WO2010104078A1 - ジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

ジアミン誘導体の製造方法 Download PDF

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威夫 小山
近藤　聡
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an optically active diamine derivative which is important for the production of compound (A), a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which is an inhibitor of activated blood coagulation factor X (FXa) Relates to the industrial production method.
  • the compound (A) represented by the following formula, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof exhibits an inhibitory action of FXa, as disclosed in Patent Documents 1 to 3, It is a compound useful as a prophylactic / therapeutic agent for embolic diseases.
  • Compound (1) which is an optically active diamine derivative described in the following scheme is known as a production intermediate of compound (A) which is an FXa inhibitor, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • compound (3) and an excess amount of a tertiary amine are added to neutralize the salt, and then compound (2) is added to produce compound (1). Is disclosed [Scheme A].
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the inventors of the present invention aim to obtain a new industrial production method of compound (1) by avoiding a significant decrease in yield due to solidification of the reaction system, which is a problem of the conventional production method of compound (1). And intensively studied. As a result of many years of research, compound (2) is first treated with a tertiary amine, followed by addition of compound (3). The order of addition is important; and further, the decomposition of the free form of compound (2) is prevented. Therefore, the present invention has been completed by discovering that a method of adding a tertiary amine in a divided manner is effective.
  • the present invention provides the following (1) to (21).
  • Boc represents the same as described above.
  • a process for producing compound (1) characterized in that (2) The production method according to (1), wherein the C2-C4 nitrile solvent is acetonitrile. (3) The production method according to (1) or (2), wherein the amount of the compound (2) is 1.10 to 1.27 molar equivalent stoichiometrically with respect to the compound (3).
  • the tertiary amine is one or two selected from the group consisting of tri (C1-C4 alkyl) amines, 1- (C1-C3 alkyl) piperidine and 4- (C1-C3 alkyl) morpholine
  • the production method according to any one of (1) to (3) above.
  • [Operation 1] is a compound (2) represented by the following formula in a C2-C4 nitrile solvent:
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • a process for producing a compound (Aa) comprising a step of treating a compound (A) with p-toluenesulfonic acid or a hydrate thereof to obtain a compound (Aa).
  • compound (1) which is a production intermediate of compound (A) useful as an inhibitor of FXa, avoids a decrease in reaction yield due to solidification of the reaction system, which is a problem of conventional methods. , 93 to 95% can be produced with high yield. Therefore, the production method of the present invention is useful as a method for producing a compound (A) useful as an FXa inhibitor.
  • Compound (A) may be a free form (free base) or a hydrate thereof, and compound (A) may be a pharmacologically acceptable salt or a hydrate of the salt.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (A) include hydrochloride, sulfate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, benzoate, methanesulfonate, 2-hydroxyethane Sulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, fumarate, apple And acid salts and mandelate salts.
  • hydrochloride or p-toluenesulfonate is preferable; p-Toluenesulfonate is particularly preferred.
  • Compound (1) which is an optically active amide derivative of the present invention can be produced by operating in the order of [Operation 1] and [Operation 2] as shown in the following scheme.
  • Boc represents the same as described above.
  • Examples of the C2-C4 nitrile solvent in [Operation 1] include acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and the like. Of these, acetonitrile is preferred as the reaction solvent.
  • tertiary amines composed of the same or different C1-C8 alkyl groups, 1- (C1-C3 alkyl) Pyrrolidine, 1- (C1-C3 alkyl) piperidine, 4- (C1-C3 alkyl) morpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4 .3.0] non-5-ene (DBN), di (C1-C3 alkyl) aniline, 4-di (C1-C3 alkyl) aminopyridine, and the like.
  • alkylamines composed of the same or different C1-C8 alkyl groups, 1- (C1-C3 alkyl) Pyrrolidine, 1- (C1-C3 alkyl) piperidine, 4- (C1-C3 alkyl) morpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo
  • tertiary amines include trimethylamine, triethylamine, ethyl (diisopropyl) amine, 1-methylpiperidine, 1-ethylpiperidine, 4-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, and N, N-diethylaniline. Is preferred.
  • [Operation 1] is an operation for preparing a neutralized compound (2a) represented by the following formula by treating compound (2) with a tertiary amine in a C2-C4 nitrile solvent.
  • [Operation 1] More specific preferred embodiments of [Operation 1] include the following [Operation 1 (Method A)] to [Operation 1 (Method C)].
  • the amount of the C2-C4 nitrile solvent is preferably in the range of 4 to 6 parts by volume with respect to 1 part by weight of the compound (3).
  • the amount of compound (2) used is preferably 1.1 to 1.3 molar equivalents relative to compound (3) stoichiometrically; more preferably about 1.2 molar equivalents.
  • the temperature of the reaction solution is preferably 45 ° C. or lower; more preferably in the range of 0 to 35 ° C.
  • tertiary amine those described above can be used, but triethylamine is preferable.
  • the amount of tertiary amine added is preferably from stoichiometrically 0.87 to 1.08 molar equivalents relative to compound (2); more preferably about 0.98 molar equivalents.
  • the amount of tertiary amine added is preferably stoichiometrically 3.2 molar equivalents or more with respect to compound (3); more preferably in the range of 4.9 to 6.5 molar equivalents. In Method C, no additional tertiary amine is added after [Operation 2].
  • method A and method B are preferred.
  • [Operation 2] in the present invention is an operation of adding the compound (3) represented by the following formula to the mixed solution of [Operation 1].
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the starting point of addition of compound (3) in Method C is preferably started within 15 minutes after the addition of the tertiary amine; more preferably after the addition of the tertiary amine; addition of the tertiary amine It is more preferable to add the tertiary amine and the compound (3) at the same time when the addition of 1/5 or more of the total amount is completed.
  • Method A or Method B When Method A or Method B is employed, a tertiary amine is added to the mixed solution of [Operation 2] with an internal temperature of the mixed solution of 50 to 65 ° C., and then the reaction mixed solution is added to 60 to 80 Stir at °C. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled, water is added, and the crystallized crystals are collected to obtain compound (1).
  • the amount of additional tertiary amine added in Method A or Method B is preferably in the range of 3.23 to 4.32 molar equivalents relative to the stoichiometric compound (2) [Addition of tertiary amine Total amount: 4.9 to 6.5 molar equivalents relative to stoichiometric compound (3)].
  • the oxalate compound (3) is converted to the free base (free form) compound (3a).
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the reaction mixture is stirred at 60-80 ° C.
  • the stirring time is preferably 6 hours or more; more preferably about 6 to 24 hours.
  • the end point of the reaction may be confirmed using a sample of the reaction solution using an instrument such as HPLC.
  • the above method A is particularly preferable.
  • Specific embodiments of the production of compound (1) using method A are as follows. Compound (2) is added to acetonitrile, 0.87 to 1.08 molar equivalent of triethylamine is added stoichiometrically to compound (2), and then compound (3) is added to the mixture. Subsequently, an additional 3.23 to 4.32 molar equivalents of a tertiary amine stoichiometrically with respect to compound (2) was added to the reaction mixture at 50 to 65 ° C., and the mixture was added at 60 to 80 ° C. for 6 hours. By stirring above, the compound (1) is produced.
  • the reaction mixture is cooled, water is added and stirred to complete crystal crystallization.
  • the cooling of the reaction mixture is preferably 0 to 60 ° C .; more preferably 0 to 50 ° C.
  • the amount of water added is preferably in the range of 6 to 11 parts by volume [6 to 11 (V / W)] with respect to 1 part by weight of the compound (3).
  • the crystallized precipitate is completed under cooling, the crystallized crystal is collected by filtration, washed with water and then dried.
  • the crystals may be collected by filtration under normal atmospheric pressure or reduced pressure filtration.
  • the crystallization temperature is preferably ⁇ 10 to 35 ° C.
  • the amount of water is preferably about 5 parts by volume [5 (V / W)] per 1 part by weight of the compound (3).
  • the compound (2) used in [Operation 1] can be produced as shown below, and specific examples of the production include the method described in Reference Example 2. That is, compound (2) can be produced by adding compound (2c) to commercially available aniline derivative compound (2b) in a C2-C4 nitrile solvent with stirring.
  • Examples of the C2-C4 nitrile solvent for this reaction include acetonitrile, propionitrile and butyronitrile, and acetonitrile is preferred.
  • the amount of the solvent used is preferably in the range of 10 to 17 parts by volume [10 to 17 (V / W)] with respect to 1 part by weight of the compound (2b).
  • the amount of compound (2c) used is preferably in the range of 1.06 to 1.21 molar equivalents relative to compound (2b) stoichiometrically.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 40 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour or longer; preferably about 1 to 7 hours.
  • the compound (2) thus produced can be isolated by filtration as crystals by crystallization.
  • the crystallization temperature is preferably in the range of ⁇ 25 to 35 ° C.
  • the crystallized compound (2) can be isolated by filtration. When the compound (2) is used in the following [Operation 1], the filtered compound (2) may be dried under normal pressure or reduced pressure and used as a dry product (dry product); a wet product (wet product) Body).
  • Compound (A) useful as an inhibitor of FXa using compound (1) of the present invention and compound (Aa) which is mono-p-toluenesulfonate monohydrate of compound (A)
  • a known method disclosed in Patent Document 1 or Patent Document 3 may be used as a method for producing A, and specifically, as shown in the following scheme and Reference Examples 4 and 5 described later.
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • Boc represents the same as described above.
  • 28% aqueous ammonia solution (5 ml) was added to (1S, 3S, 6R) -N, N-dimethyl-7-oxabicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxamide (1 g) at room temperature. After stirring at 40 ° C. for 5 hours, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.18 g) of (1S, 3R, 4R) -3-amino-4-hydroxy-N, N-dimethylcyclohexanecarboxamide.
  • the obtained crude product was dissolved in water (5 ml), and di-tert-butyl dicarbonate (1.93 g) and 10N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml) were added at room temperature. After stirring at 40 ° C. for 2 hours, the mixture was extracted 3 times with 4-methyl-2-pentanone (MIBK) (5 ml), and the extraction solvent was distilled off under reduced pressure to give 4-methyl-2-pentanone (MIBK) to the residue. (3 ml) was added and stirred at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (1.26 g).
  • MIBK 4-methyl-2-pentanone
  • Ms represents a methanesulfonyl group; Boc represents the same as described above.
  • MIBK 4-methyl-2-pentanone
  • Boc represents the same as described above.
  • DMAC N-dimethylacetamide
  • a mixed solvent (300 ml) of n-hexane-ethyl acetate (5: 1) was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Crystals were collected by filtration. To the obtained crystals, a mixed solvent (300 ml) of n-hexane-acetic acid ethyl ester (5: 1) was added, and the operation of stirring and crystal filtration was repeated twice to obtain the title compound (4.6 g).
  • Boc represents the same as described above.
  • Boc represents the same as described above.
  • tert-butyl ⁇ (1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ carbamate oxalate (1) (100.1 g) in acetonitrile suspension (550 ml) at 60 ° C. Triethylamine (169 ml) was added. At the same temperature, ethyl [5-chloropyridin-2-yl] amino] (oxo) acetate 1 ⁇ hydrochloride 82) (84.2 g) was added, and the mixture was stirred for 6 hours and then at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was triethylamine (155 ml), 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylic acid / hydrochloride (8) (52.5 g), 1-hydroxybenzotriazole (33.0 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (46.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Triethylamine and water were added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. The crystals were collected by filtration to give the title compound (103.2 g).
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • 2-Amino-5-chloropyridine (2b) (5.0 g) was added to acetonitrile (60 ml), ethyl oxalyl chloride (2c) (5.9 g) was added at 50 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. .
  • the reaction mixture was cooled and the crystals were collected by filtration at 10 ° C. to obtain ethyl [5-chloropyridin-2-yl] amino] (oxo) acetate 1 hydrochloride (2) (9.8 g).
  • Test Example 2 From the results of Test Example 1, it was clarified that there is a risk of deterioration in the quality of Compound (1) (Condition 2 of Test Example 1) in the method of adding Compound (3) first, which is a conventional method.
  • the compound (2) and triethylamine In order to confirm the influence on the yield and quality of the compound (1) when the addition order of the compound (3), the compound (2) and triethylamine is changed, in addition to the condition 1 of Test Example 1, the following ( The production rates of compound (1) and impurity X in conditions 4) and (condition 5) were measured. The results are shown in Table 2.
  • Test Example 3 In Condition 5 (Example 2) of Test Example 2 described above, the influence of time until addition of compound (3) after addition of triethylamine (TEA) was investigated. The results are shown in Table 3.
  • Test Example 5 From the results of Test Example 4, since the decomposition of the compound (2a) was promoted by the coexistence of a large excess of triethylamine, the amount of triethylamine added was reduced and the stability of the compound (2a) was evaluated.
  • Condition 9 Comparative Example
  • Conditions 10 to 12 indicate the production rate of compound (1) and impurity X when triethylamine was added in portions, and the presence or absence of severe smoke during the addition of triethylamine.
  • Compound (2) (8.5 g) was added to acetonitrile (50 ml), and triethylamine was added for the first time while stirring at 10 ° C. (amount in Table 5). After completion of the addition, compound (3) (10 g) was added, and then triethylamine was added a second time at 60 ° C. (the total amount of triethylamine is 5.2 molar equivalents of compound (2)).
  • the production method of the present invention can be used as a novel industrial production method of a compound (A) useful as an inhibitor of FXa, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

Abstract

課題は、ＦＸａ阻害薬の製造のための重要中間体を提供することである。 解決手段は、化合物（１） （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。） の工業的製造法。

Description

ジアミン誘導体の製造方法
　本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬である化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造のために重要である光学活性なジアミン誘導体の工業的製造法に関する。
　下記の式で表される化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物は、特許文献１～３に開示されているように、ＦＸａの阻害作用を示し、血栓性及び／又は塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　下記のスキーム中に記載の光学活性なジアミン誘導体である化合物（１）は、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造中間体として知られており、国際公開２００７／１０６７５９号パンフレットには、化合物（３）と過剰量の三級アミンを添加して塩を中和し、その後に化合物（２）を添加して化合物（１）を製造する方法が開示されている〔スキームＡ〕。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット 国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット 国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット 国際公開第２００７／１０６７５９号パンフレット
　上述の国際公開２００７／１０６７５９号パンフレットに開示されている製造プロセスでは、化合物（３）を三級アミンで中和した際に得られる化合物（３ａ）がゲル状に析出し、反応系内が硬く固化して攪拌が困難になることがわかった。その結果、副生物の生成が増加して反応収率の大幅な低下を生じる問題点が明らかになった。さらに、固化の防止が極めて困難であることも同時に明らかになった。
そこで、上記の問題点を解決し、化合物（Ａ）製造の重要合成中間体である化合物（１）の新規な工業的製造方法を提供することが課題となった。
本発明者らは、化合物（１）の従来の製造方法の問題点である、反応系の固化による収率の大幅低下を回避し、化合物（１）の新規な工業的製造方法の獲得を目指して鋭意検討を行った。
長年にわたる研究の結果、はじめに化合物（２）を三級アミンと処理し、引き続いて化合物（３）を添加する、添加の順番が重要であること；さらに化合物（２）のフリー体の分解を防ぐために三級アミンを分割して添加する方法が有効であること；を見出して本発明を完成した。
　本発明は下記の（１）～（２１）を提供するものである。
（１）：下記の式で表される化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
の製造方法であって、
［操作１］：Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中、下記の式で表される化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
を、三級アミンと処理した後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加することを特徴とした、化合物（１）の製造方法。
（２）：Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒が、アセトニトリルである（１）に記載の製造方法。
（３）：化合物（２）の量が、化学量論的に化合物（３）に対して１．１０～１．２７モル当量である（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）：三級アミンが、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミン類、１－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ピペリジン及び４－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）モルホリンからなる群より選ばれる１種、又は２種以上である（１）～（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（５）：三級アミンが、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミン類から選ばれる１種、又は２種以上である（１）～（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（６）：三級アミンが、トリエチルアミンである（１）～（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（７）：［操作１］が、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中に、下記の式で表される化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
を加え、次いで三級アミンを添加するものである（１）～（６）のいずれか１に記載の製造方法。
（８）：［操作１］が、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中に三級アミンを加え、次いで下記の式で表される化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
を添加するものである（１）～（６）のいずれか１に記載の製造方法。
（９）：化合物（２）又は三級アミンの添加が、４５℃以下で行うものである（７）又は（８）に記載の製造方法。
（１０）：化合物（２）又は三級アミンの添加が、０～３５℃の範囲で行うものである（７）又は（８）に記載の製造方法。
（１１）：［操作１］における三級アミンの添加量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７～１．０８モル当量である（１）～（１０）のいずれか１に記載の製造方法。
（１２）：［操作２］の操作の後に、さらに三級アミンを追加して添加するものである（１）～（１１）のいずれか１に記載の製造方法。
（１３）：三級アミンを追加して添加する量が、化学量論的に化合物（２）に対して３．０２～４．５３モル当量の範囲である（１２）の製造方法。
（１４）：５０～６５℃で三級アミンを追加して添加するものである（１２）又は（１３）の製造方法。
（１５）：三級アミンを追加して添加した後、反応混合物を６０～８０℃で撹拌するものである（１２）～（１４）ののいずれか１項に記載の製造方法。
（１６）：撹拌時間が６時間以上である（１５）に記載の製造方法。
（１７）：撹拌時間が６～２４時間の範囲である（１５）に記載の製造方法。
（１８）：下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
［操作１］：アセトニトリル中、下記の式で表される化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
を、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７～１．０８モル当量のトリエチルアミンと処理した後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加した後、５０～６５℃で化学量論的に化合物（２）に対して３．２３～４．３２モル当量の三級アミンを追加して添加し、６０～８０℃で６時間以上撹拌することを特徴とした化合物（１）の製造方法。
（１９）：下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
の製造のための合成中間体として使用するための（１）に記載の化合物（１）の製造方法。
（２０）：（１）に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（２１）：（１）に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法であって；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
下記の式で表される化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
のＢｏｃ基を脱保護して下記の式で表される化合物（７）又はその塩を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
化合物（７）を下記の式で表される化合物（８）と縮合して下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
化合物（Ａ）を、ｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ－ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
　本発明によれば、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）の製造中間体である化合物（１）を、従来の方法の問題点である反応系の固化による反応収率の低下を回避し、９３～９５％の安定した高収率で製造することができる。従って、本発明の製造方法は、ＦＸａ阻害薬として有用な化合物（Ａ）を製造する方法として有用である。
：化合物（２）のフリー体である２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート（２ａ）の安定性を確認するために、トリエチルアミンを化合物（２）に対して４．３モル当量を添加後、４５℃、５５℃、６５℃及び７５℃に暴露したときの、化合物（２ａ）の経時的残存率を示した図である。 ：化合物（２）のフリー体である２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート（２ａ）の安定性を確認するために、化合物（２）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に添加し、トリエチルアミンを化合物（２）に対して１～２モル当量を添加して、６０℃に暴露したときの、経時的な化合物（２ａ）の残存率を示した図である。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本明細書における「ＦＸａ阻害薬」の具体的な例としては、上記の化合物（Ａ）が好ましい。化合物（Ａ）はフリー体（遊離塩基）或いはその水和物でもよく、また化合物（Ａ）は薬理学上許容される塩或いはその塩の水和物であってもよい。
　化合物（Ａ）の薬理上許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等を挙げることができる。
　化合物（Ａ）の塩としては、塩酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩が好ましく；
ｐ－トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
　化合物（Ａ）又はその塩、それらの水和物としては、以下の
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・塩酸塩；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物；
が好ましく；Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ａ－ａ）が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　以下に本発明の製造方法について詳細に説明する。
　本発明の光学活性なアミド誘導体である化合物（１）は、下記のスキームに示すように、［操作１］、及び［操作２］の順で操作することによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
［操作１］：Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中、下記の式で表される化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
を、三級アミンと処理する操作を行った後、
［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を添加して、化合物（１）を製造する。
　上記の［操作１］におけるＣ２－Ｃ４ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等を挙げることができる。これらの中で、反応溶媒としてはアセトニトリルが好ましい。
　本発明における三級アミンとしては、三級有機塩基として一般的に用いられるものが使用でき、例えば、同一又は異なったＣ１～Ｃ８のアルキル基からなるアルキルアミン類、１－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ピロリジン、１－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ピペリジン、４－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ジ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）アニリン、４－ジ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）アミノピリジン等を挙げることができる。これらの中で三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル（ジイソプロピル）アミン、１－メチルピペリジン、１－エチルピペリジン、４－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリン等が好ましい。
　以下に、上記の［操作１］、及びそれに引き続き行われる［操作２］を詳細に説明する。
　［操作１］は、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中、化合物（２）を三級アミンと処理することにより、中和された下記の式で表される化合物（２ａ）を調製する操作である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　より具体的な［操作１］の好ましい態様としては、下記の［操作１（Ａ法）］～［操作１（Ｃ法）］を挙げることができる。
［操作１（Ａ法）］：「Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中に化合物（２）を加え、その後４５℃以下で三級アミンを添加する。」
　Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒の量としては、化合物（３）の１重量部に対し、４～６容量部の範囲が好ましい。化合物（２）の使用量としては、化学量論的に化合物（３）に対して１．１～１．３モル当量が好ましく；１．２モル当量程度がより好ましい。反応液の温度は４５℃以下が好ましく；０～３５℃の範囲がより好ましい。三級アミンとしては、上記に記載したものを使用することができるが、トリエチルアミンが好ましい。三級アミンの添加量としては、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７～１．０８モル当量が好ましく；０．９８モル当量程度がより好ましい。
［操作１（Ｂ法）］：「Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中に三級アミンを加え、その後４５℃以下で化合物（２）を添加する。」
　Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒の量、化合物（２）の使用量、反応液の温度、使用する三級アミン、三級アミンの添加量、及び三級アミン又は化合物（２）を添加する温度はＡ法と同様である。
［操作１（Ｃ法）］：「Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中に化合物（２）を加え、その後５０～６５℃の範囲に昇温して三級アミンを添加する。」
　Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒の量、化合物（２）の使用量、及び使用する三級アミンはＡ法と同様である。三級アミンの添加量としては、化学量論的に化合物（３）に対して３．２モル当量以上が好ましく；４．９～６．５モル当量の範囲がより好ましい。Ｃ法では［操作２］の後の三級アミンの追加添加は行わない。
　上記のＡ法～Ｃ法の中で、Ａ法及びＢ法が好ましい。
　本発明における［操作２］は、［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）を添加する操作である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
　ここで、上記のＣ法を採用する場合は、三級アミンを加え終わってから、化合物（３）の添加開始までの時間が短いほど、反応溶液の固化による化合物（１）の収量低下を回避できる。Ｃ法における化合物（３）の添加開始時点としては、三級アミンの添加後、１５分以内に添加を開始するのが好ましく；三級アミンの添加後と同時がより好ましく；三級アミンの添加総量の１／５以上の添加が終了した時点で、三級アミン添加と、化合物（３）の添加を同時に行うのがより好ましい。
　Ａ法又はＢ法を採用する場合は、［操作２］の混合液に、混合液の内温を５０～６５℃として三級アミンを追加して添加を行い、その後反応混合液を６０～８０℃で攪拌を行う。
反応終了後、反応混合液を冷却し、水を添加し、晶析した結晶を集めて化合物（１）を得る。
Ａ法又はＢ法における三級アミンを追加して添加する量としては、化学量論的な化合物（２）に対し、３．２３～４．３２モル当量の範囲が好ましい［三級アミンの添加総量として、化学量論的な化合物（３）に対し、４．９～６．５モル当量］。
　上記のように三級アミンを追加して添加することにより、シュウ酸塩である化合物（３）は、遊離塩基（フリー体）である化合物（３ａ）に変換される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
　三級アミンを追加して添加した後、反応混合液を６０～８０℃で攪拌する。ここで、攪拌時間は、６時間以上が好ましく；６～２４時間程度がより好ましい。また、反応の終点は反応液のサンプルをＨＰＬＣ等の機器を用いて確認してもよい。
　本発明においては、上記のＡ法が特に好ましい。Ａ法を用いた化合物（１）の製造の具体的な態様としては以下のものである。
アセトニトリルに化合物（２）を加え、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７～１．０８モル当量のトリエチルアミンを添加した後、混合液に化合物（３）を添加する。次いで、反応混合液に５０～６５℃で化学量論的に化合物（２）に対して３．２３～４．３２モル当量の三級アミンを追加して添加し、６０～８０℃で６時間以上撹拌して、化合物（１）を製造する。
　反応の終了後は、化合物（１）を単離精製する。次に化合物（１）を結晶として単離する操作について説明する。
　反応混合液を冷却し、水を添加して攪拌し、結晶の晶析を完結させる。ここで、反応混合液の冷却としては、０～６０℃が好ましく；０～５０℃がより好ましい。水の添加量としては、化合物（３）の１重量部に対し、６～１１容量部［６～１１（Ｖ／Ｗ）］の範囲が好ましい。
　晶析した化合物（１）の結晶を得る操作は、析出する結晶を冷却下に晶析を完結させ、晶析結晶をろ取し、結晶を水で洗浄後、乾燥する。ここで、析出した結晶を得る方法としては、通常の常圧又は減圧ろ過で結晶をろ過して集めればよい。晶析温度としては、－１０～３５℃が好ましい。結晶を水で洗浄する場合の水の量としては、化合物（３）の１重量部に対し、５容量部［５（Ｖ／Ｗ）］程度が好ましい。
　［操作１］に用いる化合物（２）は、下記に示すように製造することができ、製造の具体例としては、例えば参考例２に記載された方法を挙げることができる。すなわち、化合物（２）は、市販であるアニリン誘導体の化合物（２ｂ）をＣ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中で攪拌下に、化合物（２ｃ）を添加して製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　本反応のＣ２－Ｃ４ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルを挙げることができ、アセトニトリルが好ましい。溶媒の使用量としては、化合物（２ｂ）の１重量部に対して、１０～１７容量部の範囲［１０～１７（Ｖ／Ｗ）］が好ましい。化合物（２ｃ）の使用量としては、化学量論的に化合物（２ｂ）に対して、１．０６～１．２１モル当量の範囲が好ましい。反応温度としては、４０～８０℃の範囲が好ましい。反応時間としては、１時間以上が好ましく；１～７時間程度が好ましい。このように製造した化合物（２）は晶析により、結晶としてろ取して単離することができる。晶析の温度としては、－２５～３５℃の範囲が好ましい。晶析した化合物（２）はろ取して単離することができる。化合物（２）を次の上記［操作１］に使用する場合、ろ取した化合物（２）を常圧又は減圧下に乾燥し、乾燥体（乾体）として用いてもよく；湿潤体（湿体）として使用してもよい。
　本発明の化合物（１）を使用して、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）、及び化合物（Ａ）のモノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物である化合物（Ａ－ａ）を製造する方法としては、特許文献１又は特許文献３に開示されている公知の方法を用いればよく、具体的には下記のスキーム及び後述の参考例４及び５に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
　次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
　磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ　ｓ＝ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔを示す。
　（参考例１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート　１・シュウ酸塩（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
［工程１］　ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル｝カルバマート（４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オクサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキサミド（１ｇ）に２８％アンモニア水溶液（５ｍｌ）を室温下加えた。４０℃にて５時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドの粗体（１．１８ｇ）を得た。得られた粗体を水（５ｍｌ）に溶解後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１．９３ｇ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を室温下、加えた。４０℃にて、２時間攪拌後、４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（５ｍｌ）で３回抽出し、抽出溶媒を減圧留去して、残渣へ４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（３ｍｌ）を加え、室温下、攪拌した。析出した結晶を濾取後、乾燥して標題化合物（１．２６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８－１．５９（２Ｈ，ｍ）
，１．７７－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８６－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．
１７（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０２
（３Ｈ，ｓ），３．５３－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５
２－４．６８（１Ｈ，ｍ）．
［工程２］　（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し；Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（２１４．５９ｇ）の４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）溶液（１８７５ｍｌ）に塩化メタンスルホニル（１５９．０７ｇ）を室温にて加えた。室温下、反応液にトリエチルアミン（１７０．６２ｇ）を加え、そのままの温度にて１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣にＭＩＢＫ（７５０ｍｌ）を加え、室温下、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物（２４２．５７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５８－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６７－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．
１５（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．００－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６９－４．８２（２Ｈ，ｍ）．
［工程３］　ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－２－アジド－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート（６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２０．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶液（４０ｍｌ）に室温にて、アジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム　クロリド（７．８０ｇ）を加えた。６０℃にて、７２時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルエステルを加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ－ヘキサン－酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、室温下、１時間攪拌した。結晶を濾取した。得られた結晶をｎ－ヘキサン－酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加えて攪拌・結晶濾過の操作を２回繰り返し、標題化合物（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５－１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７２－３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．６６（１Ｈ，ｍ）．
［工程４］　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート　オキサレート（３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２０．０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、室温にて、アジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム　クロリド（７．８０ｇ）を加えた。反応混合液を６０℃にて、７２時間攪拌後、反応液に水を加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、有機層を分離した。有機層にメタノールを加え、７．５％Ｐｄ－Ｃ及びギ酸アンモニウムを加えて４０℃で１時間攪拌した。Ｐｄ－Ｃをろ過除去後、溶媒を減圧濃縮した。残渣に含水アセトニトリル（２００ｍｌ）及び無水シュウ酸（４．９４ｇ）を加え、室温下１７時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍｌ）に加えて、４０℃にて２４時間攪拌した。得られた結晶を濾取、乾燥して標題化合物（１２．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．７２－１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ）２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
　（参考例２）　２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート　１・塩酸塩（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
２－アミノ－５－クロロピリジン（２ｂ）（１０．０ｇ）のアセトニトリル懸濁液（１２０ｍｌ）に、５０℃でエチル　オキサリル　クロリド（２ｃ）（１１．７ｇ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、結晶をアセトニトリル（４０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（２）（１９．７ｇ）を得た。
　（参考例３）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロ－２－ピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（１）（国際公開ＷＯ２００７／１０６７５９号パンフレットに記載された従来法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート　オキサレート（１）（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、エチル［５－クロロピリジン－２－イル］アミノ］（オキソ）アセタート　１・塩酸塩８２）（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物（１０６．６ｇ，８５．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０－２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６－２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０－６．００（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５－８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
　（参考例４）　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバマート（１）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸・塩酸塩（８）（５２．５ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（１０３．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００－２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
　（参考例５）　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　モノｐ－トルエンスルホン酸塩　１水和物（Ａ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌのｐ－トルエンスルホン酸－エタノール溶液（１１．２８ｍｌ）を加え、室温で攪拌後、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥し、標題化合物（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３－３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０－９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５～２４８℃．
　（実施例１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロ－２－ピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
アセトニトリル（６０ｍｌ）に、２－アミノ－５－クロロピリジン（２ｂ）（５．０ｇ）を添加し、５０℃でエチル　オキサリル　クロリド（２ｃ）（５．９ｇ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、エチル［５－クロロピリジン－２－イル］アミノ］（オキソ）アセタート　１・塩酸塩（２）（９．８ｇ）を得た。
　アセトニトリル（５０ｍｌ）に、上記で得たエチル［５－クロロピリジン－２－イル］アミノ］（オキソ）アセタート　１・塩酸塩（２）（８．４８ｇ）を懸濁し、１０℃でトリエチルアミン（３．１７ｇ）を加え、引き続いてｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート　オキサレート（３）（１０．０ｇ）を添加した。６０℃でトリエチルアミン（１０．９ｇ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。反応液を冷却して水（９０ｍｌ）を加えて１０℃にて結晶を濾取し、結晶を水（５０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（１）（１１．６ｇ）を得た。
　（試験例１）
上記の参考例３に記載された、従来法の反応操作を行った。反応系が固化した場合の、化合物（１）の製造収率及び副生物である不純物Ｘ＊の生成の割合を、下記の（条件１）～（条件３）で評価測定した。その結果を表１に示す。
＊副生物である不純物Ｘは、下記式の構造である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（条件１）：参考例３に示した従来の方法において、系内が固化しないようにコントロールした条件で行ったものである（小スケールであるので、コントロール可能）。すなわち、化合物（３）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．７ｇ）を添加し、添加直後にすばやく化合物（２）（０．４２５ｇ）を添加し、反応混合液の温度を７５℃に加温して７時間攪拌した。本条件での化合物（１）の生成率を「１．０」とした。
（条件２）：化合物（３）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．７ｇ）を添加後、混合液の温度を５５℃で１時間静置して系内を固化させた。１時間後に化合物（２）（０．４２５ｇ）を添加後、再度反応混合液の温度を７５℃に加温して７時間攪拌した。［（条件１）で、反応系を固化させる条件］
（条件３）：化合物（３）（５００ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．７ｇ）、引き続いて化合物（２）（０．４２５ｇ）を添加後、混合液の内温を５５℃で１時間静置して系内を固化させた。１時間後に、再度反応混合液の温度を７５℃に加温して７時間攪拌した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
ＨＰＬＣ条件；カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ　ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＣＮ　ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）＝３／７．
　＜試験結果＞
化合物（２）の添加前に系内が固化した場合（条件２）、攪拌不良に基づく化合物（１）の生成率の低下と不純物Ｘの生成が増加した。尚、化合物（２）の添加終了後に系内が固化した場合（条件３）は、化合物（１）の収率及び不純物Ｘの生成率への影響は少なかった。
　（試験例２）
試験例１の結果から、従来の方法である、化合物（３）を先に添加する方法では化合物（１）の品質低下のリスク（試験例１の条件２）があること明らかになった。化合物（３）、化合物（２）及びトリエチルアミンの添加順番を変更した場合の、化合物（１）の収率、品質への影響を確認する目的で、試験例１の条件１の他に下記の（条件４）、（条件５）における化合物（１）及び不純物Ｘの生成率を測定した。その結果を表２に示す。
（条件４）：化合物（３）（５００ｍｇ）及び化合物（２）（０．４２５ｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、混合液の内温を６０℃でトリエチルアミン（０．７ｇ）を添加後、反応混合液の内温を７５℃に加温して７時間攪拌した。
（条件５）：化合物（２）（０．４２５ｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、混合液の内温を６０℃でトリエチルアミン（０．７ｇ）を添加後、化合物（３）（５００ｍｇ）を添加し、反応混合液の内温を７５℃に加温して７時間攪拌した（実施例２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
反応後の全量希釈液のＨＰＬＣ測定値；現行条件の化合物（３）のａｒｅａ％を１００％として評価；ＨＰＬＣ条件；カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ　ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＣＮ　ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．；移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）＝３／７．
　＜試験結果＞
（条件４）のように、化合物（３）及び化合物（２）を先に混合し、次いでトリエチルアミンを添加した場合は不純物Ｘの生成比率が大幅に増加した。これは、化合物（３）のＢｏｃ基の脱離によるものと考えられた。一方、（条件５）では、トリエチルアミンを添加する際に、トリエチルアミンの蒸気で化合物（３）の一部に非晶質化が観察され、またトリエチルアミンの塩酸塩の生成に伴う発煙が生じ、化合物（３）の添加がしにくい難点があったが、化合物（１）の収率は高く、不純物Ｘの生成率は低かった（実施例２）。本試験結果から、化合物（２）を先に添加した場合、化合物（１）の収率、品質が良好であることがわかった。
　（試験例３）
上記の試験例２の条件５（実施例２）において、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の添加後、化合物（３）を添加するまでの時間の影響について精査した。結果を表３に示す。
　上記の試験例２の条件５（実施例２）と同様に、化合物（２）（０．４２５ｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に懸濁し、混合液の内温を６０℃でトリエチルアミン（０．７ｇ）を添加した。混合液に、表３の条件５－１～５－５（実施例３～７）で化合物（３）（５００ｍｇ）の添加を行った。さらに、反応混合液の内温を７５℃に加温して７時間攪拌した後、化合物（１）及び不純物Ｘの生成率を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
反応後の全量希釈液のＨＰＬＣ測定値；現行条件の化合物（１）のａｒｅａ％を１００％として評価；ＨＰＬＣ条件；カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ　ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＣＮ　ＵＧ１２０（４．６×２５０ｍｍ）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．；移動相：アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）＝３／７．
　＜試験結果＞
トリエチルアミンを添加してから化合物（３）を添加するまでの時間が延長するのに伴って、化合物（１）生成率が低下した。
　（試験例４）
化合物（２）のフリー体である２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート（２ａ）の安定性を試験した。化合物（２）に、トリエチルアミンを化合物（２）に対して４．３モル当量を添加後、４５℃、５５℃、６５℃及び７５℃における化合物（２ａ）の経時的残存率を測定した。結果を図１に示す。
　＜試験結果＞
図１に示すように、大過剰のトリエチルアミンの共存下では、温度の上昇にしたがって、化合物（２ａ）の残存率が低下した。この結果から、化合物（２ａ）の分解は、過剰量のトリエチルアミンとの共存と温度の影響が考えられた。
　（試験例５）
試験例４の結果から、大過剰のトリエチルアミンの共存により、化合物（２ａ）の分解が促進したことから、トリエチルアミン添加量を減らし、化合物（２ａ）の安定性を評価した。
　化合物（２）（５００ｍｇ）にアセトニトリル（３ｍｌ）を添加し、これに化学量論的に化合物（２）に対して１～２モル当量の範囲のトリエチルアミンを添加して、６０℃における化合物（２ａ）の残存率を測定した。その結果を図２に示す。
　＜試験結果＞
トリエチルアミンを１．５モル当量添加した場合、化合物（２ａ）は、１時間当たり０．３％程度の分解にとどまった。このことから、試験例４で見られた化合物（２ａ）の分解は、トリエチルアミン添加量を減らすことで回避できることがわかった。
　（試験例６）
トリエチルアミンの添加量により化合物（２ａ）の分解が回避できることがわかった。つぎに、化合物（２）にトリエチルアミンを１．０７～１．１５モル当量添加し、さらに化合物（３）を添加した場合に、系内が固化するかどうかを条件６、７（実施例８、９）及び条件８（比較例）で評価した。
アセトニトリル（５０ｍｌ）に化合物（２）（８．５ｇ）を加え、１０℃で攪拌下に表４に記載のトリエチルアミンを添加した。添加終了後、化合物（３）（１０ｇ）を添加し、系内の流動性を目視で試験した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　＜試験結果＞
トリエチルアミンが１．１０モル当量以下であれば化合物（３）を添加しても固化せず、攪拌に問題がないことがわかった。また、低温でトリエチルアミンを添加すると発煙は軽微であり、トリエチルアミンの蒸気による化合物（３）の非晶質化もなかった。
　（試験例７）
トリエチルアミンを分割添加した場合の、化合物（１）及び不純物Ｘの生成率、及びトリエチルアミンの添加時の重度の発煙の有無を条件９（比較例）及び条件１０～１２（実施例１０～１３）で試験した。
アセトニトリル（５０ｍｌ）に化合物（２）（８．５ｇ）を加え、１０℃で攪拌下にトリエチルアミンを１回目として添加した（表５の量）。添加終了後、化合物（３）（１０ｇ）を添加して、その後６０℃でトリエチルアミンを２回目として添加した（トリエチルアミンの総量は対化合物（２）の５．２モル当量）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　＜試験結果＞
トリエチルアミンを分割添加した場合でも、化合物（１）の収率、品質は良好であった。
　本発明の製造法は、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の新規な工業的製造方法として利用できる。

Claims (21)

  1. 　下記の式で表される化合物（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    の製造方法であって、
    ［操作１］：Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中、下記の式で表される化合物（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を、三級アミンと処理した後、
    ［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
    を添加することを特徴とした、化合物（１）の製造方法。
  2. 　Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒が、アセトニトリルである請求項１に記載の製造方法。
  3. 　化合物（２）の量が、化学量論的に化合物（３）に対して１．１０～１．２７モル当量である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　三級アミンが、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミン類、１－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ピペリジン及び４－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）モルホリンからなる群より選ばれる１種、又は２種以上である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　三級アミンが、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミン類から選ばれる１種、又は２種以上である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　三級アミンが、トリエチルアミンである請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. ［操作１］が、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中に、下記の式で表される化合物（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     を加え、次いで三級アミンを添加するものである請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　［操作１］が、Ｃ２－Ｃ４ニトリル系溶媒中に三級アミンを加え、次いで下記の式で表される化合物（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     を添加するものである請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　化合物（２）又は三級アミンの添加が、４５℃以下で行うものである請求項７又は８に記載の製造方法。
  10. 　化合物（２）又は三級アミンの添加が、０～３５℃の範囲で行うものである請求項７又は８に記載の製造方法。
  11. 　［操作１］における三級アミンの添加量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７～１．０８モル当量である請求項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 　［操作２］の操作の後に、さらに三級アミンを追加して添加するものである請求項１～１１のいずれか１項に記載の製造方法。
  13. 　三級アミンを追加して添加する量が、化学量論的に化合物（２）に対して３．０２～４．５３モル当量の範囲である請求項１２の製造方法。
  14. 　５０～６５℃で三級アミンを追加して添加するものである請求項１２又は１３の製造方法。
  15. 　三級アミンを追加して添加した後、反応混合物を６０～８０℃で撹拌するものである請求項１２～１４のいずれか１項に記載の製造方法。
  16. 　撹拌時間が６時間以上である請求項１５に記載の製造方法。
  17. 　撹拌時間が６～２４時間の範囲である請求項１５に記載の製造方法。
  18. 　下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    ［操作１］：アセトニトリル中、下記の式で表される化合物（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     を、化学量論的に化合物（２）に対して０．８７～１．０８モル当量のトリエチルアミンと処理した後、
    ［操作２］：上記の［操作１］の混合液に、下記の式で表される化合物（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
    を添加した後、５０～６５℃で化学量論的に化合物（２）に対して３．２３～４．３２モル当量の三級アミンを追加して添加し、６０～８０℃で６時間以上撹拌することを特徴とした化合物（１）の製造方法。
  19. 　下記の式で表される化合物（１）の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     の製造のための合成中間体として使用するための請求項１に記載の化合物（１）の製造方法。
  20. 　請求項１に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  21. 　請求項１に記載の製造方法により製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法であって；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     下記の式で表される化合物（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    のＢｏｃ基を脱保護して、下記の式で表される化合物（７）又はその塩を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     化合物（７）を下記の式で表される化合物（８）と縮合して、下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     化合物（Ａ）を、ｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ－ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
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