JP6947819B2 - (r)−n−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法 - Google Patents
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Description
低い光学純度のN−[4−[(1R)−1−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]エチル]−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドの光学異性体が混合された立体異性体混合物を溶媒に入れて撹拌して、溶液相沈殿する高い光学純度のN−[4−[(1R)−1−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]エチル]−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドを含む固形物を収得することを含む再結晶段階を含んでいてよい。
従来の不斉合成法を下記のように行って、N−[4−[(1R)−1−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]エチル]−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミド(INT028−2)の立体異性体混合物を合成した。
本発明の一実施例に従い、(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド(INT028−3)を製造した。
Claims (14)
- N−[4−[(1R)−1−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]エチル]−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドの光学異性体が混合された立体異性体混合物を溶媒に入れて撹拌して、溶液相沈殿するN−[4−[(1R)−1−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]エチル]−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドを含む固形物を収得することを含む再結晶段階を含み、
前記再結晶段階の溶媒は、イソプロピルアルコール、メタノール:エチルアセテート=1:8の混合液、メタノール:エチルアセテート=1:6の混合液、エチルアセテート、エチルアセテート:トルエン=1:1の混合液、及びイソプロピルアセテートからなる群より選ばれる、
(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。 - 前記再結晶段階の溶媒は、イソプロピルアルコール(Isopropyl alcohol、IPA)である、請求項1に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 前記再結晶段階の撹拌温度は、−5℃〜35℃の範囲である、請求項1に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 前記再結晶段階の撹拌温度は、20℃〜35℃の範囲である、請求項1に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 前記再結晶段階の撹拌温度は、−5℃〜5℃の範囲である、請求項1に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 前記再結晶段階は、前記沈殿する固体をろ過する段階を更に含む、請求項1に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 当該方法は、再結晶段階の前に前記立体異性体混合物の合成段階として、
N−(4−アセチル−2,6−ジフルオロフェニル)−メタンスルホンアミドを含む溶液にR−2−メチル−プロパンスルフィンアミド(R−2−methyl−propanesulfinamide)及びチタン(エトキシド)4(Ti(OEt)4)を添加して混合した後、ボロハイドライド(borohydride)を添加して反応させて、N−[4−[(1R)−1−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]エチル]−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドを合成することを更に含む、請求項1に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。 - 前記ボロハイドライドとの反応温度は、−5℃〜35℃の範囲である、請求項7に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 前記N−(4−アセチル−2,6−ジフルオロフェニル)−メタンスルホンアミドを含む溶液は、前記N−(4−アセチル−2,6−ジフルオロフェニル)−メタンスルホンアミドを非プロトン性溶媒に溶解させて製造したものである、請求項7に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 前記N−(4−アセチル−2,6−ジフルオロフェニル)−メタンスルホンアミドを非プロトン性溶媒に溶かした溶液に添加されるR−2−メチル−プロパンスルフィンアミド(R−2−methyl−propanesulfinamide)及びチタン(エトキシド)4(Ti(OEt)4)の当量比は、1:1〜1:0.5の範囲である、請求項9に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 前記立体異性体混合物の合成段階は、前記混合物を減圧下で濃縮した後に精製する段階を更に含む、請求項7に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 当該方法は、再結晶段階の後、
前記N−[4−[(1R)−1−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]エチル]−2,6−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドを含む固形物を塩酸(HCl)溶液と混合して、(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドを収得する段階を含む、請求項1に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。 - 前記(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドを収得する段階は、前記固形物を3N〜6Nのノルマル濃度を持つ塩酸溶液と混合した後、減圧下で濃縮し、アセトンで精製して、(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドを収得することを含む、請求項12に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
- 当該方法によって製造される(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの光学純度は96%以上100%未満である、請求項1〜請求項13のいずれか一項に記載の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミドの製造方法。
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