22 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerrene 1-substituerede 3-aminoalkoholer
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
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SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
CN100372926C (zh) * 2005-06-23 2008-03-05 华东理工大学 恶臭假单胞菌及其在拆分扁桃酸外消旋体中的应用
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101538542B (zh) * 2009-04-22 2010-12-29 华东理工大学 一种假单胞菌酯酶及其用于制备光学纯扁桃酸及其衍生物的用途
CN102718669B (zh) * 2012-06-29 2013-12-11 海南美大制药有限公司 盐酸氟西汀化合物及其新制法
CN102863344B (zh) * 2012-07-20 2015-06-03 葫芦岛国帝药业有限责任公司 一种托莫西汀药物制备方法
CN105001102B (zh) * 2015-07-29 2017-03-15 郑州大学 手性拆分制备单一构型氟西汀的方法
CN110294680A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法
KR20240030605A (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 이화여자대학교 산학협력단 키랄 금속 산화물 나노 구조체 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
FI81083C (fi) * 1989-03-03 1990-09-10 Orion Yhtymae Oy Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.
US5166437A (en) * 1989-03-03 1992-11-24 Orion-Yhtyma Oy Process for the preparation of fluoxetine
FI912280A (fi) * 1990-05-17 1991-11-18 Lilly Co Eli Kiral syntes av 1-aryl-3-aminopropan-1 -oler.
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
US5104899A (en) * 1990-08-13 1992-04-14 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine
EP0708753A4 (en) * 1993-07-14 1996-10-02 Smithkline Beecham Corp SYNTHESIS OF ACID ADDITION SALTS OF HYDROXYLAMINES
JPH0940621A (ja) * 1995-07-28 1997-02-10 Zeria Pharmaceut Co Ltd 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法

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