CN105001102A - 手性拆分制备单一构型氟西汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性拆分制备单一构型氟西汀的方法，属于药物化学技术领域。该方法用手性扁桃酸及其类似物作为拆分剂，小分子醛或酮类化合物作为添加物，以此来拆分外消旋氟西汀，在制备过程中实现转化——拆分一体化制备单一构型的氟西汀，制备得到的单一构型氟西汀e.e.值（对映体过量）>99%、收率>85%，制备方法简单，成本低廉，高效且可多次循环，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及到一种手性拆分制备单一构型氟西汀的方法。
技术背景
盐酸氟西汀(Fliuoxetine hydrochloride)化学名为N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基-1-丙胺盐酸盐，商品名为百忧解(Prozac)，是由美国Lilly公司开发，1988年在美国上市的新型抗抑郁药。此外还可用于治疗强迫症、惊惶症、暴食症和经前焦虑症的治疗。氟西汀为第一个在美国上市的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，可提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善患者的情绪，与三环类抗抑郁药相比，表现出更强的药效，并且较少抗M胆碱受体的副作用和较少的心脏毒性。氟西汀的上市是抑郁症治疗史上的重大突破，上市一年，在美国的年销售额达到3.5亿美元，1998年，达到销售顶峰，在美国的年销售额为28亿美元。即使到了现在，氟西汀在美国一年也有超过2400万的处方量。
随着临床的广泛应用，也报导了氟西汀的一些副作用，如头痛、恶心、腹泻、嗜睡和性功能障碍等，少数病人还出现焦虑、震颤及静坐不能等。另外，消旋氟西汀还表现出半衰期长、药物作用迟缓等特点。氟西汀药物分子中有一个手性中心，有两种构型，(R)-氟西汀和(S)-氟西汀。美国Sepracor公司发现，R-氟西汀具有较短的半衰期且可大大减轻消旋氟西汀引起的头痛、焦虑、静坐不能等毒副作用。
氟西汀的结构式如下所示：
目前，制备光学纯氟西汀的方法多为不对称合成法。Paul N.Devine利用手性辅基的参与来制备氟西汀对映体，该反应首先利用吡咯烷衍生物(S)-内酰胺作 为辅基诱导外消旋的中间体与4-三氟甲基酚锂盐发生高立体选择性的偶合反应得到光学纯的手性中间体，最终合成(R)-氟西汀(Paul N.Devine,Tetrahedon,1997,53:6739-6746.)。Y.Gao设计利用Red-Al对不对称环氧化苯丙烯醇的产物进行区域选择还原,制备具有光学活性的1,3-二醇,进而合成氟西汀对映体(Y.Gao,J Org Chem,1988,53:4081-4084.)。Willim H.Miles发现使用Lewis酸金属络和物形成的手性催化剂可以将对映选择性引入不对称羰基-烯反应中,进而合成两种氟西汀对映体(Willim H.Miles,Tetrahedron,2001,57:9925-9929.)。E J Corey和James W Hiborn利用不对称还原法制备光学纯的氟西汀(E J Corey,Tetrahedron Letters,1989,30:5207-5210；JamesWHiborn,TetrahedronLetters,2001,42:8919-8921.)。同时，随着酶化学的广泛应用，Margarita Quiros将生物酶应用到制备氟西汀的对映体中(Margarita Quiros,Tetrahedron Asymmetry,1997(8):3035-3038)，但由于酶对反应条件要求较高，未见将此法应用到工业化生产中。综上，不对称方法虽能得到较高e.e.值得氟西汀对映体，但反应要求较高、操作繁琐、生产成本高，很难应用于大规模工业化生产，且很多方法只能得到一种构型的对映体。
目前有报道利用手性拆分剂来制备光学纯的氟西汀，如邓细根利用扁桃酸及其类似物拆分消旋氟西汀(CN1294120A)，但其使用苯类溶剂，在氟西汀对映体合成的最后一步，使用该类溶剂是不可行的，且e.e.值和收率均较低。因此，急需对现有工艺进行改进。
发明内容
本发明目的在于提供一种成本低廉、操作简单、高效且可循环多次、可选择性得到两种构型的氟西汀对映体且适合工业化制备氟西汀对映体的新方法。
为实现本发明的目的，技术方案如下：选用手性扁桃酸及其衍生物为拆分剂，同时加入醛或酮类化合物，使另一种构型的氟西汀在拆分过程中实现构型反转，从而最大量的得到单一构型的氟西汀。拆分剂为手性扁桃酸或其衍生物，衍生物具有如下的结构通式：
其中，R为邻位，间位，对位取代的-OH,-OCH3,-CH3,本发明将其简写为D-2 和L-2。本发明选用手性相同的一种或两种以上物质。
具体步骤如下：
(1)将外消旋氟西汀(本发明将其简写为RS-1)与醛或酮类化合物、手性拆分剂D-2或L-2以摩尔比1:0.1～0.3；1.0～3.0混溶于正己烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇中的一种或其混合溶剂中，在0～80℃温度下反应，冷却至室温固体析出，抽滤即得非对映体固体盐(R)-1-L-2或(S)-1-D-2；
(2)抽滤后的母液补加外消旋氟西汀和D-2或L-2手性拆分剂，外消旋氟西汀与拆分剂的摩尔比为1:1.0～3.0，在0～80℃温度下反应，冷却至室温固体析出，抽滤得非对映体固体盐(R)-1-L-2或(S)-1-D-2；
(3)将上述步骤(一)和步骤(二)的非对映体盐合并，分散于有机溶剂中，加入碱，调pH10-12，萃取有机相得到单一构型的氟西汀，水相再处理得到手性拆分剂。
所述的醛或酮类化合物为如下化合物之一：称为化合物a-k。
步骤(3)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其混合溶剂；碱为质量百分比10％～40％的氢氧化钠、氢氧化钾溶液。
可按照上述步骤多次循环。
本发明优点在于：利用经典的非对映体盐结晶法，扁桃酸及其衍生物直接拆分消旋氟西汀，并使用小分子的醛或酮类化合物诱导另一构型的氟西汀发生构型翻转，在制备过程中实现转化——拆分一体化制备单一构型的氟西汀,收率达到 85％以上，化学纯度光学纯度均可达到99％以上，克服了不对称合成的一些缺点，可选择性得到两种构型的氟西汀。该制备方法具有成本低、操作简单、可循环拆分、溶剂可回收、易于大规模生产等优点。
具体实施方案
为对本发明进行更好地说明,举实施例如下(实例只是拆分工艺循环一次)，本发明的范围不受这些实施例的限制：
实施例中，固体的收率按1:1成盐为基准计算，两种构型氟西汀的收率以外消旋体为基准计算。e.e.值是通过高效液相色谱法进行测定的，具体的参数如下：
手性色谱柱：OD-H chiralcel柱(4.6*250mm，5μm)
流动相：正己烷：异丙醇＝95:5
检测波长：274nm
实施例一：
(1)将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于80ml三氯甲烷中，室温下搅拌，加入化合物a 0.880g(6.5mmol)、L-扁桃酸4.919g(32.3mmol)，30℃下反应3h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐13.675g，收率91.66％，其中所含(R)-1的e.e.值为99.8％。
(2)抽滤后的母液补加10gRS-1和手性拆分剂L-扁桃酸4.919g，在30℃下反应，固体析出，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐13.876g。
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于三氯甲烷溶剂中，加入质量百分比10％～40％的氢氧化钠，调pH11，萃取有机相得到18.427g(R)-1，e.e.值为99.5％，总收率为92.14％，水相再处理得到拆分剂。
可按照上述步骤多次循环。
实施例二：
将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于60ml乙酸乙酯中，室温下搅拌，加入化合物b 0.489g(3.2mmol)、L-邻甲氧基扁桃酸11.778g(64.6mol)，50℃下反应2h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐13.665g，收率86.00％，其中所含(R)-1的e.e.值为99.6％。
其它步骤同实施例一。
实施例三：
将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于50ml正己烷与30ml乙酸乙酯的混合溶剂中，室温下搅拌，加入化合物c 1.029g(9.6mmol)、L-邻羟基扁桃酸8.154g(48.5mmol)，反应5h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐13.895g，收率90.03％，其中所含(R)-1的e.e.值为99.5％。
其它步骤同实施例一。
实施例四：
将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于35ml正己烷与35ml乙醚的混合溶剂中，室温下搅拌，加入化合物d 0.239g(3.3mmol)、L-邻甲基扁桃酸10.745g(64.7mmol)，40℃下反应4h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐13.212g，收率85.95％，其中所含(R)-1的e.e.值为99.7％。
其它步骤同实施例一。
实施例五：
将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于100ml正丁醇中，80℃下搅拌，加入化合物e 0.854g(9.7mmol)、D-对甲氧基扁桃酸17.667g(97.0mmol)，反应5h，抽滤，得(S)-1-D-2白色非对映体盐14.587g，收率91.81％，其所含(S)-1的e.e.值为99.3％。
其它步骤同实施例一。
实施例六：
(1)将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于50ml正己烷与30ml乙酸乙酯的混合溶剂中，室温下搅拌，加入化合物f 0.728g(4.9mmol)、L-间甲基扁桃酸10.744g(64.6mmol)，30℃下反应3h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐14.369g，收率93.48％，其中所含(R)-1的e.e.值为99.5％。
(2)抽滤后的母液补加10gRS-1和手性拆分剂L-甲基扁桃酸5.372g，在30℃下反应，固体析出，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐14.147g。
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于乙酸乙酯溶剂中，加入质量百分比10％～40％的氢氧化钾，调pH12，萃取有机相得到18.553g(R)-1，e.e.值为99.5％，总收率为92.77％，水相再处理得到拆分剂。
可按照上述步骤多次循环。
实施例七：
(1)将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于100ml乙酸乙酯中，70℃下回流搅拌，加入化合物g 0.466g(6.5mmol)、D-间甲氧基扁桃酸14.723g(80.8mmol)，反应3h，抽滤，得(S)-1-D-2白色非对映体盐14.968g，收率94.20％，其中所含(S)-1的e.e.值为99.7％。
(2)抽滤后的母液补加10gRS-1，在70℃下反应，固体析出，抽滤，得(S)-1-D-2白色非对映体盐14.885g。
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于三氯甲烷与二氯甲烷的混合溶剂中，加入质量百分比25％的氢氧化钾，调pH12，萃取有机相得到18.785g(S)-1，e.e.值为99.5％，总收率为93.93％，水相再处理得到拆分剂。
可按照上述步骤多次循环。
实施例八：
(1)将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于50ml正己烷与30ml乙醚的混合溶剂中，室温下搅拌，加入化合物h 0.486g(4.9mmol)、L-对羟基扁桃酸10.872g(64.7mmol)，反应3h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐14.874g，收率96.36％，其中所含(R)-1的e.e.值为99.9％。
(2)抽滤后的母液补加10gRS-1、5.372L-间甲基扁桃酸，在室温下下反应，固体析出，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐14.567g。
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于二氯甲烷溶剂中，加入质量百分比30％的氢氧化钠，调pH10，萃取有机相得到18.989g(R)-1，e.e.值为99.5％，总收率为94.95％，水相再处理得到拆分剂。
可按照上述步骤多次循环。
实施例九：
(1)将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于80ml正丁醇中，80℃下回流搅拌，加入化合物i 0.544g(6.5mmol)、L-对甲氧基扁桃酸11.778g(64.7mmol)，反应3h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐15.007g，收率94.45％，其中所含(R)-1的e.e.值为99.7％。
(2)抽滤后的母液补加10gRS-1、5.889gL-对甲氧基扁桃酸，在80℃下反应，固体析出，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐15.168g。
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于乙酸乙酯溶剂中，加入质量百分比30％的氢氧化钠，调pH10，萃取有机相得到19.089g(R)-1，e.e.值为99.8％，总收率为95.45％，水相再处理得到拆分剂。
可按照上述步骤多次循环。
实施例十：
(1)将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于80ml三氯甲烷，室温下搅拌，加入化合物j 0.635g(6.5mmol)、L-邻甲氧基扁桃酸5.889g(32.3mmol)、L-扁桃酸4.919g(32.3mmol)，反应5h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐14.785g。
(2)抽滤后的母液补加10gRS-1、5.889gL-对甲氧基扁桃酸，在室温下反应，固体析出，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐15.157g。
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于乙醚溶剂中，加入质量百分比30％的氢氧化钾，调pH11，萃取有机相得到19.237g(R)-1，e.e.值为99.6％，总收率为96.19％，水相再处理得到拆分剂。
可按照上述步骤多次循环。
实施例十一：
(1)将10g(32.3mmol)外消旋氟西汀分散于80ml乙醚中，室温下搅拌，加入化合物k 0.777g(6.5mmol)、L-对羟基扁桃酸5.436g(32.3mmol)、L-间甲基扁桃酸5.372g(32.3mmol)，反应6h，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐14.896g。
(2)抽滤后的母液补加10gRS-1、5.889gL-邻甲氧基扁桃酸，在室温下反应，固体析出，抽滤，得(R)-1-L-2白色非对映体盐15.087g。
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于三氯甲烷溶剂中，加入质量百分比30％的氢氧化钾，调pH11，萃取有机相得到19.179g(R)-1，e.e.值为99.7％，总收率为96.00％，水相再处理得到拆分剂。
可按照上述步骤多次循环。
Claims (3)
1.手性拆分制备单一构型氟西汀的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
(1)将外消旋氟西汀RS-1与醛或酮类化合物、手性拆分剂D-2或L-2以摩尔比1:0.1～0.3；1.0～3.0混溶于正己烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇中的一种或其混合溶剂中，在0～80℃温度下反应，冷却至室温固体析出，抽滤即得非对映体固体盐(R)-1-L-2或(S)-1-D-2；
(2)抽滤后的母液补加外消旋氟西汀和D-2或L-2手性拆分剂，外消旋氟西汀与拆分剂的摩尔比为1:1.0～3.0，在0～80℃温度下反应，冷却至室温固体析出，抽滤得非对映体固体盐(R)-1-L-2或(S)-1-D-2；
(3)将上述步骤(1)和步骤(2)的非对映体盐合并，分散于有机溶剂中，加入碱，调pH10-12，萃取有机相得到单一构型的氟西汀，水相再处理得到手性拆分剂；
所述拆分剂为手性扁桃酸或其衍生物，具有如下结构通式：
其中，R为邻位，间位，对位取代的-OH,-OCH3,-CH3,，将其简写为D-2和L-2；
所述醛或酮类化合物为如下化合物之一：
步骤(3)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其混合溶剂。
2.如权利要求1所述的手性拆分制备单一构型氟西汀的方法，其特征在于，按照上述步骤多次循环。
3.如权利要求1或2所述的手性拆分制备单一构型氟西汀的方法，其特征在于，碱为质量百分比10％～40％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
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| 陈国美 等: "(S)-和(R)-盐酸氟西汀的合成", 《中国新药杂志》 * |
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