JPS6399041A

JPS6399041A - 光学活性アミン類の製造方法

Info

Publication number: JPS6399041A
Application number: JP2749987A
Authority: JP
Inventors: Yoji Sakito; 先砥　庸治; Takeo Suzukamo; 鈴鴨　剛夫; Yukio Yoneda; 幸夫米田
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-06-10
Filing date: 1987-02-09
Publication date: 1988-04-30
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: JPH0645577B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業土の利用分野〉本発明は光学活性アミン類の製造方法に関し、詳しくは
一般式（ＩＩＤＣ式中、Ｒ６，Ｒ，はアルキル基が置換していることも
あるアリール基、アルキル基が置換していることもある
アラルキル基もしくはアルキル基を表わし同一であるこ
とはない。）で示される光学活性アミン類の製造方法に
関するものである。

〈従来の技術、発明が解決しようとする問題点〉一般式■で示される光学活性アミン類は医薬、農薬ある
いはそれらの中間体等の光学分割剤などとして重要な化
合物であり、従来よりラセミ体を一旦製造し、次いでこ
れを光学活性な酸等を用いて光学分割することにより製
造されることも良く知られている（例えば０ｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ　Ｖｏｌ　１　　）。

光学分割により光学活性アミン類を製造するという従来
法は、一旦ラセミ体を製造し、次でこれに光学活性な酸
を作用させて塩を形成せしめ、生成したジアステレオマ
ー塩の溶解度差を利用して一方のジアステレオマー塩を
晶析させ、次で該塩を分離し、しかる後にアルカリを作
用させて該塩を分解することにより一方の対掌体である
光学活性アミン類を分離回収するという方法であり、操
作が繁雑で効率が悪い等の問題があった。

一方、アセトフェノンの様な非対象ケトンのオキシム類
を不斉還元して光学活性アミンを合成する方法も試みら
れている。例えばＪ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　ｌ　　１９０２（Ｉ９７４
）には光学活性グルコフラノース類と水素化リチウムア
ルミニウムから得られる不斉還元剤を用いる方法が、Ｊ
＠Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｐｅｒｋｉｎ　ｌ　２０８９（
Ｉ９８５）には光学活性α、α−ジフェニルーβ−アミ
ノアルコール類と水素化ホウ素化合物から得られる不斉
還元剤を用いる方法が報告されている。

しかしながら前者の方法では光学収率が低いという問題
、後者の方法では不斉助剤すなわち、光学活性α、α−
ジフェニルーβ−アミノアルコール類の入手が工業的に
必ずしも容易ではないという問題の他に、ＲおよびＳの
絶対立体配置を有する光学活性アミンを製造する場合は
、それぞれに対応した絶対立体配置を有する不斉助剤が
必要であると考えられ、ＲおよびＳの２種類の光学活性
α、α−ジフェニルーβ−アミノアルコールを常備しな
ければならないという問題点を有していた。

く問屋を解決するための手段〉本発明者らは上記の種々の問題点を解決すべく、非対象
ケトンのオキシム類の不斉還元による光学活性アミンの
製法について鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示
される光学活性α−フェニル−β−アミノアルコール類
が不斉助剤として有効であり、しかも該化合物は工業的
にも容易に入手でき、さらに該化合物と、水素化ホウ素
化合から得られる還元剤は高い光学収率で容易に光学活
性アミンを与えること等を見い出すとともに、Ｒｉたは
Ｓのうちの一方の不斉助剤を使用して、任意にＲとＳの
光学活性アルコールを作り分けることができる方法を見
い出したつすなわち本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ，は水素原子、アルキル基、アルコキ
シル基を、Ｒ５は水素原子またはアルキル基を、Ｒ４は
アルキル基を表わす。）で示される光学活性ア主ノアル
コールと水素化ホウ素化合物から得られる不斉還元剤を
、一般式（Ｉ）１１、式中、Ｒ５はアルキル基、アラルキル基またはア
ルキル置換シリル基を表わす。Ｒ６，Ｒ７はアルキル基
が置換していることもあるアリール基　、アルキル基が
置換していることもあるアラルキル基、もしくはアルキ
ル基を表わし、同一であることはない。）で示されるオキシム誘導体のアンチ体またはシン　体の
一方、もしくはそれ等いずれかに富んだ混合物に反応さ
せ、アンチ体またはアンチ体に富んだ混合物からは光学
活性アミノアルコール山のアミノ基置換炭素の絶対立体
配置と同一の、シン体またはシン体に富んだ混合物から
光学活性アミノアルコール（Ｉ）のアミノ基置換炭素の
絶対立体配置とは逆の絶対立体！！ｉｌ！置を有する一
般式（［）（式中・Ｒ６，Ｒ，は前記と同じ意味を表わｔ、）で示
される光学活性アミン類の製造方法を提供するものであ
る。

以下本発明について詳細に説明する。

本発明に用いられる光学活性アミノアルコールは一般式
（Ｉ）で示されるものであるが、ベンゼン環における置
換基Ｒ１およびＲ２としては、例えば水素原子、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アル
コキシ基などを挙げることができ、その置換位置は特に
限定されない。

またＲ３としては、例えば水素原子、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキ
ル基を、Ｒ４としては例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基を
例示することができる。より具体的な化合物としては例
えば、光学活性なノルエフェドリン、エフェドリン、２
−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１−プロパツ
ール２−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１−プロパ
ツール２−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロ
パツール２−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）−１−プロ
パツール２−アミノ−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１−
プロパツール２−アミノ−１−（２，５−ジエチルフェニル）−１−
プロパツール２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）−１
−プロパツール２−アミノ−１−（２，６−ジェトキシフェニル）−１
−プロパツール２−アミノ−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル
）−１−プロパツール２−アミノ−１−フェニル−１−ブタノール２−アミノ
−１−（２−メチルフェニル）−１−ブタノール２−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１−ブタノ
ール２−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１−ブタ
ノール２−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）−１−ブタ
ノール２−アミノ−１−（２，・５−ジメチルフェニル）−１
−ブタノール２−アミノ−１−（２，５−ジエチルフェニル）−１−
ブタノール２−アミノ−１−（２、５−ジメトキシフェニル）−１
−ブタノール２−アミノ−１−（２，５−ジェトキシフェニル）−１
−ブタノール２−アミノ−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル
）−１−ブタノール２−アミノ−１−フェニル−１−ベンタール２−アミノ
−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１−ペンタノー
ル２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）−１
−ペンタノール２−アミノ−１−フェニル−１−へキサノール２−アミノ−１−フェニル−１−へブタノ−Ｊし２−アミノ−１−フェニル−１−オクタツール等を例示できる。

本発明は上記のような光学活性アミノアルコール（Ｉ）
と水素化ホウ素化合物から得られる不斉還元剤を用いる
ものであるが、水素化ホウ素化合物としては、例えば水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素
化ホウ素アルカリ金属、ジボラン、ボランジメチルスル
フィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン
類が挙げられる。その使用量は光学活性アミノアルコー
ル（Ｉ）に対し通常１〜４モル倍、好ましくは２ヤ８モ
ル倍である− 不斉還元剤を調製するにあたっては、溶媒としてジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグラ
イム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素、クロルベンゼン、クロロホルム、１．２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、あるいはこれ
等の混合溶媒が通常用いられる。

ここで、水素化ホウ素化合物として水素化ホウ素アルカ
リ金属を用いる場合は、通常、光学活性アミノアルコー
ル中の溶液にこれを懸濁もしくは溶騨させた後、塩化水
素等の鉱酸またはフッ化ホウ素、塩化ホウ素等のルイス
酸を添加することにより不斉還元剤が調製される。酸の
使用量は水素化ホウ素アルカリ金属に対し、通常０．８
〜２モル倍、好ましくは０．９〜１．５モル倍である。

また水素化ホウ素化合物としてボラン類を用いる場合は
光学活性アミノアルコール（Ｉ）の溶液に、これを加え
ることにより不斉還元剤を調製することができる。調製
温度は、いずれの水素化ホウ素化合物を用いる場合でも
通常１００°Ｃ以下、好ましくは２０″Ｃ以下である。

本発明はかくして得られる不斉還元剤を前記一般式（ｆ
）で示されるオキシム誘導体のアンチ体またはシン体も
しくはこれ等いずれかに富んだ混合物に反応させること
を特徴とするものであるが、該オキシム誘導体における
Ｒ５としては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシ
ル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオク
チル、ノニル　デシル等炭素数１〜１０のアルキル、ベ
ンジル、β−７エネチル、ナフチルメチル等炭素数７〜
１１のアラルキル基、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ
−ブチルシリル、トリーｎ−プロピルシリル、トリーｎ
−ブチルシリル等の炭素数８〜１２のアルキルシリル基
などが例示できる。

またＲ６．　Ｒ，としては例えば、フェニル、〇−１ｍ
−１ｐ−メチルフェニル、０−１ｍ−１ｐ−エチルフェ
ニル、０−１ｍ−１ｐ−プロビルフヱニル、２．３−１
２，４−１２，５−１２．６−シンチルフエニル、α−
ナフチル、β−ナフチル基等のアリール基、アルキルア
リール基およびメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等
の低級アルキル基、ベンジル、０−１ｍ−１ｐ−トリメ
チル、（ｏ−１ｍ−１ｐ−エチルフェニル）メチル、（
２，８−１２，４−１２，５−１２，６−シンチルフエ
ニル）メチル、２−フェニルエチル、２−（０−１ｍ−
１ｐ−トリル）エチル、（２，８−１２，４−１２゜５
−１２．６−シンチルフエニル）エチル、３−フェニル
プロピル等のアラルキル基、アルキル置換アラルキル基
が例示できる。

より具体的化合物としては例えばアセトフェノン、プロ
ピオフェノン、ブチロフェノン、イソブチロフェノン、
α−アセトナフトン、β−ケトン、フェニル（２−フェ
ニルエチル）ケトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、
２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、２−ヘプタノン、３
ヘプタノン、８−オクタノン、シクロへキシルメチルケ
トン、シクロへキシルエチルケトン、ａ−フェニルアセ
トン、２−フェニルエチルメチルケトン、２−フェニル
エチルエチルケトン、８−フェニルプロピルメチルケト
ンなどの〇−メチル、０−オクチル、０−シクロヘキシ
ル、０−ベンジル、〇−トリメチルシリル等のオキシム
であって、これ等のシン体、アンチ体およびこれ等の一
方に富んだ混合物が挙げられる。

これ等のケトンオキシム類は対応するケトンより公知の
方法で容易に製造できる。またシン体またはアンチ体の
一方を用いる場合は分能した残りの異性体を公知の方法
でシン／′アンチの異性化反応を行う事により、再び必
要な異性体に変換でき、原料を有効に使用し得る。

オキシム類（鏝）に前述の還元剤を反応させるにあたり
、用いる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素、クロルベンゼン、クロロホルム、１．２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等あるいはこ
れらの混合溶媒等が例示でき、その使用社はオキシム類
（Ｉ）に対して通常２〜５０重量倍である。また用いる
還元剤はオキシム類（Ｉ）に対し光学活性アミノアルコ
ール（Ｉ）ａ算で通常１〜６モル倍、好ましくは１〜８
モル倍量であり、反応温度は通常１００　’Ｃ以下、好
ましくは一２０〜４０°Ｃである。

反応の進行はガスクロマトグラフィー等の分析手段によ
り確認することができる。

反応終了後、塩酸等の鉱酸を加えることによって還元剤
を失活させた後、苛性ソーダ等でアルカリ性にしてトル
エンのような溶媒を用いて抽出することにより、目的と
する光学活性アミン類（ＩＩＤおよび不斉助剤として用
いた光学活性アミノアルコール（Ｉ）を得、次で蒸留等
の通常の分離手段を用いることによって目的物を得るこ
とができる。

ここで目的とする光学活性アミン類■のＲ６がアリール
、Ｒ７がアラルキル基を有する場合は抽出液のＰＨを単
に調整するのみで容易に目的物■、不斉助剤（Ｉ）を別
々に順次分離回収することができる。例えばＰＨを８゜
６〜９．５に調整することにより目的物（２）を選択的
に回収することができ、次いで例えばＰＨを１１以上に
調整することにより不剤助剤（Ｉ）を選択的に回収する
ことができる。

また抽出溶媒として前記トルエンの代りにヘキサン等を
用いて目的物０と不斉助剤（Ｉ）との溶解度差を利用す
ることに、より、アルカリ性にした反応マスより目的物
０を選択的に回収することもできる。

上述のような方法で得られた目的物面は蒸留、カラムク
ロマトグラフィー等の精製手段により更に一層精製する
こともできる。

〈発明の効果〉かくして目的とする光学活性アミン頬面が製造されるが
、本発明方法によれば、ＲまたはＳの一方の不斉助剤を
使用するだけでＲとＳの光学活性アミンを容易に作り分
けることができる。

例えばＲの不斉助剤の場合、Ｒの光学活性アミンが必要
であればアンチ体のオキシムエーテルを、Ｓの光学活性
アミンが必要であればシン体のオキシムエーテルを用い
ることにより目的とする光学活性アミンを得ることがで
きる。

また本発明によれば、ＲおよびＳの不斉助剤を使用する
ことによりオキシムエーテルのアンチ体、シン体いずれ
からもＲまたはＳいずれか一方の光学活性アミンを得る
こともできる。例えばＲの光学活性アミンが必要な場合
は、アンチ体のオキシムエーテルとＲの不斉助剤を組合
わせ、シン体のオキシムエーテルとＳの不斉助剤を組合
わせることにより容易に目的を達成することができる。

本発明は上記の他に目的物の光学収率が高い、使用する
不斉配位子が容易に入手できる等皿々の利点をもたらす
。

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明
はこれら実施例に限定されるものではないっ実施例１エリスローＨ−２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−１−プロパツール７０ｓｖ（０１８ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（Ｔｌ（Ｆ）溶液を一７０゛
Ｃに冷却し、ボラン０．６６　ＺリモルのＴＨＦ溶液を
滴下した後、徐々に室温迄昇温した。

次でアンチ−フェニル（ｐ−トリルメチル）ケトン（Ｏ
−メチルオキシム）　５０．２−Ｆ（０，２１ミリモル
）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温で１２時間攪拌した後、
６０’Ｃに昇温しで同温度で５時間攪拌した。

次いで１８％塩酸を加え同温度で１時間攪拌した後、減
圧下に濃縮した、次いで苛性ソーダ水溶液を加えてアル
カリ性にした後、トルエンを加え抽出を行ない、得られ
た有機ノーを濃縮後、アルミナカラムで＃Ｊ製し、光学
活性な１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン
を得た。

光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフ
ィーで測定した。

光学収率は９４％、絶対立体配ははＳであり収率は６８
％であった。

実施例２一一ノルエフェドリン１．２６　（Ｉ（８，８ミリモル
）の　ＴＨＦ　　溶液を一７０℃に冷却し、これにボラ
ン１６．６ミリモルのＴＨＦ溶液を滴下した後、徐々に
室温迄昇温したう次でアンチ−フェニル（ｐ−トリルメチル）ケトン（０
−メチルオキシム）　０．６７９　（２，８ミリモル）
のＴＨＦ溶液を滴下し、室温で１２時間攪拌した後、６
０℃に昇温しで同温度で５時間攪拌した。

次いで１８％塩酸を加え同温度で１時間攪拌した後、減
圧下に濃縮した。次いで苛性ソーダ水溶液を加えてＰ　
Ｈ＝　９．１に調整にした後、トルエンを加え抽出を行
ない、得られた有機層を濃縮することにより１−フェニ
ル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンを得た。

光学収率は９４９ｃ、絶対配置はＳであり、収率は６１
９ｃであった。

実施例８（へ）−ノルエフェドリン２７８ｑ（Ｉ，８４ミ′戸し
し５ａｊｌｌＡ）のＴＨＦ溶液を一８０°Ｃに冷却し、こ
−れにボランのジメチルスルフィド錯体４ｋを滴下した
後、徐々に室温まで昇温しな。

次いでアンチ−２−アセトナフトン−〇−メチルオキシ
ム１８８ηのＴＨＦ溶液を加えて室温で２０時間攪拌し
、これにボランのジメチル錯体５騒ｕ　を加えて６０°
Ｃで６時間攪拌した。次いでこれに１８９ｃ塩酸を加え
同温度で１時間攪拌した後、クロロホルムを加えて分液
した。

分液した水層を水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性
にした後、ヘキサンで抽出し、分液したヘキサン晶縮し
て１−（２−ナフチル）エチルアミンを得た。

光学収率は９２Ｘ、絶対立体配置はＳであり、収率は７
８９ｇであった。

実施例４実施例２において、ボランの代りにボランジメチルスル
フィド錯体１６．６ミリモルを、用い、ＴＨＦの代りに
１．２−ジロロエタンを用いる以外は実施例↓と同様に
して、１−フェニル−２−（Ｉ）−トリル）エチルアミ
ンを得た。

光学収率は９１イ、絶対立体配置はＳであり、収率は６
８％であった。

実施例５〜１８基質を棚々変化させた場合の結果を表１に示した。実施
例５〜８は実施例２に、実施例９〜１３は実施例３に阜
拠した。

実施例１４Ｈ−ノルエフェドリン１６８岬（Ｉ，０８ミリモル）の
ＴＨＦ溶液に水素化ホウ素ナトリウム９２岬（２，４８
ミリモル）を加え一６５°Ｃに冷却して三フッ化ホウ素
エーテラート４６０１ダ（８，２４ミリモル）を滴下し
た後、約３時間をかけて２０゛ｃに昇温した。次でこれ
にアンチ−フェニル（ｐ−トリルメチル）ケトン（Ｏ−
メチルオキシム）　１１５１ｌＰ（０，４８ミリモル）
の′ｒ　ＨＦ　溶液を滴下し２０℃で１２時間撹拌した
後、６０℃に昇温しで同温度で５時間攪拌した。

次いで１８％塩酸を加え同温度で１、時間攪拌した後、
減圧下に濃縮した。次いで苛性ソーダ水溶液を加えてア
ルカリ性にした後、トルエンを加えて抽出を行ない、得
られた有機ノ１を濃縮後アルミナカラムで精製し光学活
性１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンを得
た。

光学収率は８１π、絶対立体配口はＳであり、収率は４
１％であった。

＼１、゛・、ゝ１、ゝ−３ゝへ〜＼〜表　　１手続補正書（白％）昭和６２年１月３０日特許庁長官　　黒１）明雄　　殿じン１、事件の表示昭和６２年特許願第２７４９９号２、発明の名称光学活性アミン類の製造方法３、補正をする者事件との関係　　特許出願人住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地名　称　　（
２０９）住友化学工業株式会社代表者　　　　森　　英
　雄４、代理人住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地［Ｆ］明細書の「発明の詳細な説明」の欄。

６、補正の内容（Ｉ）明細書第２４頁表１において、実施例Ｎ０１２０
基質の欄に「シン・・・」とあるを「アンチ・・・」と
補正する。

（２）同、実施例Ｎ０１３の基質の欄に「アンチ・・・
」とあるを「シン・・・」と補正する。

以　　上

Claims

【特許請求の範囲】一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は水素原子、アルキル基、アル
コキシル基を、Ｒ＿３は水素原子またはアルキル基を、
Ｒ＿４はアルキル基を表わす。）で示される光学活性ア
ミノアルコールと水素化ホウ素化合物から得られる不斉
還元剤を、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿５はアルキル基、アラルキル基またはアル
キル置換シリル基を表わす。Ｒ＿６，Ｒ＿７はアルキル
基が置換していることもあるアリール基、アルキル基が
置換していることもあるアラルキル基、もしくはアルキ
ル基を表わし、同一であることはない。）で示されるオキシム誘導体のシン体またはアンチ体の一
方、もしくはそれらのいずれかに富んだ混合物に反応さ
せ、アンチ体またはアンチ体に富んだ混合物から光学活
性アミノアルコール（ I ）のアミノ基置換炭素の絶対
立体配置と同一の、シン体またはシン体に富んだ混合物
から光学活性アミノアルコール（ I ）のアミノ基置換
炭素の絶対立体配置とは逆の絶対立体配置を有する一般
式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿６，Ｒ＿７は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性アミン類の製造方法