JP6687596B2 - Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法 - Google Patents

Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法 Download PDF

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Description

本発明は、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法に関する。
近年、立体的に純粋な化合物に対する需要が急速に増加してきている。このような純粋な立体異性体に係る一つの重要な用途は、薬剤産業における合成のための中間物質としての用途である。例えば、鏡像異性体的に純粋な薬品がラセミ薬物混合物に比べて多くの利点があるということが次第に明白になってきている。このような利点［非特許文献１］は、しばしば鏡像異性体的に純粋な化合物と関連付けられるより少ない副作用及びより大きい効能を含む。
例えば、トリアジメノール（Ｔｒｉａｄｉｍｅｎｏｌ）は４種類の異性体が存在する場合があるが、（−）−（１Ｓ、２Ｒ）−異性体は（＋）−（１Ｒ、２Ｒ）−異性体、そして（−）−（１Ｓ、２Ｓ）−異性体は（＋）−（１Ｒ、２Ｓ）−異性体よりもそれぞれ活性が大きい。ジクロロブトラゾール（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｕｔｒａｚｏｌｅ）は、４つの異性体のうち（１Ｒ、２Ｒ）−異性体の活性が大きいと知らされている。また、エタコナゾール（Ｅｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）の化合物も（＋）−（２Ｓ、４Ｓ）−及び（−）−（２Ｓ、４Ｒ）−異性体が他の異性体に比べて殺菌効果が高いと知られている。
したがって、活性の大きいある一つの異性体だけが選択的に製造可能であれば、少ない量を用いて高い効果を得ることができ、この結果、化学物質の使用による環境汚染を低減することができるという長所がある。特に、医薬品の場合、ある一つの異性体が人体に毒性を示すとき、選択的にある一つの異性体だけを製造することが非常に重要である。
したがって、医薬、製薬、生化学関連産業などの分野においては、単位当たりの薬効の向上や副作用による薬害防止を目的として、光学的に純粋な化合物を調製することが極めて重要な課題になっている。
しかし、依然として多くの医薬は、望ましくない鏡像異性体の存在のため避けられない副作用を有しているラセミ化合物として使用されている［非特許文献２］。幾つかの技術が予備または分析的なスケールのキラル分割のために用いられ得るが、これは、所望するラセミ体に伴う分割技術を発見するには多大な時間と努力が必要とされる。仮に鏡像異性体を分割（分離）するのに成功したとしても、その次の困難、すなわち、産業的規模でキラル分割を可能にさせるための問題に当面するようになるであろう。
例えば、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体を含むバニロイド拮抗剤は、純粋な立体異性体に対する効能が明らかになっている［特許文献１〜４］。
このようなＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体に対する単一異性体を製造するための合成方法として、エルマン補助体を用いた不斉合成方法が知られている。その例として、特許文献１〜４では、エルマン補助体を導入しこれを活用した不斉還元を誘導することによって所望する立体異性体を得ることができる方法を提示している。しかし、このような方法は、光学純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｅｘｃｅｓｓ，％ｅｅ）を高めるために低温反応を保持する必要があり、且つ反応終結過程で過度な水素発生と発熱を伴うため危険性が伴い、また、反応終結後に過度な有機及び無機廃棄物が発生するため、処理する過程や経済的な側面において限界がある。
国際公開第２００８／０１３４１４号 国際公開第２００７／１３３３６３７号 国際公開第２００７／１２９１８８号 国際公開第２０１０／０１０９３４号 韓国公開特許第１０−２００８−０００２９３１号公報 韓国公開特許第１０−２００９−００３３９１６号公報 韓国公開特許第１０−２００２−００５１９３７号公報 米国特許第４９６８８３７号明細書 韓国公開特許第１０−２００９−７００４３３号公報
Stinson, S. C., Chem Eng News, Sept.28, 1992, pp.46-79 Nguyen, et al., Chiral Drugs: An Overview,Int. J. Biomed. Sci., 2 (2006) pp.85-100
Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体の不斉合成方法に係る従来技術は報告されているものの、商業的水準で活用するための製造法は、経済性や安全性のため未だ確立されていない。そこで、本明細書は、前記した従来の不斉合成方法の問題点を解決し且つ経済性や工程の安全性が考慮された方法であって、立体異性体混合物を高い光学純度を持つＳまたはＲ型化合物にキラル分割する新規方法を提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明は、一側面において、下記の化学式１で示されるＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体をＯ,Ｏ'−ジアシル酒石酸誘導体（キラル補助体の一例）と可溶性塩形成酸（塩形成化合物の一例）を用いて高い光学純度を持つそれぞれの化合物に分離する方法を提供する。
Figure 0006687596
一実施例において、（ｉ）極性プロトン性溶媒中で（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体と可溶性塩形成酸（塩形成化合物の一例）、そして光学活性を持つＯ,Ｏ'−ジアシル酒石酸誘導体（キラル補助体の一例）を混合して（Ｒ）−または（Ｓ）−型のＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミドジアシル酒石酸塩またはその溶媒和物を高い純度で製造した後、（ｉｉ）製造されたＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド塩または溶媒和物を塩基で遊離させる過程を含む（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミドから高い光学純度を持つＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミドに分離する方法に関するものである。
このような方法によれば、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体を容易に高い光学純度を持つそれぞれの化合物に分割することが可能である。
Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドは、次の化学式２で示される化合物の一般名であって、ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｖ ｍｅｍｂｅｒ １、またはｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ,ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １）拮抗剤として作用する化合物を製造するための中間体として有用なものであると知られている。
Figure 0006687596
前記化学式２で示されるように、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドは、アミン基と結合した炭素が不斉炭素（Ｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒ）として存在するキラル化合物である。
本発明の一側面に係るキラル分割方法によれば、立体異性体混合物、特に不斉炭素原子にアミン基が結合された化合物の立体異性体混合物を容易に高い光学純度を持つ化合物にキラル分割することができる。このような方法は、エルマン補助体を用いた不斉合成方法に比べて、製造時の安全性や経済性を高めた合成方法であって、同等以上の光学純度でキラル分割を行い、且つ、塩の回収と再使用で高い経済性や環境親和性を示す。したがって、このような方法は化合物のキラル分割が必要な薬学、化粧料分野の原料製造において有効に用いることができる。
特に、本発明の一側面に係る方法は、従来のエルマン補助体を用いた不斉合成方法に比べて、効率の高い製造方法で所望の立体異性体を同等以上の光学純度で収得し、大量生産の面で効率的であって経済的効果を示す。
本発明は一側面において、化合物の立体異性体混合物を（ｉ）キラル補助体（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）、及び（ｉｉ）塩形成補助化合物（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓａｌｔ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と溶媒下で混合して、化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を沈殿させる段階を含む立体異性体混合物の分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法に関するものであってよい。一側面において、前記分割方法は、キラル分割（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法に関するものであってよい。
本発明の一側面において、本明細書は、立体異性体混合物の分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法であって、
下記の化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物を、
（ｉ）キラル補助体（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）及び
（ｉｉ）塩形成補助化合物（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓａｌｔ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と溶媒下で混合して、化学式１で示される構造を持つ化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を沈殿させる段階を含む立体異性体混合物の分割方法を提供する。
Figure 0006687596
本発明の一側面において、前記方法は、化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体を鏡像超過量で、具体的に高い光学純度で提供することができる。
本明細書における用語「鏡像超過量で（ｉｎ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）」は、一般に鏡像異性体の比率のすべての増加を含む。したがって、ラセミ混合物に対する鏡像超過量だけでなく、（ラセミ体内で）鏡像異性体の比が１：１でない混合物に対する一つの鏡像異性体が残りの他の一つに比べて増加したことまで全て含む。本発明の一側面において、前記用語の鏡像超過量としては、具体的に、光学純度値（「％ｅｅ」）が８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上であってよい。
本明細書において、用語「高い光学純度」は本発明の技術分野において周知の用語であり、一側面において前記用語「高い光学純度」は光学純度値（「％ｅｅ」）が８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上であってよい。
本発明の一側面は、立体異性体混合物のキラル分割（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法であって、立体異性体と可溶性塩形成酸（塩形成化合物の一例）の混合物と光学活性を持つＯ,Ｏ'−ジアシル酒石酸誘導体（キラル補助体の一例）を混合することを含む方法を提供する。
本明細書において、用語「塩形成化合物」は、立体異性体の混合物を分割しようとする化合物だけでなく、前記立体異性体の混合物の光学純度を増加させることを補助する化合物を全て含む。前記塩形成化合物において鏡像異性体とともに形成された塩とキラル補助体間の相違した溶解度は、立体異性体の混合物を分割することを助けるために用いられていてよい。塩形成化合物は、前記化合物の酸または塩であってよく、前記立体異性体の混合物の溶解度を増加させることができて分割されるようにすることができる。前記塩形成化合物は、前記キラル補助体と不溶解性塩を形成できなかった鏡像異性体を溶解させて析出されないようにして鏡像異性体の不溶解性塩を鏡像超過量で収得することを補助する化合物を意味するものであってよい。
本発明の一側面において、塩形成化合物の一例である可溶性塩形成酸は、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。本明細書においてキラル補助体は、本発明の技術分野に属する通常の技術者が自明に認識することができるものであって、具体的に、有機化合物の合成において合成の立体化学的結果を調節するためにその合成過程で一時的に統合される化合物またはユニット（ｕｎｉｔ）を意味するものであってよく、このようなキラル補助体は、一つ以上の一連の反応の立体的選択性を決定するために補助剤として存在するものであってよい（ウィキペディアのｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙページ参照（http：//en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary））。また、本明細書においてキラル補助体は、キラル酸と相互交換的に用いられていてよい。
本発明の一側面において、キラル補助体は、Ｏ,Ｏ'−ジアシル酒石酸誘導体（Ｏ,Ｏ'−ｄｉａｃｙｌｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）であってよい。前記キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸（２,３−ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（Ｏ,Ｏ'−ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。
本発明の一側面において、２,３−ジベンゾイル−酒石酸は互いに光学異性体である（＋）−２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−２,３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であってよく、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸は互いに光学異性体である（＋）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸であってよい。このような酒石酸誘導体の場合、Ｄ型とＬ型をそれぞれまたは混合使用可能であるが、互いに混合することなく用いることが好ましい。酒石酸誘導体の光学異性体Ｄ型とＬ型を組み合わせて本発明の一側面に係る方法で用いる場合、光学純度値が、Ｄ型またはＬ型をそれぞれ用いる場合よりも低くなる。
本発明の一側面において、マンデル酸は互いに光学異性体であるＤ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸またはそれらの組み合わせであってよく、カンファースルホン酸は互いに光学異性体である（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（+）−１０−カンファースルホン酸またはそれらの組み合わせであってよい。下記の実験例によれば、マンデル酸またはカンファースルホン酸の光学異性質体の形態は最終生成物の光学異性体の形態に及ぼす影響が小さく、それぞれ異なるマンデル酸またはカンファースルホン酸の光学異性体またはそれらの組み合わせを用いても全て高い光学純度で最終生成物を収得することが可能である。
本発明の一側面において、立体異性体混合物は、不斉炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）を有する化合物の立体異性体混合物であってよい。具体的に、本発明の一側面において、前記不斉炭素原子を有する化合物は、アミン基が結合されたものであってよい。具体的に、本発明の一側面において、前記化合物は、アミン基の他に不斉炭素原子に結合された、置換または非置換のフェニル基を有するものであってよい。また、具体的に、本発明の一側面において、前記不斉炭素原子を有する化合物は、下記の化学式１で示される構造を持つ化合物であってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、立体異性体混合物からＲ型またはＳ型光学異性体を高い光学純度で得る方法であってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、キラル補助体が（＋）−２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化合物のＲ型光学異性体を高い鏡像超過量で得る方法であってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、キラル補助体が（−）−２,３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化合物のＳ型光学異性体を高い鏡像超過量で得る方法であってよい。
本発明の一側面において、前記塩形成化合物は、Ｄ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、またはそれらの組み合わせであってよい。
本発明の一側面において、アミン基が不斉炭素原子に結合された化合物は、下記の化学式１で示される構造を持つものであってよい。
Figure 0006687596
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、前記Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なる置換基を有するものである。
本発明の一側面において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択された一つ以上であってよく、具体的には、Ｆ及びＣｌからなる群より選択された一つ以上であってよい。
本発明の一側面において、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群より選択された一つであり、Ｒ２は水素であってよい。
本発明の一側面において、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ３及びＲ７は水素であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１−６のアルキル基からなる群より選択された一つであってよい。
本発明の一側面において、Ｒ４及びＲ６はＦであり、Ｒ５はメチル基であってよい。
本発明の一側面において、前記化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
本発明の一側面において、前記溶媒は、全ての反応物を溶解させる量で添加されていてよい。
本発明の一側面において、前記溶媒は、極性プロトン性溶媒（ｐｏｌａｒ ｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）であってよい。
本発明の一側面において、極性プロトン性溶媒は、水、Ｃ１〜１４のアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸、ニトロメタン、プロピオン酸、ギ酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。具体的に、極性プロトン性溶媒は、水、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選択された一つ以上であってよい。より具体的に、極性プロトン性溶媒は、メタノールまたは、イソプロピルアルコールであってよく、さらに具体的に、極性プロトン性溶媒は、イソプロピルアルコールであってよい。
本発明の一側面において、前記極性プロトン性溶媒は、立体異性体混合物の総重量に対して５〜１５倍数であってよく、具体的に、７〜１３倍数、より具体的に、９〜１１倍数、さらに具体的に１０倍数であってよい。このとき、前記倍数は（溶媒）体積／（立体異性体）質量またはｖ／ｗである。
本発明の一側面において、前記方法は、（ｉｉｉ）４０℃〜７０℃、または溶媒または溶媒混合物の沸点で混合させることを含んでいてよい。前記混合時間は１時間〜４時間であってよい。本発明の一側面において、前記段階（ｉｉｉ）は、還流攪拌によって混合させるものであってよい。
本発明の一側面において、前記混合は、３０℃以上、４０℃以上、より具体的に５０℃以上であるか、溶媒または溶媒混合物の沸点で行われていてよい。
本発明の一側面において、前記温度は、３０℃以上、４０℃以上、５０℃以上、６０℃以上、または７０℃以上で、且つ、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下、４０℃以下、または３０℃以下であってよい。具体的に、前記温度は、４０℃以上６０℃以下であってよく、より具体的に、４５℃以上５５℃以下であってよく、さらに具体的に、５０℃であってよい。
本発明の一側面において、前記攪拌時間は、１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上、または５時間以上で、且つ、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、または１時間以下であってよい。具体的に、前記攪拌時間は、２時間以上〜４時間以下であってよく、より具体的に、前記攪拌時間は、２時間３０分〜３時間３０分であってよく、さらに具体的に、３時間であってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、キラル補助体１当量（ｍｏｌａｒ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）に対して（Ｒ型またはＳ型光学異性体を与えられた割合で含む）化学式１で示される構造を持つ化合物２当量の割合で反応させることであってよい。本発明の一側面において、このような反応は、下記の反応式１のように実行されるものであってよい。
Figure 0006687596
前記反応式１によれば、キラル補助体１分子に対して化学式１で示される化合物２分子が結合し、このとき、結合する化合物は一つの光学活性を持つものに該当し、この結合で不溶解性塩を形成して析出が可能になる。反面、キラル補助体と結合しない化合物の場合、塩形成化合物に溶解して析出されない。このような反応により、本発明の一側面に係る方法は、立体異性体混合物から高い光学純度を持つ化合物を分離することができる。これに対して、キラル補助体１分子に対して化学式１で示される化合物１分子が反応して塩を形成する場合は、本発明で達成しようとするキラル分割は、２分子が反応する場合とは異なって、なされ難くなる。
本発明の一側面において、前記立体異性体混合物とキラル補助体の当量比は、キラル補助体１分子当たり化学式１で示される構造を持つ化合物のＲ型またはＳ型２分子を反応させるようにする当量比であってよい。
本発明の一側面において、立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体の当量比は、０．５当量以下、０．１０〜０．５当量、０．１５〜０．５当量、０．２５〜０．３５当量、または０．２５当量であってよい。
本発明の一側面において、立体異性体混合物１当量に対して、キラル補助体の当量比は、０．０１当量以上、０．０５当量以上、０．１０当量以上、０．１５当量以上、０．２当量以上、０．２５当量以上、０．３当量以上、０．３５当量以上、０．４当量以上、０．４５当量以上、０．５当量以上、０．５５当量以上、または０．６当量以上で、且つ、０．６当量以下、０．５５当量以下、０．５当量以下、０．４５当量以下、０．４当量以下、０．３５当量以下、０．３当量以下、０．２５当量以下、０．２当量以下、０．１５当量以下、０．１０当量以下、０．０５当量以下、または０．０１当量以下であってよい。
本発明の一側面において、立体異性体混合物１当量に対する塩形成化合物の当量比は、０．５０〜１．５当量、０．７５〜１．５当量、または０．７５〜１．０当量であってよい。
具体的に、立体異性体混合物１当量に対する塩形成化合物の当量比は、０．５当量以上、０．５５当量以上、０．６当量以上、０．６５当量以上、０．７当量以上、０．７５当量以上、０．８当量以上、０．８５当量以上、０．９当量以上、０．９５当量以上、１．０当量以上、１．０５当量以上、１．１当量以上、１．１５当量以上、１．２当量以上、１．２５当量以上、１．３当量以上、１．３５当量以上、１．４当量以上、１．４５当量以上、１．５当量以上、１．５５当量以上、または１.６当量以上、且つ、１．６当量以下、１．５５当量以下、１．５当量以下、１．４５当量以下、１．４当量以下、１．３５当量以下、１．３当量以下、１．２５当量以下、１．２当量以下、１．１５当量以下、１．１当量、１．０５当量以下、１．０当量以下、０．９５当量以下、０．９当量以下、０．８５当量以下、０．８当量以下、０．７５当量以下、０．７当量以下、０．６５当量以下、０．６０当量以下、０．５５当量以下、または０．５０当量以下であってよい。
本発明の一側面において、立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体及び塩形成化合物を合わせた当量比は、０．６〜２．０当量、０．７５〜２．０当量、０．８〜２．０当量、１．０〜１．８５当量、または１．０〜１．３５当量であってよい。具体的に、このようなキラル補助体及び塩形成化合物を合わせた当量比は、前記したキラル補助体及び塩形成化合物の当量比をそれぞれ合わせた値であってよい。
本発明の一側面において、塩形成化合物とキラル補助体を組み合わせて用いる場合、立体異性体混合物１当量に対して、キラル補助体が塩形成化合物よりも少ない当量比で組み合わされる場合により高い光学純度を収得することができる。
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法によって立体異性体混合物から分割され収得された９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上、または、９６％〜９９％の鏡像超過量を有する化合物の立体異性体に関するものであってよい。本発明の一側面は、前記本明細書に開示された方法による立体異性体の混合物を分割して製造されたＲまたはＳ型光学異性体化合物を提供することができる。
本発明の一側面において、立体異性体は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドまたはＮ−{４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
本発明の一側面において、不斉炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）は、分子内の炭素原子が４個のそれぞれ異なる原子、原子団、または官能基と結合している場合の炭素を意味する。このような不斉炭素原子を含んでいる化合物の場合、旋光性または光学異性質体を有する。
本発明の一側面において、立体異性体混合物は、光学活性を持つ異性体化合物として二つの鏡像異性体が混合されたものを意味するものであってよく、このとき、混合比率は１：１であってよく（ラセミック混合物に相応）、または混合比率は１：１０〜１０：１の間の整数の比に該当するものであってよい。本発明の一側面において、立体異性体混合物は、人為的に合成したものであるか、またはＲ型光学異性体とＳ型光学異性体の比率が分からない状態の混合物であってもよい。本発明の方法によれば、Ｒ型またはＳ型のいずれか一方の光学異性体の比率を顕著に増加させることができるため、混合物の比率に係らず、所望する形態の光学異性体を高い光学純度で収得することができる。具体的に、分割される立体異性体混合物は、Ｒ型とＳ型光学異性体の混合比率が１：１であるものであってよい。
本発明の一側面において、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドは、ＣＡＳ番号１２０２７４３−５１−８の化合物であって分子量が２５０．２７Ｄａに該当するものを意味し、本明細書中でＩＮＴ−２と相互交換的に用いられてよく、これは、ＲまたはＳ型の光学異性体が混合された立体異性体混合物であってよい。
本発明の一側面において、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドヒドロクロリドは、ＣＡＳ番号９５６９０１−２３−８に該当するものであって分子量が２８６．７３Ｄａに該当し、その成分であるＮ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドは、ＣＡＳ番号９５７１０３−０１−４に該当するものを意味する。また、本明細書中でＮ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドは、ＩＮＴ−３のＲ型異性体と相互交換的に用いられてよい。
本発明の一側面において、３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸は、ＣＡＳ番号１００５１７４−１７−３に該当するものであって分子量が２５９．２２Ｄａに該当するものを意味する。
本発明の一側面において、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）は、ＣＡＳ番号１００５１６８−１０−４に該当するものであって分子量４９１．４７Ｄａに該当するものを意味する。
本発明の一側面において、ＩＮＴ−３のＲ型またはＳ型光学異性体は、下記の方法に従って収得されていてよい：
ＩＮＴ−２（Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド）をキラル補助体及び塩形成化合物と混合する段階；
前記混合物にＩＮＴ−２の重さに対して１０倍数（ｖ／ｗ）の極性プロトン性溶媒を添加する段階；
極性プロトン性溶媒が添加された混合溶液を１時間〜４時間にかけて、３０℃〜７０℃で還流攪拌する段階；
攪拌させた混合物を冷却させる段階；
冷却で生成される固体をろ過してＩＮＴ−３キラル酸塩を収得する段階を含む方法。
本発明の一側面において、前記冷却は、還流後に１５〜３０℃の温度に冷却させることであってよい。
本発明の一側面において、冷却は、１０℃以上、１５℃以上、２０℃以上、２２℃以上、２４℃以上、２５℃以上、２６℃以上、２８℃以上、３０℃以上、または３５℃以上、且つ、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２８℃以下、２６℃以下、２５℃以下、２４℃以下、２２℃以下、２０℃以下、１５℃以下、１０℃以下、または５℃以下の温度に冷却させることであってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、収得されたＩＮＴ−３キラル酸塩からキラル酸を分離させる段階をさらに含んでいてよく、具体的に、前記分離段階は、ＩＮＴ−３キラル酸塩に水（これの重量比５倍数）と２８体積％アンモニア水溶液２当量を投入した後、２０分〜５０分間攪拌して得た懸濁液をろ過し、減圧真空で余分の水を除去して、ＩＮＴ−３のＲ型またはＳ型光学異性体を収得するものであってよい。
本発明は一側面において、下記段階を含む立体異性体混合物のキラル分割方法に関するものであってよい：
（１）不斉炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）にアミン基が結合された化合物の立体異性体混合物をキラル補助体及び塩形成化合物と混合する段階。
本発明の一側面において、前記化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
本発明の一側面において、前記段階（１）でキラル補助体は、２,３−ジベンゾイル−酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。
本発明の一側面において、前記段階（１）で塩形成化合物は、マンデル酸、カンファースルホン酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、段階（１）以後に、（２）段階（１）の混合物に溶媒を添加する段階をさらに含んでいてよい。
本発明の一側面において、前記溶媒は極性プロトン性溶媒であってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、（３）溶媒が添加された混合溶液を還流攪拌する段階をさらに含んでいてよい。
本発明の一側面において、段階（３）における攪拌は、３０分以上、１時間以上、１時間３０分以上、２時間以上、２時間３０分以上、３時間以上、３時間３０分以上、または４時間以上攪拌し、且つ、５時間以下、４時間３０分以下、４時間以下、３時間３０分以下、３時間以下、３時間３０分以下、３時間以下、２時間３０分以下、２時間以下、１時間３０分以下、１時間以下、または３０分以下攪拌することであってよい。
本発明の一側面において、段階（３）における攪拌は、２０℃以上、２５℃以上、３０℃以上、３５℃以上、４０℃以上、４５℃以上、５０℃以上、５５℃以上、または６０℃以上の温度で攪拌し、且つ、７０℃以下、６５℃以下、６０℃以下、５５℃以下、５０℃以下、４５℃以下、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、または２０℃以下の温度で攪拌することであってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、（４）段階（３）の混合物を冷却させる段階をさらに含んでいてよい。
本発明の一側面において、前記方法は、（５）冷却で生成される固体をろ過して化合物の部分立体異性体塩を収得する段階をさらに含んでいてよい。具体的に、本発明の一側面において、前記化合物の部分立体異性体塩は、ＩＮＴ−３部分立体異性体塩であってよい。
本発明の一側面において、前記方法は、（６）収得された部分立体異性体塩からキラル酸を除去または分離させる段階をさらに含んでいてよい。
本発明の一側面において、前記段階（６）は、１）ＩＮＴ−３の部分立体異性体塩に水とアンモニア水溶液を投入する段階を含んでいてよい。具体的に、本発明の一側面において、段階（６）において水は、ＩＮＴ−３部分立体異性体塩の重量比の２倍数以上、３倍数以上、４倍数以上、５倍数以上、６倍数以上、または７倍数以上であり、且つ、７倍数以下、６倍数以下、５倍数以下、４倍数以下、３倍数以下、または２倍数以下であってよい。具体的に、本発明の一側面において、段階（６）においてアンモニア水溶液は、２０体積％以上、２４体積％以上、２８体積％以上、３２体積％以上、３６体積％以上、または４０体積％以上のアンモニア水溶液であり、且つ、４０体積％以下、３６体積％以下、３２体積％以下、２８体積％以下、２４体積％以下、または２０体積％以下のアンモニア水溶液であってよい。具体的に、本発明の一側面において、段階（６）においてアンモニア水溶液は、０．５当量以上、１当量以上、１．５当量以上、２当量以上、２．５当量以上、または３当量以上投入し、且つ、４当量以下、３．５当量以下、３当量以下、２．５当量以下、２当量以下、１．５当量以下、１当量以下、または０．５当量以下投入していてよい。
本発明の一側面において、前記段階（６）は、２）段階１）以後に、その混合液を攪拌する段階をさらに含んでいてよい。具体的に、本発明の一側面において、前記段階（６）において攪拌は、５分以上、１０分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、５０分以上、６０分以上、または７０分以上攪拌し、且つ、７０分以下、６０分以下、５０分以下、４０分以下、３０分以下、２０分以下、または１０分以下攪拌していてよい。
本発明の一側面において、前記段階（６）は、３）攪拌して得た懸濁液をろ過する段階をさらに含んでいてよい。
本発明の一側面において、前記段階（６）は、４）ろ過した懸濁液を好ましくは減圧真空で水を除去してＩＮＴ−３のＲ型またはＳ型光学異性体を収得する段階をさらに含んでいてよい。
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法により、前記化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物を分割、具体的に、キラル分割する段階；及び前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物に変換する段階を含み、
Figure 0006687596
Figure 0006687596
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ異なる置換基を有する化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物の製造方法に関するものであってよい。前記変換する段階は、特許文献９でも具体的に記載されている。
本発明の一側面において、前記化学式３ａで示される構造を持つ化合物は、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドであり、前記化学式１で示される構造を持つ化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
本発明の一側面において、前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物に変換する段階は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−３）と３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（ＩＮＴ−７）をカップリングさせる段階を含んでいてよい。
本発明の一側面に係る方法で分割されたＲ型異性体は、特許文献９に記載されている物質と反応させて該出願に記載された新規な薬品を製造するうえで中間体として用いられていてよい。したがって、本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法で分割された前記Ｒ型立体異性体を用いて、特許文献９に記載されている新規な薬品を製造する方法または当該方法で製造された新規な薬品に関するものであってよい。
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法で製造された９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、または９６％〜９９％の鏡像超過量を有する（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドに関するものであってよい。
本発明の一側面は、本発明の一側面に係る方法で製造された（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）を有効成分として含むＴＲＰＶ１拮抗剤を提供することができる。該ＴＲＰＶ１拮抗剤は、下記の疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物に用いられ得る。
さらに、本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、その光学異性体、または薬剤学的に許容可能なその塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、痛み、関節の炎症性疾患、神経障害、ＨＩＶ−関連神経障害、神経損傷、神経変性、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、切迫性便失禁、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、せき、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚病、乾癬、掻痒感、雁瘡、皮膚刺激、眼または粘膜の炎症、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭過敏症、発作性眩暈、心筋虚血、多毛、脱毛、脱毛症、鼻炎、及びすい臓炎からなる群より選択されるバニロイド受容体の病理学的刺激及び／または、異常発現に関連した疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物に関するものであってよい。
本明細書に開示された前記本発明の一側面において、前記痛みは、骨関節炎、リューマチ関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛み、手術後痛み、歯痛、線維組織炎、筋膜疼痛症候群、腰痛、偏頭痛、及び他の類型の頭痛からなる群より選択される疾患であるか、または、疾患に関連した痛みであってよい。
本発明は、一側面において、２,３−ジベンゾイル−酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上を含むキラル補助体；及びマンデル酸、カンファースルホン酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上を含む塩形成化合物を含む組成物に関するものであってよい。一側面において、前記組成物は、光学分割剤組成物または光学分割剤であってよい。
本発明の一側面において、前記組成物のキラル補助体は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．５以下、０．１５〜０．５当量、０．１０〜０．５当量、０．２５〜０．３５当量、または０．２５当量であってよい。
本発明の一側面において、前記組成物の塩形成化合物は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．７５〜１．５当量であってよい。
本発明の一側面において、前記組成物のキラル補助体１当量に対する塩形成化合物の当量は、１．５〜６、具体的に３〜６であってよい。すなわち、キラル補助体の各モールに対して塩形成化合物３〜６モルであってよい。
本発明は、一側面において、キラル補助体及び塩形成化合物を含む組成物に関するものであってよい。
本発明の一側面において、前記組成物は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対してキラル補助体を０．１０〜０．５当量で含んでいてよい。
本発明の一側面において、前記組成物は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して塩形成補助化合物を０．７５〜１．５当量で含んでいてよい。
本発明は、一側面において、キラル補助体；及び塩形成化合物を含む光学分割キットに関するものであってよい。
本発明は、一側面において、２,３−ジベンゾイル−酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上を含むキラル補助体；及びマンデル酸、カンファースルホン酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上を含む塩形成化合物を含むキラル分割キットに関するものであってよい。
本発明の一側面において、前記キラル分割キットは、前記キラル補助体及び前記塩形成化合物を用いるための使用説明書、具体的に、化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体の混合物を分割するための使用説明書をさらに含んでいてよい。
本発明の一側面において、キラル補助体は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．５以下当量、０．１５〜０．５当量、０．１０〜０．５当量、０．２５〜０．３５当量、または０．２５当量であってよい。
本発明の一側面において、塩形成化合物は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．７５〜１．５当量であってよい。
本発明の一側面において、前記キットは、キラル補助体及び塩形成化合物の使用説明書をさらに含んでいてよい。
本発明の一側面において、前記使用説明書は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対してキラル補助体を０．１０〜０．５当量で用いなければならないという内容を含むものであってよい。
本発明の一側面において、前記使用説明書は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して塩形成化合物を０．７５〜１．５当量で用いなければならないという内容を含むものであってよい。
本発明の一側面に係る前記キラル分割キットにおいて、キラル補助体１当量に対する塩形成化合物の当量は１．５〜６、具体的に３〜６であってよい。すなわち、キラル補助体の各モルに対して塩形成化合物３〜６モルであってよい。
本発明の一側面において、前記使用説明書は、キラル補助体及び塩形成化合物を極性プロトン性溶媒下で立体異性体混合物と混合するようにとの指示を含むものであってよい。
本発明の一側面において、前記使用説明書は、本発明の一側面に係る立体異性体混合物の分割方法に関する指示が記載されたものであってよい。
本発明の一側面において、本明細書に開示された前記組成物またはキットの立体異性体混合物をキラル分割するための使用または用途を提供することができる。
以下、本発明を下記の実施例及び試験例に基づいて説明する。実施例及び試験例は本発明をより詳細に説明するためのものであって本発明の範囲が下記の実施例の範囲に制限されるものではない。また、この技術分野の通常の知識を有する者であれば誰でもこの発明の技術思想の範疇を離脱することなく、添付の特許請求の範囲内で多様な変形及び模倣が可能であることは明白な事実である。
［比較試験例１］従来の不斉合成法による光学純度の測定
従来の不斉合成法を下記の反応式２のように実施した。
Figure 0006687596
Ｎ−{２,６−ジフルオロ−４−[１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−エチル］−フェニル}−メタンスルホンアミド（１当量）をその重さの１０倍数に相当するテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、ＴＨＦ）（２０ｍｌ）に添加して溶解させ、該溶液にＮａＢＨ４（４当量）をさらに溶解させた後、下記の表１に表された温度で１０時間反応を実施した。しかる後、ＣＨ３ＯＨを水素気体がそれ以上放出されないまで滴下した。
該混合物を減圧下で濃縮した後、クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−{２,６−ジフルオロ−４−[１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−フェニル}−メタンスルホンアミドを得た。ジオキサンの中の４Ｍ ＨＣｌを過量滴下し、その混合物を室温で３０分攪拌した後、減圧下で濃縮した。調製残留物をアセトンで再結晶して精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩を収得した。
このように収得された塩を下記の試験例の方法と同じ工程を実施してその鏡像超過量（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ、ｅｅ％）を測定し、その結果を下記の表１に表した。
Figure 0006687596
従来の方法によれば、９６％以上の光学活性を得るためには、表１に表したように−４０℃以下の温度を１０時間継続して維持しなければならないが、本発明によれば、同じ光学活性を５０℃の温度で攪拌及び溶媒で精製する工程だけで達成することができる。したがって、従来方法に比べて本発明の方法が顕著に経済的であることを判断することができる。また、このような反応を工場単位でスケールを拡大した場合、−４０℃の温度を１０時間維持するよりも５０℃の温度を維持するのが遥かに容易に調節することができ、この結果、本発明の方法は、従来の方法に比べて反応のスケールをより容易に拡大できるという効果を奏する。
また、従来の方法の場合、２〜４当量の水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を用いることから、反応終結過程で爆発性のある水素が過量発生し、且つ熱が発生するため、これは非常に危険な反応を伴う工程に該当する。これに対し、本発明は、爆発性を持つ水素が過量発生したり熱が発生したりするなどの危険な工程を伴わなく、且つ、商業的に利用可能な略９６％以上の光学活性を持つ立体異性体を収得できるという異質的な効果を奏するという特徴を有する。
したがって、このような結果によれば、本発明は、従来方法に比べてより経済的であり且つ安全性が保障された工程を伴う方法に該当する。
［比較試験例２］単一の光学分割剤だけを用いて分離した場合における光学純度の測定
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１５（１８）,６０４３−６０５３；２００７）に記載されている製造方法に従って、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（Ｒ及びＳ型立体異性体混合物）を製造した。このように製造されたＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドと下記の表２及び３に記載された光学分割剤をそれぞれ１当量ずつ混合した。このように混合された混合物にＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドの重さに対して１０倍数（ｖｏｌ．）の溶媒（下記の表に表すようなそれぞれ異なる溶媒）を添加した。溶媒が添加された混合溶液を５０℃で３時間還流した後、２５℃まで冷却させた。生成される固体をブフナー漏斗でろ過してそれぞれのＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドキラル酸塩を収得した。このように収得した塩は１回分離した塩に該当する。
前記１回分離された収得されたＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド塩に対して、前述した方法と同じ方法にて重量比１０倍数の溶媒を添加し還流してから冷却及びろ過する過程をそれぞれ１回及び２回さらに繰り返して、２回分離及び３回分離されたＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド塩を得た。
このようにして収得されたそれぞれのＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドキラル酸塩に重量比５倍数の水と２８体積％アンモニア水溶液２当量を投入後、３０分間攪拌して得た懸濁液をブフナー漏斗でろ過し、減圧真空で余分の水を除去して、それぞれのＮ−［４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドまたはＮ−［４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−３）を得た。
このようにして収得されたＩＮＴ−３に対し、光学純度（鏡像超過量）をキラルＨＰＬＣコラム（資生堂キラル（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｈｉｒａｌ ＣＤ−Ｐｈ）４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）で分析した。移動相としては０．５ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム及びメタノール混合液（７５体積％：２５体積％）を用い、下記の条件で各キラル酸塩の光学純度（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ、ｅｅ％）をＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣを利用して測定し、下記の式１によって計算した。また、反応の収率を下記の式２によって計算した。収率の場合、最も高い光学活性が得られる３回分離のみに対して計算した。
このような測定結果を下記の表２及び３に表した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
１．カラム温度＝３５℃
２．流速＝０．５ｍｌ／分
３．検出波長＝２２０ｎｍ
４．Ｒｔ（ｍｉｎ）＝２０．４（Ｒ−エナンチオマー％）、１８．９（Ｓ−エナンチオマー％）
Figure 0006687596
Figure 0006687596
Figure 0006687596
Figure 0006687596
前記表２及び３から確認できるように、ジベンゾイル酒石酸またはジ−トルオイル酒石酸だけを用いる場合、分離回収を繰り返すほどさらに高い純度の光学異性体を収得でき、特にメタノールとエタノールを用いる場合に、その純度が最も高かった。なお、３回以上分離しない場合にはその純度が高くなく、このような数値は商業的に利用可能と判断される少なくとも９６ｅｅ％に遥かに足りない純度に該当するものである。
また、異性体を収得する収率においても、ジベンゾイル酒石酸またはジ−トルオイル酒石酸だけを用いる場合には、溶媒を問わずその収率が例えば２０％未満と非常に低い数値を示した。
［試験例１］キラル補助体及び塩形成補助化合物の種類及び混合比率による光学純度の測定
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１５（１８）、６０４３−６０５３；２００７）に記載されている製造方法に従ってＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（Ｒ及びＳ型異性体の立体異性体混合物）を製造した。このように製造されたＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド１当量を下記の表４〜８に表されたキラル補助体及び塩形成補助化合物と各表に表された当量で混合した。このように混合された混合物にメタンスルホンアミド化合物の重さに対して１０倍数の各溶媒（下記の表４〜８に表すようなそれぞれ異なる溶媒）を添加した。溶媒が添加された混合溶液を５０℃で３時間還流してから２５℃まで冷却させた。冷却で生成される固体をブフナー漏斗でろ過してそれぞれのＩＮＴ−３キラル酸塩を収得した。
前記したように収得されたそれぞれのＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド塩に重量比５倍数の水と２８体積％アンモニア水溶液２当量を投入後、３０分間攪拌して得た懸濁液を、ブフナー漏斗でろ過し減圧真空で余分の水を除去して、それぞれのＮ−［４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドまたはＮ−［４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−３）を得た。
前記したように収得されたＩＮＴ−３に対し、光学純度（鏡像超過量）をキラルＨＰＬＣコラム（資生堂キラル（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｈｉｒａｌ ＣＤ−Ｐｈ）４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）で分析した。移動相としては０．５ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム及びメタノール混合液（７５体積％：２５体積％）を用い、下記の条件で各キラル酸塩の光学純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ、ｅｅ％）をＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣを利用して測定した。
このような測定結果を下記の表４〜８に表した。表４は、塩形成補助化合物の一つであるマンデル酸の光学活性によってＩＮＴ−３の光学純度及び収率が影響を受けるかどうかを実験した結果である。表５は、２,３−ジベンゾイル酒石酸とマンデル酸を用いた場合であって、各当量による結果を表したものである。表６は、２,３−ジベンゾイル酒石酸とカンファースルホン酸を用いた場合であって、各当量による結果を表したものである。表７は、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸とマンデル酸を用いた場合であって、各当量による結果を表したものである。表８は、ジトルオイル酒石酸とカンファースルホン酸を用いた場合であって、各当量による結果を表したものである。それぞれの表は、このような実施例に従って溶媒を異にしてキラル酸塩を収得した後、それを分析した結果を表す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
１．コラム温度＝３５℃
２．流速＝０．５ｍｌ／分
３．検出＝２２０ｎｍ
４．Ｒｔ（ｍｉｎ）＝２０．４（Ｒ−エナンチオマー％）、１８．９（Ｓ−エナンチオマー％）
光学純度の場合、前記式１によって計算し、反応収率の場合、前記式２によって計算した。
また、試験で用いたカンファースルホン酸及びマンデル酸と２,３−ジベンゾイル−酒石酸、及びＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸は、シグマアルドリッチ社から商業的に購入して用いた。
Figure 0006687596
Figure 0006687596
Figure 0006687596
Figure 0006687596
Figure 0006687596
表４の結果によれば、光学分割において溶解性塩を形成する化合物として活動するマンデル酸の光学活性は影響を及ぼさないことを確認することができた。具体的に、マンデル酸をＤ型、Ｌ型、及びＤ型とＬ型を混合して用いた場合において、ほぼ同一の結果を示したためである。これにより、光学分割において重要な役割をするものは、ジベンゾイル酒石酸のような酒石酸誘導体であることを確認することができた。
前記表５〜表８の結果によれば、ジアシル酒石酸を用いて分離する場合、前記反応式１のように極性溶媒である水、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールの条件下でＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド２当量（分子）とジアシル酒石酸１当量（分子）が塩を形成して光学分離がなされたものと示された。
また、前記表５〜表８によれば、マンデル酸とカンファースルホン酸の当量が一定の状態でジアシル酒石酸の当量を０．２５当量、０．３５当量、０．５当量及び１当量で比較した場合、０．２５当量の使用時に最も光学純度が高く、０．３５当量、０．５当量の順に高く示され、反面、１当量の場合は、光学純度が顕著に低下する結果を示した。
したがって、本結果から前記表に表された極性プロトン性溶媒である水、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールの条件下でＮ−［（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド２当量（分子）とジアシル酒石酸１当量（分子）が塩を形成して選択的に分離されることが分かる。
具体的に、２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸をマンデル酸またはカンファースルホン酸と用いた表５及び表６によれば、溶媒が水である場合、光学純度は８９％ｅｅ以下と低く示され、メタノール、エタノールの場合、酒石酸が０．２５当量と０．３５当量の場合に９６％ｅｅ以上の高い光学純度を示したが、その収率は２５％以下と示された。このような場合でも、その収率は、２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸だけを単独で用いた表２に比べて２倍以上も高いものに該当する。特に、溶媒がメタノールである場合においてマンデル酸を用いた場合は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸が０．５当量であるときに分離が起こらなかったが、カンファースルホン酸を用いた場合は分離が起こった。溶媒がイソプロピルアルコールである場合、０．２５当量、０．３５当量及び０．５当量の酒石酸を用いた場合も９６％ｅｅ以上の高い光学純度を示し、且つ２０％以上の収率が得られ、特に０．２５当量及び０．３５当量の酒石酸を用いた場合は、その収率が４０％以上と高い収率で得ることができた。
このような結果に基づき、イソプロピルアルコールで酒石酸の当量を固定させ、マンデル酸またはカンファースルホン酸の当量を異にして実験を行ったものが実施例２−１７〜２−２２及び実施例３−１７〜３−２２に該当する。このような結果によれば、酒石酸の当量が０．５以下である場合、マンデル酸またはカンファースルホン酸の当量が０．７５〜１．５当量である場合には、いずれも９６％ｅｅ以上の高い光学純度と高い収率でＲ型異性体を得ることができることを確認した。特にその中で実施例２−１７では９６％ｅｅ以上の高い光学純度と最も高い収率の４２％の収率で異性体を得ることができた。
また、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸とマンデル酸またはカンファースルホン酸を用いた表７及び８によれば、溶媒が水である場合、光学純度は８０％ｅｅ以下と低く示され、メタノール、エタノールの場合、酒石酸が０．２５当量と０．３５当量である場合に９６％ｅｅ以上の高い光学純度を示したが、その収率は２５％以下と示された。このような場合でも、その収率はＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸だけを単独で用いた表３に比べて２倍以上高いものに該当する。また、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸の場合と同様、カンファースルホン酸を用いると、メタノール溶媒でジ−ｐ−トルオイル酒石酸を０．５当量用いたときにも光学分離が起こった。溶媒がイソプロピルアルコールである場合、０．２５当量、０．３５当量、及び０．５当量の酒石酸を用いたときにも９６％ｅｅ以上の高い光学純度を示し、且つ、収率もまた２０％以上得られ、特に０．２５当量及び０．３５当量の酒石酸を用いた場合には、その収率が３４％以上と高い収率で得ることができた。
イソプロピルアルコールで酒石酸の当量を固定させ、マンデル酸またはカンファースルホン酸の当量を異にして実験を行った実施例４−１７〜４−２２及び５−１７〜５−２２の結果によれば、酒石酸の当量が０．５以下である場合、マンデル酸またはカンファースルホン酸の当量が０．７５〜１．５当量である場合には、いずれも９６％ｅｅ以上の高い光学純度と高い収率でＲ型異性体を得ることができることを確認した。その中でも特に実施例４−１７において９６％ｅｅ以上の高い光学純度と最も高い収率である４０％の収率で異性体を得ることができた。
前記結果によれば、ジアシル酒石酸の当量が０．２５〜０．５であり且つマンデル酸またはカンファースルホン酸の当量が０．７５〜１．５である場合には、９６％ｅｅ以上の高い光学純度を有するＲ型異性体を収得できることが確認でき、特に溶媒がイソプロピルアルコールである場合には、より高い水準の収率で異性体を収得することができた。また、ジアシル酒石酸の当量が０．２５〜０．３５であり、且つ溶媒がイソプロピルアルコールである場合には、０．７５〜１．５当量の範囲のマンデル酸またはカンファースルホン酸と反応させた場合に９６％ｅｅ以上の光学活性と３０％以上の収率で異性体を収得することができた。
このような結果は、２,３−ジベンゾイル酒石酸またはＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸がＬ型の異性体である場合には、Ｓ型のＮ−{４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドを収得することができ、これは通常の技術者に自明な事項に該当するはずである。
したがって、前記結果によれば、本発明の一側面に係る方法では、高い水準の光学純度を持つＲ型またはＳ型光学異性体を得ることができるはずである。
［試験例２］（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドの製造
Figure 0006687596
前記本発明の一側面に従って製造されたＮ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドを用いて、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドを特許文献９に記載された方法に従って製造した。
具体的に、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させてエーテルで結晶化して精製することによって、表題化合物（８１ｍｇ、７３％）を収得した。
１H NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ9.50（bs、１H）,8.81（d,1H、J=7.8Hz）,8.16（d、1H、J=8.4Hz）,7.80（d,1H,J=7.8Hz）,7.67（d,1H,J=15.6Hz）,7.18（d、2H、J=7.2Hz）,6.76（d,1H,J=15.6Hz）,5.04（m,1H）,3.05（s,3H）,2.91（m、2H）,1.65（m、2H）,1.41（d,3H,J=6.9Hz）,0.92（t,3H,J=7.2Hz）.
ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２
したがって、本発明の一側面により分割された化学式１で示される構造を持つ化合物のＲ型異性体は、特許文献９に記載された物質または方法によってＴＲＰＶ１拮抗剤として作用できる多様な新規な化合物を製造するうえで必要な中間体として有効に用いることができる。
本発明の一実施例に係る組成物の剤形例を以下で説明するが、他の色々な剤形にも応用可能であり、これは本発明を限定するためのものではなく、単に具体的に説明するためのものである。
［剤形例１］無定形光学分割剤組成物
立体異性体混合物の１当量に対して０．１５〜０．５当量の２,３−ジベンゾイル酒石酸及びＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸のうちの一つ以上；及び０．７５〜１．５当量のマンデル酸及びカンファースルホン酸のうちの一つ以上を含む無定形固体光学分割剤。
［剤形例２］結晶型光学分割剤組成物
立体異性体混合物の１当量に対して０．１５〜０．５当量の２,３−ジベンゾイル酒石酸及びＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸のうちの一つ以上；及び０．７５〜１．５当量のマンデル酸及びカンファースルホン酸のうちの一つ以上を含む結晶型固体光学分割剤。

Claims (27)

  1. 立体異性体混合物のキラル分割（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法であって、
    下記の化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物を、
    （ｉ）キラル補助体（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）及び
    （ｉｉ）塩形成補助化合物（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓａｌｔ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と溶媒下で混合して、化学式１で示される構造を持つ化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を鏡像超過量で沈殿させる段階を含み、
    Figure 0006687596
     ここで、Ｒ １ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ２ はＨであり、
    Ｒ３ はＨであり、
    Ｒ４ はハロゲンであり、
    Ｒ５ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ６ はハロゲンであり、及び
    Ｒ ７ はＨであり、
    前記キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸及びＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸からなる群より選択された一つ以上であり、
    前記塩形成補助化合物は、マンデル酸及びカンファースルホン酸からなる群より選択された一つ以上であり、
    前記溶媒は、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選択された一つ以上である、
    方法。
  2. 前記方法は、キラル補助体が（＋）−２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化学式１で示される化合物のＲ型光学異性体を鏡像超過量で得る、請求項１に記載の方法。
  3. 前記方法は、キラル補助体が（−）−２,３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化学式１で示される化合物のＳ型光学異性体を鏡像超過量で得る、請求項１に記載の方法。
  4. 前記塩形成補助化合物は、Ｄ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、または、それらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群より選択された一つである、請求項５に記載の方法。
  7. Ｒ１はメチル基であり、
    Ｒ ４ 及びＲ６は、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ ５ はメチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選択された一つである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記化学式１で示される構造を持つ化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記溶媒は、メタノール、イソプロピルアルコール、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  10. 前記溶媒は、全ての混合物を溶解させる量で添加される、請求項１に記載の方法。
  11. 前記溶媒は、前記化学式１で示される構造を持つ立体異性体混合物の総重量に対して５〜１５倍数（ｖ／ｗ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記方法において混合は、４０℃〜７０℃、または、溶媒または溶媒混合物の沸点で行われる、請求項１に記載の方法。
  13. 前記立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体の当量比は０．１０〜０．５当量である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体の当量比は０．２〜０．３当量である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記立体異性体混合物１当量に対する塩形成補助化合物の当量比は０．５〜１．５当量である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記立体異性体混合物１当量に対する塩形成補助化合物の当量比は０．７５〜１．５当量である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体及び塩形成補助化合物を合わせた当量比は０．７５〜２．０当量である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  18. 化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物の製造方法であって、
    前記方法は、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法により、前記化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物をキラル分割する段階；及び
    前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物に変換する段階を含み、
    Figure 0006687596
    Figure 0006687596
     ここで、Ｒ １ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ２ はＨであり、
    Ｒ３ はＨであり、
    Ｒ４ はハロゲンであり、
    Ｒ５ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ６ はハロゲンであり、及び
    Ｒ７はＨである、方法。
  19. 前記化学式３ａで示される構造を持つ化合物は、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドであり、
    前記化学式１で示される構造を持つ化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物に変換する段階は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−３）と３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（ＩＮＴ−７）をカップリングさせる段階を含む、請求項１８に記載の方法。
  21. キラル補助体及び塩形成補助化合物を含有する組成物であって、
    前記キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸及びＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸からなる群より選択された一つ以上であり、
    前記塩形成補助化合物は、マンデル酸及びカンファースルホン酸からなる群より選択された一つ以上であり、
    前記組成物は、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選択された一つ以上の溶媒を含み、
    前記組成物は、化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物をキラル分割するための組成物であり、
    Figure 0006687596
     ここで、Ｒ １ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ２ はＨであり、
    Ｒ３ はＨであり、
    Ｒ４ はハロゲンであり、
    Ｒ５ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ６ はハロゲンであり、及び
    Ｒ７ はＨである、
    組成物。
  22. 前記組成物は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対してキラル補助体を０．１０〜０．５当量で含む、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記組成物は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して塩形成補助化合物を０．７５〜１．５当量で含む、請求項２１に記載の組成物。
  24. ２,３−ジベンゾイル酒石酸及びＯ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸からなる群より選択された一つ以上であるキラル補助体；及び
    マンデル酸及びカンファースルホン酸からなる群より選択された一つ以上である塩形成補助化合物；を含む、光学分割キットであって、
    前記光学分割キットは、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選択された一つ以上の溶媒を含み、
    前記光学分割キットは、化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物をキラル分割するためのキットであり、
    Figure 0006687596
     ここで、Ｒ １ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ２ はＨであり、
    Ｒ３ はＨであり、
    Ｒ４ はハロゲンであり、
    Ｒ５ はＣ １−６ のアルキル基であり、
    Ｒ６ はハロゲンであり、及び
    Ｒ７ はＨである、
    光学分割キット。
  25. キラル補助体は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．１０〜０．５当量である、請求項２４に記載の光学分割キット。
  26. 塩形成補助化合物は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．７５〜１．５当量である、請求項２４に記載の光学分割キット。
  27. 前記光学分割キットは、立体異性体混合物を分割するためのキラル補助体及び塩形成補助化合物の使用説明書をさらに含む、請求項２４に記載の光学分割キット。
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