BR112017001516B1 - Método de ressolubilização quiral, estereoisômero, método para preparar um composto, composto, composição, e kit de ressolubilização quiral - Google Patents
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Abstract
método de ressolubilização quiral, estereoisômero, método para preparar um composto, composto, composição, e kit de ressolubilização quiral. o presente relatório descritivo refere-se a um método de ressolubilização quiral de uma mistura de estereoisômeros, compreendendo uma etapa de mistura estereoisomérica de compostos na qual um grupo amina é ligado a um átomo de carbono assimétrico, com um auxiliar quiral e um composto auxiliar formador de sal, em que o auxiliar quiral é um derivado de ácido o,o-diaciltartárico, mais especificamente, de um ácido 2,3-dibenzoil-tartárico ou ácido o,odi-p-toluoil tartárico, e o composto auxiliar formador de sal é ácido mandélico ou ácido canforsulfônico, e um isômero óptico contendo um alto nível de pureza óptica que pode ser obtido usando o método. portanto, de acordo com um aspecto da presente invenção, o método pode ser útil no campo farmacêutico ou cosmético quando se prepara um isômero óptico contendo uma pureza óptica alta.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um método para a resolução quiral de N-[4-(1-aminoetil)-fenil] sulfonamida derivados.
[0002] Recentemente, a demanda por compostos estereoquimicamente puros está aumentando rapidamente. Um uso importante destes estereoisômeros puros é como intermediários de síntese na indústria farmacêutica. Por exemplo, torna-se gradualmente evidente que fármacos enantiopuros possuem muitas vantagens sobre as misturas racêmicas de fármacos. As vantagens incluem frequentemente menos efeitos colaterais e melhores eficácias dos compostos enantiomericamente puros [ver, por exemplo, Stinson, SC, Chem Eng News, 28 de setembro de 1992, pp. 46-79].
[0003] Por exemplo, triadimenol podem existir como quatro isômeros. O (-)-(1S,2R)-isômero tem uma atividade mais forte do que o (+)-(1R,2R)-isômero e o (-)-(1S,2S)-isômero tem atividade mais forte do que o (+)-(1R, 2S)-isômero. Entre os quatro isômeros de diclorobutrazol, o (1R, 2R) -isômero é conhecido por ter mais forte atividade. Além disso, para o etaconazol, sabe- se que os isômeros (+)-(2S,4S)- e (-)-(2S, 4R) têm melhor efeito fungicida do que outros.
[0004] Por conseguinte, se apenas um isômero com atividade maior puder ser preparado seletivamente, pode obter-se um melhor efeito com menos quantidade e, consequentemente, a poluição ambiental resultante do uso dos produtos químicos pode ser diminuída. Especialmente para fármacos, se um dos isômeros mostra toxicidade em humano, é muito importante preparar seletivamente apenas um isômero.
[0005] Consequentemente, nos campos relacionados com medicina, farmácia e bioquímica, a preparação de compostos opticamente puros para melhorar o efeito medicinal ou prevenir efeitos secundários é uma tarefa muito importante.
[0006] No entanto, ainda que muitos fármacos sejam utilizados como compostos racêmicos com efeitos colaterais inevitáveis, devido à existência de enantiômeros indesejáveis (ver, por exemplo, Nguyen, et al, Fármacos quirais: uma visão geral, Int. J. Biomed. Sci., 2 (2006) 85-100). Algumas técnicas estão disponíveis para as separações quirais de escala analítica ou preparativa. No entanto, isso consome muito tempo e esforço para descobrir qual é a técnica de separação adequada para os racematos de interesse. Mesmo se um tiver sucesso na resolução de um enantiômero, então ele terá de enfrentar a próximo dificuldade, isto é, permitir que a resolução quiral numa escala industrial.
[0007] Por exemplo, as eficácias de estereoisômeros puros de antagonistas vaniloides incluindo derivados de N-[4-(1- aminoetil)-fenil]-sulfonamida têm sido elucidadas [por exemplo, WO 2008-013414 A1, WO 2007-133637 A2, WO 2007-129188 A1, WO 2010010934 A1].
[0008] Como um método para a síntese de isômeros isolados de derivados de N-[4-(1-aminoetil)-fenil]-sulfonamida, síntese assimétrica usando o reagente de Ellman é conhecida. Por exemplo, WO 2008-013414 A1, WO 2007-133637 A2, WO 2007-129188 A1 e WO 2010-010934 A1 apresentam um método de obtenção estereoisômeros desejados, introduzindo a redução assimétrica de reagente de Ellman e indução utilizando o mesmo. No entanto, este método é desvantajoso uma vez que uma condição de reação a baixa temperatura deve ser mantida para alcançar uma alta pureza óptica (excesso enantiomérico, %ee). Além disso, o processo é perigoso por causa da geração excessiva de hidrogênio e de calor quando a reação é terminada. Adicionalmente, o custo de escoamento da produção excessiva de resíduos orgânicos e inorgânicos é também desvantajoso em termos de economia.
[0009] Embora a síntese assimétrica de derivados de N-[4-(1- aminoetil)-fenil]-sulfonamida tem sido relatada, um método de preparação que pode ser utilizado em escala comercial não foi estabelecido ainda por causa dos problemas em economia e segurança. Portanto, a presente descrição é direcionada para a resolução dos problemas do método de síntese assimétrica existentes e proporcionar um novo método para a resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros para um composto S ou R contendo alta pureza óptica.
[0010] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para a resolução de derivados de N-[4-(1-aminoetil)- fenil]sulfonamida de fórmula (I): para os respectivos compostos com alta pureza óptica usando um derivado de ácido O,O '- diaciltartárico (um exemplo de auxiliar quiral) e um ácido formador de sal solúvel (um exemplo de composto formador de sal). Numa concretização, a presente invenção refere-se a um método para a resolução de (R,S)-N-[4- (1-aminoetil)-fenil]-sulfonamida em N-[4-(1-aminoetil)-fenil]- sulfonamida contendo alta pureza óptica, incluindo: (i) a mistura de um derivado de (R,S)-N-[4-(1-aminoetil)-fenil]- sulfonamida com um derivado de ácido O,O '-diaciltartárico opticamente ativo (um exemplo de auxiliar quiral) e um ácido formador de sal solúvel (um exemplo de composto formador de sal) num solvente polar prótico, e preparando-se assim um sal diaciltartarato de (R)- ou (S)-N-[4-(1-aminoetil)-fenil]- sulfonamida ou um solvato do mesmo, com uma pureza óptica alta, e (ii) libertando o sal de N-[4-(1-aminoetil)-fenil]-sulfonamida resultante ou um solvato do mesmo, com uma pureza óptica alta, utilizando uma base.
[0011] De acordo com o método da presente invenção, derivados de N-[4-(1-aminoetil)-fenil]-sulfonamida podem ser facilmente resolvidos para o respectivo composto contendo alta pureza óptica.
[0012] N-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluoro- fenil]- metanossulfonamida é um nome genérico de um composto que tem uma estrutura de fórmula (II) como a seguir: e é conhecido como um produto intermediário útil para fabricar um composto que atua como um TRPV1 (canal de cátion potencial receptor transiente da subfamília V membro 1, ou receptor de capsaicina ou um receptor de vaniloide) antagonista.
[0013] Como pode ser visto na fórmula (II), N-[4-(1- aminoetil)-2,6-difluorofenil]-metanossulfonamida é um composto quiral, em que um grupo amina está ligado a um átomo de carbono assimétrico (centro quiral).
[0014] De acordo com um método de resolução quiral de acordo com um aspecto da presente invenção, uma mistura de estereoisômeros, em particular uma mistura de estereoisômeros de um composto em que um grupo amina está ligado a um átomo de carbono assimétrico, podem ser quiralmente resolvidos facilmente para a um composto possuindo alta pureza óptica. Este método de síntese proporciona maior segurança e economia sobre o método de síntese assimétrica usando o reagente de Ellman. Ele permite a resolução quiral com pureza óptica comparável ou melhor e proporciona maior economia e menos agressividade ao meio ambiente através coleta e reciclagem de sais. Deste modo, tal método pode ser vantajosamente utilizado nos campos farmacêutico e cosmético, onde é desejada resolução quiral de compostos.
[0015] Em particular, o método de acordo com a presente invenção permite a preparação de estereoisômeros eficazes desejados com pureza óptica comparável ou melhor, em comparação com o método de síntese assimétrica existente utilizando o reagente de Ellman. Também é eficaz para a produção em larga escala e oferece vantagens econômicas.
[0016] A Figura 1 apresenta o Esquema 1, de acordo com o qual a reação pode ser realizada numa concretização exemplar da presente invenção, conforme descrito a seguir.
[0017] A Figura 2 apresenta o Esquema 2, de acordo com o qual uma síntese simétrica foi realizada, conforme descrito a seguir.
[0018] Num aspecto, a presente invenção proporciona um método para a resolução de uma mistura de estereoisômeros do composto, que compreende uma etapa de mistura da referida mistura de estereoisômeros do composto com (i) um auxiliar quiral e (ii) um composto auxiliar formador de sal na presença de um solvente, precipitando assim um sal diastereomérico do referido auxiliar quiral (I) com o composto. Num aspecto, o método para a resolução está relacionado com um método para a resolução quiral.
[0019] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para a resolução de uma mistura de estereoisômeros do composto de fórmula (I), que compreende uma etapa de mistura da estereoisômeros do composto de fórmula (I) com (i) um auxiliar quiral e (ii) um composto auxiliar formador de sal na presença de um solvente, precipitando assim um sal diastereomérico do referido auxiliar quiral (I) com o composto de fórmula (I).
[0020] Em uma concretização da presente invenção, um método de acordo com a presente invenção proporciona um estereoisômero do composto de fórmula (I) em excesso enantiomérico, especificamente com alta pureza óptica.
[0021] O termo “em excesso enantiomérico” na presente invenção inclui, geralmente, qualquer aumento na razão de enantiômeros, assim, não só um excesso enantiomérico em comparação com uma mistura racêmica, mas também um aumento de um enantiômero sobre um outro em relação a uma mistura em que a razão de enantiômeros não é 1:1 (como em um racemato). Em algumas concretizações, o termo em excesso enantiomérico corresponde especificamente a um excesso enantiomérico de valor (“% ee”) de pelo menos 80%, ou, pelo menos, 90%, ou, pelo menos, 95% ou, pelo menos, 96%, ou, pelo menos, 97%, ou, pelo menos, 98%, ou, pelo menos, 99%.
[0022] O termo “alta pureza óptica” na presente invenção é um termo bem compreendido na arte. Em algumas concretizações, o termo “alta pureza óptica” corresponde a um excesso enantiomérico de valor (“% ee”) de pelo menos 80%, ou, pelo menos, 90%, ou, pelo menos, 95% ou, pelo menos, 96%, ou, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% ou, pelo menos, 99%.
[0023] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para a resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros, incluindo mistura de uma mistura de estereoisômeros com um ácido formador de sal solúvel (um exemplo de composto formador de sal), e um derivado opticamente ativo de ácido O,O'-diaciltartárico (um exemplo de auxiliar quiral).
[0024] O termo “composto formador de sal” dentro da presente descrição não se trata de um composto para resolubilizar uma mistura de estereoisômeros, mas também um composto para ajudar a aumentar a pureza óptica da mistura de estereoisômeros. A diferente solubilidade do sal formado com um enantiômero e um auxiliar quiral no composto formador de sal é usada para ajudar a resolver a mistura de estereoisômeros. Um composto formador de sal pode ser um ácido ou um sal do mesmo, que são capazes de solubilizar a mistura de estereoisômeros a ser resolvida. Este composto formador de sal ajuda um enantiômero que não forme um sal insolúvel com o auxiliar quiral de permanecer solúvel, contribuindo assim para a obtenção de um sal não solúvel do outro enantiômero em excesso enantiomérico.
[0025] Numa concretização exemplar da presente invenção, o ácido formador de sal solúvel (um exemplo de composto formador de sal) pode ser selecionado de um grupo compreendendo ácido mandélico, ácido canforsulfônico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos. O termo “auxiliar quiral” na presente invenção é bem reconhecido por um perito na arte e, especificamente, significa um composto químico ou uma unidade que é temporariamente incorporada numa síntese orgânica para controlar o resultado estereoquímico da síntese. A quiralidade do auxiliar quiral pode induzir a estereoseletividade de uma ou mais reações subsequentes (ver, por exemplo, auxiliar quiral, Wikipedia: http://en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary). Na presente invenção, os termos ácido quiral e auxiliar quiral podem ser utilizados indiferentemente.
[0026] Numa concretização exemplar da presente invenção, o auxiliar quiral pode ser um derivado de ácido O,O'- diaciltartárico. O auxiliar quiral pode ser selecionado de um grupo consistindo em 2,3-ácido dibenzoiltartárico, O,O'-di-p- toluoil tartárico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos.
[0027] Numa concretização exemplar da presente invenção, o ácido tartárico 2,3-dibenzoil pode ser ácido (+)-2,3-dibenzoil- D- tartárico ou ácido (-)-2,3-dibenzoil-L- tartárico, os quais são isômeros ópticos de cada um, e o outro ácido O,O'- di-p- toluoiltartárico pode ser ácido (+)-O,O'-di- p-toluoil-D- tartárico ou ácido (-)-O,O '- di- p-toluoil-L- tartárico, que são os isômeros ópticos um do outro. Embora as formas D e L do derivado de ácido tartárico podem ser usadas sozinhas ou em combinação, é preferível que sejam utilizadas isoladamente, sem serem misturadas umas com as outras. Quando as formas D e L do ácido tartárico derivados são utilizadas em combinação no método de acordo com a presente descrição, uma pureza óptica inferior pode ser obtida, em comparação com quando a forma D ou L é utilizada sozinha.
[0028] Numa concretização exemplar da presente invenção, o ácido mandélico pode ser ácido L-mandélico ou ácido D-mandélico, que são os isômeros ópticos um do outro, ou uma combinação dos mesmos, e o ácido canforsulfônico pode ser ácido (1R)-(-)10- canforsulfônico ou ácido (1S)-(+)-10-canforsulfônico, que são os isômeros ópticos um dos outros, ou uma combinação dos mesmos. Como demonstrado nos Exemplos, a forma de isômero óptico do ácido mandélico ou o ácido canforsulfônico tem um efeito insignificante sobre a forma de isômero óptico do produto final e o produto final de alta pureza óptica pode ser obtido quando os isômeros ópticos do ácido mandélico ou ácido canforsulfônico são usados tanto sozinhos quanto em combinação.
[0029] Numa concretização exemplar da presente invenção, a mistura de estereoisômeros pode ser uma mistura de estereoisômeros de um composto possuindo um átomo de carbono assimétrico. Especificamente, numa concretização exemplar da presente descrição, o composto que tem um átomo de carbono assimétrico pode ser um em que um grupo amina está ligado a ele. Especificamente, numa concretização exemplar da presente descrição, o composto pode ter, além do grupo amina, um grupo fenil substituído ou não substituído ligado ao átomo de carbono assimétrico. Mais especificamente, numa concretização exemplar da presente invenção, o composto que possui um átomo de carbono assimétrico pode ser um composto de fórmula (I).
[0030] Numa concretização exemplar da presente invenção, um isômero óptico R ou S com alta pureza óptica pode ser obtido a partir da mistura de estereoisômeros.
[0031] Numa concretização exemplar da presente invenção, quando o auxiliar quiral é selecionado de um grupo compreendendo ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico e ácido (+)-O,O '-di-p- toluoil-D -tartárico, e uma combinação dos mesmos, um enantiômero R pode ser obtido com elevado excesso enantiomérico.
[0032] Numa concretização exemplar da presente invenção, quando o auxiliar quiral é selecionado de um grupo que compreende ácido (-)-2,3-dibenzoil-L-tartárico ou ácido (-)-O,O '-di-p- toluoil-L tartárico, e uma combinação dos mesmos, um enantiômero S poderá ser obtido com alto excesso enantiomérico.
[0033] Numa concretização exemplar da presente invenção, o composto formador de sal pode ser o ácido L-mandélico, ácido D- mandélico, ácido (1R)-(-)-10-canforsulfônico ou ácido (1S)-(+)- 10-canforsulfônico ácido, ou uma combinação dos mesmos.
[0034] Numa concretização exemplar da presente invenção, o composto em que um grupo amina está ligado a um átomo de carbono assimétrico pode ter uma estrutura de formula (I): em que cada um de R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 e R 7 representa, independentemente, qualquer um selecionado de um grupo que consiste em H, -NH2, um grupo C1-6 alquil, um grupo C2-6 alcenil, um grupo C2-6 alquinil e um halogênio, e R1 e R2 são diferentes um do outro.
[0035] Numa concretização exemplar da presente invenção, o halogênio pode ser, pelo menos, um selecionado de um grupo que consiste em F, Cl, Br, I e, mais especificamente de um grupo que consiste em F e Cl.
[0036] Numa concretização exemplar da presente invenção, o R1 pode ser um selecionado de um grupo consistindo em um grupo metil, um grupo etil, um grupo propil, um grupo butil e um grupo pentil, e o R2 pode ser hidrogênio.
[0037] Numa concretização exemplar da presente invenção, o R1 pode ser um grupo metio, o R3 e o R7 pode ser hidrogênio, e cada um dos R4, e R5 e R6 podem ser independentemente selecionados de um grupo que consiste em F, Cl, Br, I e um grupo C1-6 alquil.
[0038] Numa concretização exemplar da presente invenção, o R4 e R6 podem ser F, e R5 pode ser um grupo metil.
[0039] Numa concretização exemplar da presente invenção, o composto pode ser N- {4-[(1R/S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil} metanossulfonamida.
[0040] Numa concretização exemplar da presente descrição, o solvente pode ser adicionado numa quantidade para conseguir a dissolução completa de todos os reagentes.
[0041] Numa concretização exemplar da presente invenção, o solvente pode ser um solvente polar prótico.
[0042] Numa concretização exemplar da presente invenção, o solvente polar prótico pode ser um ou mais selecionado de um grupo que consiste em água, um álcool C1-14,, álcool isopropílico, ácido acético, nitrometano, ácido propiônico, ácido fórmico e combinação dos mesmos. Especificamente, o solvente polar prótico pode ser um ou mais selecionado de um grupo consistindo em água, metanol, etanol e álcool isopropílico. Mais especificamente, o solvente polar prótico pode ser metanol ou álcool isopropílico. Mais especificamente, o solvente polar prótico pode ser álcool isopropílico.
[0043] Numa concretização exemplar da presente invenção, o solvente polar prótico pode ser utilizado numa quantidade de 515 vezes, especificamente 7-13 vezes, mais especificamente de 911 vezes, mais especificamente 10 vezes, com base no peso total da mistura de estereoisômeros (isto é, o volume [solvente]/Peso] [estereoisômeros, ou (v/p)).
[0044] Numa concretização exemplar da presente invenção, a mistura pode ser realizada a 40-70°C ou no ponto de ebulição do solvente ou da mistura de solventes. A mistura pode ser realizada durante 1-4 horas. Numa concretização exemplar da presente invenção, a mistura pode ser realizada por agitação sob refluxo.
[0045] Numa concretização exemplar da presente invenção, a mistura pode ser realizada a uma temperatura de pelo menos 30°C, pelo menos 40°C, mais especificamente pelo menos 50°C, ou no ponto de ebulição do solvente ou da mistura de solventes.
[0046] Numa concretização exemplar da presente invenção, a temperatura de mistura pode ser 30°C ou maior, 40°C ou maior, 50°C ou maior, 60°C ou maior, ou 70°C ou maior, ou 70°C ou menor, 60°C ou menor, 50°C ou menor, 40°C ou menor ou 30°C ou menor. A temperatura de mistura pode ser especificamente 40 -60°C, mais especificamente 45-55°C, mais especificamente a 50°C.
[0047] Numa concretização exemplar da presente invenção, o tempo de mistura pode ser de 1 hora ou mais, 2 horas ou mais, 3 horas ou mais, 4 horas ou mais ou 5 horas ou mais, ou 6 horas ou menos, 5 horas ou menos, 4 horas ou menos, 3 horas ou menos, 2 horas ou menos ou 1 hora ou menos. O tempo de mistura pode ser especificamente 2-4 horas, mais especificamente, o tempo de mistura de 2,5-3,5 horas, mais especificamente de 3 horas.
[0048] Numa concretização exemplar da presente invenção, o método pode ser realizado por meio de reação numa razão de dois equivalentes molares de um composto possuindo uma estrutura de fórmula (I) (compreendendo isômeros ópticos R e S numa determinada razão) por um equivalente molar do auxiliar quiral. Numa concretização exemplar da presente invenção, a reação pode ser realizada de acordo com Esquema 1 (Figura 1).
[0049] De acordo com o Esquema 1, duas moléculas do composto de fórmula (I) que tem uma atividade óptica estão ligadas a uma molécula do auxiliar quiral para formar um sal insolúvel, que pode ser precipitado. Em contraste, o composto remanescente não ligado ao auxiliar quiral é dissolvido no composto formador de sais e, portanto, não é precipitado. Através desta reação, o método de acordo com a presente invenção pode resolver um composto contendo alta pureza óptica a partir da mistura de estereoisômeros. Por outro lado, se uma molécula do composto de fórmula (I) está ligada a uma molécula do auxiliar quiral para formar um sal, a resolução quiral pela presente invenção não é tão boa quando comparada com duas moléculas estão ligadas.
[0050] Numa concretização exemplar da presente invenção, o equivalente molar do auxiliar quiral para a mistura de estereoisômeros pode ser um equivalente molar para reagir duas moléculas de forma R ou S do composto possuindo uma estrutura de fórmula (I) com uma molécula do auxiliar quiral.
[0051] Numa concretização exemplar da presente invenção, a razão de equivalente molar do auxiliar quiral para um equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros pode ser igual ou menor a 0,5, 0,10-0,5, 0,15-0,5, 0,25-0,35, ou 0,25.
[0052] Numa concretização exemplar da presente invenção, o auxiliar quiral pode ser utilizado numa quantidade de 0,01 equivalente, ou mais, 0,05 equivalente, ou mais, 0,10 equivalente ou mais, 0,15 equivalente ou mais, 0,2 equivalente ou mais, 0,25 equivalente, ou mais, 0,3 equivalente ou mais, 0,35 equivalente, ou mais, 0,4 equivalente ou mais, 0,45 equivalente, ou mais, 0,5 equivalente ou mais, 0,55 equivalente ou mais, 0,6 equivalente ou mais, ou 0,6 equivalente ou menos, 0,55 equivalente ou menos, 0,5 equivalente ou menos, 0,45 equivalente ou menos, 0,4 equivalente ou menos, 0,35 equivalentes ou menos, 0,3 equivalente ou menos, 0,25 equivalente ou menos, 0,2 equivalente ou menos, 0,15 equivalente, ou menos, 0,10 equivalente ou menos, 0,05 equivalente ou menos, ou 0,01 equivalente ou menos por 1 equivalente da mistura de estereoisômeros.
[0053] Numa concretização exemplar da presente invenção, a razão de equivalente molar do composto formador de sal a um equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros pode ser 0,50-1,5, 0,75-1,5, ou 0,75-1,0.
[0054] Especificamente, o composto formador de sal pode ser utilizado numa quantidade de 0,5 equivalente ou mais, 0,55 equivalente ou mais, 0,6 equivalente ou mais, 0,65 equivalente ou mais, 0,7 equivalente ou mais, 0,75 equivalente ou mais, 0,8 equivalente ou mais, 0,85 equivalente ou mais, 0,9 equivalente ou mais, 0,95 equivalente, ou mais, 1,0 equivalente ou mais, 1,05 equivalente ou mais, 1,1 equivalente ou mais, 1,15 equivalente ou mais, 1,2 equivalente ou mais, 1,25 equivalente ou mais, 1,3 equivalente ou mais, 1,35 equivalente ou mais, 1,4 equivalente ou mais, 1,45 equivalente ou mais, 1,5 equivalente ou mais, 1,55 equivalente ou mais, 1,6 equivalente ou mais, ou 1,6 equivalente ou menos, 1,55 equivalente ou menos, 1,5 equivalente ou menos, 1,45 equivalente ou menos, 1,4 equivalente ou menos, 1,35 equivalente ou menos, 1,3 equivalente ou menos, 1,25 equivalente ou menos, 1,2 equivalente ou menos, 1,15 equivalente ou menos, 1,1 equivalente ou menos, 1,05 equivalente ou menos, 1,0equivalentes ou menos, 0,95 equivalente ou menos, 0,9 equivalente ou menos, 0,85 equivalente ou menos, 0,8 equivalente ou menos, 0,75 equivalente ou menos, 0,7 equivalente ou menos, 0,65 equivalente ou menos, 0,6 equivalente ou menos, 0,55 equivalente ou menos, ou 0, 50 equivalente ou menos por um equivalente da mistura de estereoisômeros.
[0055] Numa concretização exemplar da presente invenção, a razão de equivalente molar do auxiliar quiral e o composto formador de sal juntamente com um equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros pode ser de 0,6-2,0, 0,75-2,0, 0,82,0, 1,0-1,85, ou 1,0-1,35. Especificamente, tal razão de equivalente molar do auxiliar quiral e o composto formador de sal em conjunto podem ser um valor que soma o equivalente molar do auxiliar quiral e com o equivalente molar do composto formador de sal descrito acima.
[0056] Numa concretização exemplar da presente invenção, quando o composto formador de sal e o auxiliar quiral são usados em combinação, uma pureza óptica maior pode ser obtida quando o auxiliar quiral é utilizado em uma razão de equivalente menor do que a do composto formador de sal por 1 equivalente da mistura racêmica.
[0057] Numa concretização exemplar da presente invenção, um estereoisômero do composto com pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, ou 96% a 99% de excesso enantiomérico obtido por um método de acordo com a presente invenção é fornecido. Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto isômero óptico R ou S preparados por resolução de uma mistura de estereoisômeros pelo método de acordo com a presente invenção.
[0058] Numa concretização exemplar da presente invenção, o estereoisômero pode ser N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorofenil} metanossulfonamida ou N-{4-[(1S)-1-aminoetil]- 2,6-difluorofenil} metanossulfonamida.
[0059] No contexto da presente descrição, um átomo de carbono assimétrico pode referir-se a um átomo de carbono que está ligado a quatro tipos diferentes de átomos, radicais ou grupos funcionais. Um composto que tem um átomo de carbono assimétrico apresenta rotação óptica, a atividade óptica, ou isomeria óptico.
[0060] No contexto da presente invenção, uma mistura de estereoisômeros pode referir-se a uma mistura de dois enantiômeros com atividade óptica. A razão de mistura pode ser 1:1 (correspondendo a uma mistura racêmica), ou, mais em geral, uma razão que varia de 1:10 a 10:1. No contexto da presente invenção, a mistura de estereoisômeros pode ser uma sintetizado artificialmente ou uma mistura com uma razão desconhecida de um isômero óptico R para um isômero óptico S. Em conformidade com o método da presente invenção, a razão de um dos isômeros R ou S pode ser aumentada notavelmente e o isômero óptico desejado pode ser obtido com alta pureza óptica, independentemente da razão de mistura da mistura. Especificamente, a mistura de estereoisômeros a ser resolvida pode ser uma mistura 1:1 de isômeros ópticos R e S.
[0061] No contexto da presente invenção, N-[4-(1-aminoetil)- 2,6-difluorofenil]- -metanossulfonamida refere-se a um composto de CAS No. 1202743-51-8 com um peso molecular de 250,27 Da que pode ser utilizado indiferentemente com INT-2 na presente invenção. Também pode ser uma mistura de estereoisômeros em que os isômeros ópticos R e S estão misturados.
[0062] No contexto da presente invenção, N-{4-[(1R)-1- aminoetil]-2,6-difluorofenil}metanosulfonamida refere-se a um composto de CAS No. 956901-23-8 com um peso molecular de 286,73 Da e N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorofenil}metanossulfonamida refere-se a um composto de CAS No. 957103-01-4. Na presente descrição, N-{4-[(1R)-1-aminoetil]- 2,6-difluorofenil}metanossulfonamida pode ser utilizado intermutavelmente com um isômero R de INT-3.
[0063] No contexto da presente invenção, 3- (2- propil -6- trifluorometil piridin-3-il)-ácido acrílico refere-se a um composto de CAS N ° 1005174-17-3 com um peso molecular de 259,22Da.
[0064] No contexto da presente invenção, (R) -N-[1-(3,5- difluoro-4-metanossulfonilamino-fenil)-etil] -3-(2- propil -6- trifluorometil piridin-3-il)acrilamida (PAC-14028) refere-se a um composto de CAS No. 1005168-10-4 com um peso molecular de 491,47 Da.
[0065] Numa concretização exemplar da presente descrição, o isômero óptico R ou S de INT-3 pode ser obtido por um método que inclui: mistura de INT-2 (N- [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil]- metanossulfonamida) com o auxiliar quiral e o composto formador de sal; adição à mistura de um solvente polar prótico de 10 vezes com base no peso do INT-2 (v/p); agitação da solução de mistura resultante com o solvente polar prótico adicionado a 30-70°C durante 1-4 horas sob refluxo; resfriamento da mistura; e obtenção de um sal de ácido quiral de INT-3 por filtração do sólido resultante.
[0066] Numa concretização exemplar da presente invenção, o resfriamento pode realizado a 15-30°C após a agitação sob refluxo.
[0067] Numa concretização exemplar da presente invenção, o resfriamento pode ser realizado a uma temperatura de 10°C ou maior, 15°C ou maior, 20°C ou maior, 22°C ou maior, 24°C ou maior, 25°C ou maior, 26°C ou maior, 28°C ou maior, 30°C ou maior, ou 35°C ou maior, ou 40°C ou menos, 35°C ou menor, 30°C ou menos, 28°C ou menos, 26°C ou menor, 25°C ou menor, 24°C ou menor, 22°C ou menor, 20°C ou menor, 15°C ou menor, a 10°C ou menor ou 5°C ou menor.
[0068] Numa concretização exemplar da presente invenção, o método pode incluir ainda uma etapa de separar o ácido quiral do sal de ácido quiral obtido de INT-3. Especificamente, a separação pode ser realizada por adição do sal de ácido quiral de INT-3, água (5 vezes com base no seu peso) e 2 equivalentes de uma solução aquosa de amônia a 28% em volume, obtendo-se uma suspensão por agitação durante 20-50 minutos, filtração da suspensão e obtenção de um isômero óptico R ou S de INT-3 removendo o excesso de água sob pressão reduzida.
[0069] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para a resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros, incluindo: (1) uma etapa de mistura de uma mistura de estereoisômeros de um composto em que um grupo amina está ligado a um átomo de carbono assimétrico com um auxiliar quiral e um composto formador de sal.
[0070] Numa concretização exemplar da presente invenção, o composto pode ser N- {4-[(1R/S) -1- aminoetil]-2,6- difluorofenil}metanossulfonamida.
[0071] Numa concretização exemplar da presente invenção, o auxiliar quiral na etapa (1) pode ser pelo menos um seleccionado de um grupo consistindo em 2,3-dibenzoil tartárico, O,O '- di- p-toluoil tartárico, estereoisômeros dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
[0072] Numa concretização exemplar da presente invenção, o composto formador de sal na etapa (1) pode ser pelo menos um selecionado de um grupo consistindo em ácido mandélico, ácido canforsulfônico, estereoisômeros dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
[0073] Numa concretização exemplar da presente invenção, o método pode incluir ainda, depois da etapa (1): (2) uma etapa de adição de um solvente à mistura da etapa (1).
[0074] Numa concretização exemplar da presente invenção, o solvente pode ser um solvente polar prótico.
[0075] Numa concretização exemplar da presente invenção, o método pode incluir ainda: (3) uma etapa de agitação da solução de mistura resultante sob refluxo.
[0076] Numa concretização exemplar da presente invenção, a agitação na etapa (3) pode ser realizada durante 30 minutos ou mais, 1 hora ou mais, 1,5 horas ou mais, 2 horas ou mais, 2,5 horas ou mais, 3 horas ou mais, 3,5 horas ou mais ou 4 horas ou mais, ou durante 5 horas ou menos, 4,5 horas ou menos, 4 horas ou menos, 3,5 horas ou menos, 3 horas ou menos, 3,5 horas ou menos, 3 horas ou menos, 2,5 horas ou menos, 2 horas ou menos, 1,5 horas ou menos, 1 hora ou menos ou 30 minutos ou menos.
[0077] Numa concretização exemplar da presente invenção, a agitação na etapa (3) pode ser realizada a 20°C ou maior, 25°C ou maior, 30°C ou maior, 35°C ou maior, 40°C ou maior, 45°C ou maior, 50°C ou maior, 55°C ou maior ou 60°C ou maior, ou a 70°C ou menor, 65°C ou menor, 60°C ou menor, 55°C ou menor, 50°C ou menor, 45°C ou menor, 40°C ou menor, 35°C ou menor, 30°C ou menor, 25°C ou menor ou 20°C ou menor.
[0078] Numa concretização exemplar da presente invenção, o método pode incluir ainda: (4) uma etapa de resfriamento da mistura da etapa (3).
[0079] Numa concretização exemplar da presente invenção, o método pode incluir ainda: (5) uma etapa de obtenção de um sal diastereômero do composto, filtrando o sólido resultante. Especificamente, numa concretização exemplar da presente invenção, o sal diastereômero do composto pode ser um sal diastereômero de INT-3.
[0080] Numa concretização exemplar da presente invenção, o método pode incluir ainda: (6) uma etapa de remoção ou a separação de um ácido quiral a partir do sal diastereômero obtido.
[0081] Numa concretização exemplar da presente invenção, a etapa (6) pode incluir: 1) uma etapa de adicionar água ao sal diastereômero de INT-3 e uma solução aquosa de amônia. Especificamente, numa concretização exemplar da presente invenção, a água na etapa (6) pode ser usada numa quantidade de 2 vezes ou mais, 3 ou mais vezes, 4 vezes ou mais, 5 ou mais vezes, 6 vezes, ou mais ou 7 vezes ou mais, ou 7 vezes ou menos, 6 vezes ou menos, 5 vezes ou menos, 4 vezes ou menos, 3 vezes ou menos ou 2 vezes ou menos, com base no peso do diastereômero sal de INT-3. Especificamente, numa concretização exemplar da presente invenção, a solução aquosa de amônia na etapa (6) pode ser uma solução aquosa de amônia de 20 % em volume ou maior, 24% em volume ou maior, 28% em volume ou maior, 32% em volume ou maior, 36% em volume ou maior, ou 40% em volume ou maior, ou uma solução aquosa de amônia de 40% em volume ou menor, 36% em volume ou menor, 32% em volume ou menor, 28 % em volume ou menor, 24% em volume ou menor, ou 20% em volume ou menor. Especificamente, numa concretização exemplar da presente invenção, a solução aquosa de amônia na etapa (6) pode ser utilizada numa quantidade de 0,5 equivalente ou mais, de 1 equivalente ou mais, 1,5 equivalente ou mais, 2 equivalentes ou mais, 2,5 equivalentes ou mais ou 3 equivalentes ou mais, ou 4 equivalentes ou menos, de 3,5 equivalentes ou menos, de 3 equivalentes, ou menos, de 2,5 equivalentes ou menos, 2 equivalentes ou menos, de 1,5 equivalentes ou menos, 1 equivalente ou menos ou 0,5 equivalente ou menos.
[0082] Numa concretização exemplar da presente invenção, a etapa (6) pode incluir ainda, após a etapa 1): 2) uma etapa de agitação da solução de mistura resultante. Especificamente, numa concretização exemplar da presente invenção, a agitação na etapa (6) pode ser realizada por 5 minutos ou mais, 10 minutos ou mais, 20 minutos ou mais, 30 minutos ou mais, 40 minutos ou mais, 50 minutos ou mais, 60 minutos ou mais ou 70 minutos ou mais, ou para 70 minutos ou menos, 60 minutos ou menos, 50 minutos ou menos, 40 minutos ou menos, 30 minutos ou menos, de 20 minutos ou menos ou 10 minutos ou menos.
[0083] Numa concretização exemplar da presente invenção, a etapa (6) pode incluir ainda: 3) uma etapa de filtração da suspensão resultante.
[0084] Numa concretização exemplar da presente invenção, a etapa (6) pode incluir ainda: 4) uma etapa de obtenção de um isômero óptico R ou S do INT-3 através da remoção de água da suspensão filtrada, especificamente sob pressão reduzida.
[0085] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para a produção de um composto de fórmula (IIIa) ou (IIIb) em que, cada um de R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 e R 7 representa, independentemente, qualquer um selecionado de um grupo consistindo em H, -NH 2, um grupo C 1-6 alquil, um grupo C 2-6 alcenil, um grupo C 2-6 alcinil e um halogênio, e R 1 e R 2 são diferentes um do outro, que compreendem resolução, especificamente resolução quiral, a mistura de estereoisômeros do composto de fórmula (I) de acordo com o método da presente invenção, e conversão do estereoisômero resultante ao composto de fórmula (IIIa) ou (IIIb). A etapa de conversão é descrita especificamente também na Aplicação de Patente Coreana No. 10-2009-700433.
[0086] Numa concretização exemplar da presente invenção, o composto de fórmula (IIIa) pode ser (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4- methanesulfonamino-fenil)-etil]-3-(2-propil-6-trifluorometil- piridina -3-il)-acrilamida e o composto de fórmula (I) pode ser N-{4-[(1R/S)-1-aminoetil]-2,6- difluorofenil}metanossulfonamida.
[0087] Numa outra concretização exemplificativa da presente invenção, a etapa de conversão pode compreender uma etapa de acoplamento de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorofenil}metanossulfonamida (INT-3) com ácido 3-(2-propil- 6-trifluorometil- piridina -3-il)-acrílico (INT-7).
[0088] O isômero R do composto resolvido pelo método de acordo com a presente invenção pode ser reagido com a substância descrita na Aplicação de Patente Coreana No. 10-2009-700433 para ser utilizado como um intermediário para preparar o novo fármaco descrito no pedido de patente. Consequentemente, em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a preparação da nova droga descrito no Pedido de Patente Coreana No. 10-2009-700433 utilizando o isômero R do composto resolvido pelo método de acordo com a presente descrição ou a nova droga preparada pelo método.
[0089] Numa concretização exemplar da presente invenção, é fornecido (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4-metanossulfonilaminofenil)- etil]-3-(2-propil-6- trifluorometil-pridin- 3-il)-acrilamida possível de obter através do método da presente invenção com, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, ou 96%-99% de acesso enantiomérico.
[0090] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um antagonista de TRPV1 contendo (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4- metanossulfonilaminofenil)-etil]-3-(2-propil-6- trifluoromethylpridin-3-ilo)-acrilamida (PAC-14028) o qual é preparado pelo método de acordo com a presente invenção como um ingrediente eficaz. O antagonista de TRPV1 pode ser usado em uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento das doenças descritas abaixo.
[0091] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica contendo (R)-N-[1-(3,5- difluoro -4-metanossulfonilamino fenil )-etil ]-3-(2-propil -6- trifluorometil piridin-3-il )-acrilamida, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável, para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a estimulação patológica e/ou expressão anormal do receptor de vaniloide selecionado de um grupo consistindo em dor, doença inflamatória das articulações, neuropatia, neuropatia relacionada a HIV, lesão do nervo, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, incontinência urinária, cistite, úlcera de estômago/duodenal, síndrome do intestino irritável (SII) e doença inflamatória do intestino (DII), urgência fecal,doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), doença de Crohn, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, tosse,doença de pele neurótica/alérgica/inflamatória, psoríase, prurido, prurigo, irritação da pele, inflamação dos olhos ou da mucosa membranar, hiperacúsia, zumbido, hipersensibilidade vestibular, vertigem episódica, isquemia do miocárdio, hirsutismo, depilação, alopecia, rinite e pancreatite.
[0092] Numa concretização exemplar do presente aspecto da presente invenção, a dor pode ser ou estar associada com uma doença selecionada de um grupo que consiste em osteoartrite, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, dor neuropática diabética, dor pós-operatória, dor de dente, fibromialgia, síndrome de dor miofascial, dor nas costas, enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça.
[0093] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição que compreende: um auxiliar quiral que é um ou mais selecionado de entre o grupo que consiste em ácido 2,3-dibenzoil- tartárico, ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos; e um composto formador de sal, que é um ou mais selecionado de entre o grupo que consiste em ácido mandélico, ácido canforsulfônico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, a composição pode ser uma composição de resolução quiral ou um agente de resolução quiral.
[0094] Numa concretização exemplar da composição de acordo com a presente invenção, a razão equivalente molar do auxiliar quiral para 1 equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros que está para ser resolvida pode ser igual ou menor a 0,5, ou 0,15-0,5, 0,25-0,35, ou 0,25.
[0095] Numa concretização exemplar da composição de acordo com a presente invenção, a razão equivalente molar do composto formador de sal para 1 equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros que está para ser resolvida pode ser 0,75-1,5.
[0096] Numa concretização exemplar da presente invenção, a razão equivalente molar do composto formador de sal para 1 equivalente molar do auxiliar quiral na composição pode estar compreendida entre 1,5 e 6, especialmente entre 3 e 6 (isto é, 3 a 6 mols do composto formador de sal por cada mol do auxiliar quiral).
[0097] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição contendo: um auxiliar quiral; e um composto formador de sal.
[0098] Numa concretização exemplar da presente invenção, a composição pode conter 0,10 -0,5 de equivalente do auxiliar quiral por 1 equivalente de uma mistura de estereoisômeros que é destinada a ser resolvida quiralmente.
[0099] Numa concretização exemplar da presente invenção, a composição pode conter 0,75-1,5 equivalentes do composto formador de sal por 1 equivalente da mistura de estereoisômeros.
[0100] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um kit que compreende a resolução de um auxiliar quiral; e um composto formador de sal.
[0101] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um kit de resolução quiral, compreendendo: um auxiliar quiral que é um ou mais selecionado de entre o grupo que consiste em ácido 2,3-dibenzoil-tartárico, ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos; e um composto formador de sal, que é um ou mais selecionado de entre o grupo que consiste em ácido mandélico, ácido canforsulfônico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos.
[0102] Numa concretização exemplar da presente invenção, o kit de resolução quiral de acordo com a presente invenção pode compreender instruções escritas para utilizar o auxiliar quiral e o composto formador de sal, especificamente para a resolução de uma mistura de estereoisômeros de um composto de fórmula (I).
[0103] Numa concretização exemplar da presente invenção, a razão de equivalente molar do auxiliar quiral para 1 equivalente de uma mistura de estereoisômeros que está para ser resolvida pode ser igual ou menor a 0,5, 0,15-0,5, 0,25-0,35, ou 0,25.
[0104] Numa concretização exemplar da presente invenção, a razão de equivalente molar do composto formador de sal para 1 equivalente de uma mistura de estereoisômeros que está para ser resolvida pode ser 0,75-1,5.
[0105] Numa concretização exemplar da presente invenção, o kit de acordo com a presente invenção pode compreender instruções escritas para a utilização do auxiliar quiral e do composto formador de sal.
[0106] Numa concretização exemplar da presente invenção, as instruções escritas podem conter instruções nas quais o auxiliar quiral é usado numa quantidade de 0,10-0,5 equivalente por 1 equivalente da mistura de estereoisômeros que se deseja ser resolvida quiralmente.
[0107] Numa concretização exemplar da presente invenção, as instruções escritas podem conter instruções nas quais o composto formador de sal é utilizado numa quantidade de 0,75-1,5 equivalente por 1 equivalente da mistura de estereoisômeros que se deseja ser resolvida quiralmente.
[0108] Numa concretização exemplar do kit de resolução quiral de acordo com a presente invenção, a razão de equivalente molar do composto formador de sal para 1 equivalente molar do auxiliar quiral pode ser entre 1,5 e 6, especialmente entre 3 e 6 (isto é, 3 a 6 mols do composto formador de sal por cada mol de auxiliar quiral).
[0109] Numa concretização exemplar da presente invenção, as instruções escritas podem conter instruções nas quais o auxiliar quiral e o composto formador de sal são misturados com a mistura de estereoisômeros num solvente polar prótico.
[0110] Numa concretização exemplar da presente invenção, as instruções escritas podem conter instruções sobre o método para resolver a mistura de estereoisômeros descritos na presente invenção.
[0111] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da composição ou kit de acordo com a presente invenção para a resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros.
[0112] De agora em diante, a presente invenção será descrita com detalhes através dos seguintes exemplos. No entanto, os exemplos a seguir são apenas para fins ilustrativos, e o âmbito da presente invenção não é limitada pelos exemplos. Além disso, será evidente para os peritos na arte que várias alterações e modificações podem ser feitas a eles sem se afastarem do âmbito da presente invenção.
[0113] Uma síntese simétrica foi realizada de acordo com o Esquema 2 (Figura 2).
[0114] N-{2,6-Difluoro-4-[1-(2-metilpropano-2- sulfinilimino)-etil]-fenil}-metanossulfonamida (1 equivalente) foi dissolvido por adição de tetrahidrofurano (THF) (20 mL) em uma quantidade de 10 vezes com base no seu peso. Em seguida, dissolveu-se NaBH4 (4 equivalentes) na solução resultante, a reação foi conduzida por 10 horas nas temperaturas descritas na Tabela 1. Depois, CH3OH foi adicionado em gotas até a evolução do gás hidrogênio ser observada.
[0115] A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois purificada por cromatografia para se obter N-{2,6-difluoro-4- [1-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)-etil]-fenil}- metanossulfonamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos enquanto se adicionava gota a gota HCl 4 M em excesso com dioxano e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por recristalização em acetona para se obter cloridrato de (R)-N-[4-(1-aminoetil)-2,6- difluorofenil]-metanossulfonamida.
[0116] O excesso enantiomérico (%ee) do sal obtido foi medido da mesma maneira que no Exemplo de Teste. O resultado é dado na Tabela 1. [Tabela 1]
[0117] Como se vê na Tabela 1, para se obter uma atividade óptica de 96% ou maior com o método existente, a temperatura deve ser mantida abaixo de -40°C continuamente durante 10 horas, enquanto que a mesma atividade óptica pode ser conseguida por agitação e purificação a 50°C de acordo com a presente descrição. Por conseguinte, pode-se ver que o método da presente descrição é extraordinariamente econômico em comparação com o método existente. Se a reação for estendida para a escala da planta, será muito mais fácil manter a temperatura a 50°C do que a -40°C durante 10 horas. Portanto, a escala de reação do método da presente descrição pode ser mais facilmente ampliada em comparação com o método existente.
[0118] Além disso, o método existente utilizando 2-4 equivalentes de borohidreto de sódio é muito perigoso porque o hidrogênio explosivo é gerado em excesso e também é gerado calor durante a reação. Em contraste, o método da presente descrição permite a preparação de estereoisômeros comercialmente úteis com uma atividade óptica de 96% ou mais sem envolver a geração excessiva de hidrogênio explosivo ou calor.
[0119] Concluindo, o método da presente descrição é mais econômico e seguro em comparação com o método existente.
[0120] N-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil]- metanossulfonamida (mistura de estereoisômeros R e S) de acordo com o método de preparação descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (18), 6043-6053; 2007. 1 equivalente de N-[4-(1- aminoetil)-2,6-difluorofenil]-metanossulfonamida preparado foi misturado com 1 equivalente do auxiliar quiral descrito nas Tabelas 2 e 3. Na mistura resultante, adicionou-se um solvente (diferentes solventes como descrito nas tabelas) de 10 vezes (vol.) com base no peso de N- [4-(1-aminoetil)-2,6- difluorofenil]-metanossulfonamida. A solução da mistura resultante foi submetida ao refluxo a 50°C durante 3 horas e depois resfriada a 25°C. Filtrou-se o sólido resultante utilizando um funil de Büchner para se obter cada sal de ácido quiral de N-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil]- metanossulfonamida. O sal obtido é um sal que se resolveu uma vez.
[0121] O sal uma vez resolvido de N-[4-(1-aminoetil)-2,6- difluorofenil]-metanossulfonamida obtido foi submetido ao procedimento descrito acima de refluxo após adição do solvente de 10 vezes com base no peso, resfriamento e depois filtração por 1 e 2 vezes para obter sais de N-[4-(1-aminoetil)-2,6- difluorofenil]-metanossulfonamida resolvidos duas vezes e resolvidos três vezes.
[0122] Depois de se adicionar a cada um dos sais de ácido quiral de N-[4-(1-aminoetil) -2,6-difluorofenil]- metanossulfonamida obtida água de 5 vezes com base no seu peso e 2 equivalentes de uma solução aquosa amônia a 28% em volume, a mistura foi agitada durante 30 minutos. A suspensão resultante foi filtrada utilizando um funil de Büchner e o excesso de água foi removido sob pressão reduzida para se obter N-[4-[(1R)-1- aminoetil] -2,6-difluorofenil]-metanossulfonamida ou N-[4-[1S)- 1-aminoetil]-2,6-difluorofenil]-metanossulfonamida (INT-3).
[0123] A pureza óptica (excesso enantiomérico) de INT-3 obtido foi analisada utilizando uma coluna HPLC quiral (Shiseido Chiral CD-Ph, 4,6 mm x 250 mm, 5 μm). Utilizou-se uma solução de mistura de 0,5 mol/L de perclorato de sódio e metanol (75% em volume: 25% em volume) como fase móvel e a pureza óptica (excesso enantiomérico, %ee) de cada sal de ácido quiral foi medida usando o sistema de HPLC Águas e2695 Alliance e calculado de acordo com a Equação 1. E, o rendimento de reação foi calculado de acordo com a Equação 2. O rendimento foi calculado apenas para o sal três vezes resolvido com a atividade óptica mais alta.
[0124] O resultado é dado nas Tabelas 2 e 3.
[0125] <Condições do HPLC> 1. Temperatura da coluna = 35°C 2. Vazão = 0,5 mL/min 3. Comprimento de onda de detecção = 220 nm 4. Rt (min) = 20,4 (% de R-enantiômero) 18,9 (% de S-enantiômero) [Equação 1] Excesso enantiomérico (% ee) = ([Isômero desejado] - [Isômero oposto]) / ([Isômero desejado] + [Isômero oposto]) x 100 [Equação 2] Rendimento (%) = (Rendimento real/Rendimento teórico) x 100% Rendimento real: a quantidade de produto obtido.
[0126] Rendimento teórico: a quantidade máxima de produto que pode ser obtida a partir da quantidade dada de reagente. [Tabela 2] [Tabela 3]
[0127] Como se pode ver nas Tabelas 2 e 3, quando apenas se utilizou ácido dibenzoiltartárico ou ácido ditoluoiltartárico, pode obter-se um isômero óptico de pureza mais elevada à medida que o número de resoluções aumenta. Em particular, a pureza foi a mais elevada quando se utilizou metanol ou etanol. No entanto, quando a resolução foi realizada menos de 3 vezes, a pureza foi muito baixa em comparação com uma pureza comercialmente útil de pelo menos 96% ee.
[0128] Adicionalmente, o rendimento do isômero era muito baixo, tal como abaixo de 20% quando apenas se utilizou ácido dibenzoiltartárico ou ácido ditoluoiltartárico, independentemente do solvente.
[0129] Preparou-se N-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil]- metanossulfonamida (mistura de estereoisômeros de isômeros R e S de acordo com o método de preparação descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (18), 6043-6053; 2007. 1 equivalente de N-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil]-metanossulfonamida preparada foi misturado com o auxiliar quiral e o composto auxiliar formador de sal descrito nas Tabelas 4-8 dos equivalentes descritos nas tabelas. Na mistura resultante, adicionou-se um solvente (diferentes solventes descritos nas Tabelas 4-8) de 10 vezes com base no peso do composto metanossulfonamida. A solução da mistura resultante foi submetida ao refluxo a 50°C durante 3 horas e depois resfriada a 25°C. O sólido resultante foi filtrado utilizando um funil de Büchner para se obter cada sal de ácido quiral INT-3.
[0130] Depois de se adicionar a cada um dos sais de ácido quiral de N-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil]- metanossulfonamida obtidos, água de 5 vezes com base no seu peso e 2 equivalentes de uma solução aquosa de amônia a 28% em volume foram adicionados, a mistura foi agitada durante 30 minutos. A suspensão resultante foi filtrada utilizando um funil de Büchner e o excesso de água foi removido sob pressão reduzida para se obter N- [4 -[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil]- metanossulfonamida ou N-[4-[1S)-1-aminoetil]-2,6- difluorofenil]-metanossulfonamida (INT-3).
[0131] A pureza óptica (excesso enantiomérico) de INT-3 obtido foi analisada utilizando uma coluna HPLC quiral (Shiseido Chiral CD-Ph, 4,6 mm x 250 mm, 5 μm). Utilizou-se uma solução de mistura de 0,5 mol/L de perclorato de sódio e metanol (75% em volume:25% em volume) como fase móvel e a pureza óptica (excesso enantiomérico, ee%) de cada sal de ácido quiral foi medida usando o Sistema HPLC Águas e2695 Alliance.
[0132] O resultado é dado nas Tabelas 4-8. A Tabela 4 mostra o resultado de teste se a pureza óptica e o rendimento de INT-3 são afetados pela atividade óptica do ácido mandélico que é um dos compostos auxiliares formadores de sal. A Tabela 5 mostra o resultado quando foram utilizados ácido 2,3-dibenzoiltartárico e ácido mandélico. A Tabela 6 mostra o resultado quando foram utilizados ácido 2,3-dibenzoiltartárico e ácido canforsulfônico. A Tabela 7 mostra o resultado quando se utilizaram ácido di-p- toluoiltartárico e ácido mandélico. A Tabela 8 mostra o resultado quando se utilizaram ácido ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Cada tabela mostra o resultado da obtenção do sal de ácido quiral usando diferentes solventes.
[0133] <Condições do HPLC> 1. Temperatura da coluna = 35 °C 2. Vazão = 0,5 mL/min 3. Comprimento de onda de detecção = 220 nm 4. Rt (min) = 20,4 (% R-enantiômero), 18,9 (% S-enantiômero) A pureza óptica foi calculada de acordo com a Equação 1, e o rendimento de reação foi calculado de acordo com a Equação 2.
[0134] O ácido canforsulfônico, ácido mandélico, ácido 2,3- dibenzoiltartárico e o ácido O,O’-di-p-toluoiltartárico usados nos experimentos foram adquiridos da Sigma Aldrich. [Tabela 4] [Tabela 5] *Para o ácido mandélico, o mesmo resultado foi obtido para os isômeros D e L. [Tabela 6] *Para o ácido canforsulfônico, o mesmo resultado foi obtido para os isômeros R e S. [Tabela 7] *Para o ácido mandélico, o mesmo resultado foi obtido para os isômeros D e L. [Tabela 8] *Para o ácido canforsulfônico, o mesmo resultado foi obtido para os isômeros R e S.
[0135] A partir da Tabela 4, pode ver-se que a atividade óptica do ácido mandélico que atua como um composto formador de sal solúvel não afeta a resolução óptica. Especificamente, obteve-se quase o mesmo resultado quando se utilizou ácido mandélico D ou L ou uma mistura dos mesmos. Consequentemente, pode-se observar que o derivado de ácido tartárico tal como o ácido dibenzoiltartárico desempenha um papel importante na resolução óptica.
[0136] A partir das Tabelas 5 a 8, pode-se observar que, quando se utiliza ácido diaciltartárico para a resolução óptica, 2 equivalentes (moléculas) de N-[4-(1-aminoetil)-fenil]- metanossulfonamida e 1 equivalente (molécula) de ácido diaciltartárico formam um sal num solvente polar tal como água, metanol, etanol e álcool isopropílico, como descrito no Esquema 1.
[0137] Também, das Tabelas 5-8, pode ser observado que, quando se utilizou ácido diaciltartárico numa quantidade de 0,25 equivalente, 0,35 equivalente, 0,5 equivalentes e 1 equivalente para equivalentes dados de ácido mandélico e ácido canforsulfônico, a pureza óptica foi mais elevada quando utilizou-se 0,25 equivalente, seguido de 0,35 equivalente e 0,5 equivalente. Quando se utilizou 1 equivalente de ácido diaciltartárico, a pureza óptica foi muito baixa.
[0138] Então, pode-se ver que, num solvente polar tal como água, metanol, etanol e álcool isopropílico, 2 equivalentes (moléculas) de N-[4-(1-aminoetil)-fenil]-metanossulfonamida e 1 equivalente (molécula) de ácido diaciltartárico formam um sal que pode ser resolvido seletivamente.
[0139] Especificamente, fazendo referência à Tabela 5 e à Tabela 6 em que foram utilizados ácido 2,3-dibenzoil-D-tartárico e ácido mandélico ou ácido canforsulfônico, a pureza óptica era baixa como 89% ee ou menor quando se utilizou água como solvente. Quando se utilizou metanol ou etanol, a pureza óptica foi de 96% ee ou maior quando se utilizou 0,25 equivalente ou 0,35 equivalente de ácido tartárico, mas o rendimento foi de 25% ou menor. No entanto, o rendimento é 2 vezes maior ou mais quando comparado com quando só foi utilizado ácido 2,3-dibenzoil-D- tartárico (ver Tabela 2). Em particular, quando o solvente foi metanol e o ácido mandélico foi utilizado, a resolução não ocorreu quando foi utilizado 0,5 equivalentes de ácido dibenzoil-D-tartárico, mas a resolução ocorreu quando se utilizou ácido canforsulfônico. Quando o solvente era álcool isopropílico, podia-se obter a pureza óptica de 96% ee ou maior quando se utilizou 0,25 equivalente, 0,35 equivalente ou 0,5 equivalente de ácido tartárico e o rendimento também foi igual ou maior que 20%. Em particular, quando se utilizou 0,25 equivalente ou 0,35 equivalente de ácido tartárico, o rendimento foi igual ou maior que 40%.
[0140] Com base nestes resultados, a experiência foi realizada em álcool isopropílico com o equivalente de ácido tartárico fixado enquanto variando o equivalente de ácido mandélico ou ácido canforsulfônico (Exemplos 2-17 a 2-22 e Exemplos 3-17 a 3-22). Como resultado, quando se utilizou 0,5 equivalente ou menos de ácido tartárico, o isômero R pode ser obtido com elevada pureza óptica de 96% ee ou maior e alto rendimento quando foi utilizado 0,75-1,5 equivalente de ácido mandélico ou ácido canforsulfônico. Em particular, o isômero pode ser obtido com elevada pureza óptica de 96% ee ou mais e o rendimento mais elevado de 42% no Exemplo 2-17.
[0141] Com referência às Tabelas 7 e 8, em que se utilizou ácido O,O’-di-p-toluoiltartárico e ácido mandélico ou ácido canforsulfônico, a pureza óptica foi baixa como 80% ee ou menor quando se utilizou água como solvente. Quando se utilizou metanol ou etanol, a pureza óptica foi de 96% ee ou maior quando se utilizou 0,25 equivalentes ou 0,35 equivalentes de ácido tartárico, mas o rendimento foi de 25% ou menor. No entanto, este rendimento é 2 vezes ou mais quando comparado com quando apenas foi utilizado ácido O,O’-di-p-toluoiltartárico (ver Tabela 3). Adicionalmente, a resolução óptica ocorreu em metanol quando foi utilizado ácido canforsulfônico, quando foi utilizado 0,5 equivalente de ácido di-p-toluoiltartárico. Quando o solvente era álcool isopropílico, podia-se obter pureza óptica de 96% ee ou maior quando se utilizou 0,25 equivalente, 0,35 equivalente ou 0,5 equivalente de ácido tartárico e o rendimento também foi igual ou maior a 20%. Em particular, quando se utilizou 0,25 equivalente ou 0,35 equivalente de ácido tartárico, o rendimento foi de 34% ou maior.
[0142] Nos Exemplos 4-17 até 4-22 e nos Exemplos 5-17 até 5-22, o experimento foi realizado em álcool isopropílico com o equivalente de ácido tartárico fixado enquanto se variou o equivalente de ácido mandélico ou ácido canforsulfônico. Como resultado, quando se utilizou 0,5 equivalente ou menos de ácido tartárico, o isômero R pode ser obtido com elevada pureza óptica de 96% ee ou maior e rendimento elevado quando foi utilizado 0,75-1,5 equivalente de ácido mandélico ou ácido canforsulfônico. Em particular, o isômero poderia ser obtido com elevada pureza óptica de 96% ee ou maior e o maior rendimento de 40% no Exemplo 4-17.
[0143] Para concluir, um isômero R com elevada pureza óptica de 96% ee ou maior poderia ser obtido quando foram utilizados 0,25-0,5 equivalente de ácido diaciltartárico e 0,75-1,5 equivalente de ácido mandélico ou ácido canforsulfônico. Especialmente, o isômero poderia ser obtido com maior rendimento quando o solvente é álcool isopropílico. Em adição, quando o solvente foi álcool isopropílico, o isômero com elevada pureza óptica de 96% ee ou maior poderia ser obtido com o rendimento de 30% ou maior pelo uso de 0,25-0,35 equivalente de ácido diaciltartárico e 0,75-1,5 equivalente de ácido mandélico ou ácido canforsulfônico.
[0144] Será óbvio para os especialistas na arte que N-{4- [(1S) -1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}metanossulfonamida será obtida quando o ácido 2,3-dibenzoiltartárico ou o ácido O,O' di- p-toluoiltartárico for um isômero L.
[0145] Consequentemente, um isômero óptico R ou S de elevada pureza óptica pode ser obtido pelo método de acordo com a presente descrição. [Exemplo de Teste 2] Preparação de (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4- metanossulfonilaminofenil)-etil]-3-(2-propil-6- trifluorometilpiridin-3-il)-acrilamida (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4-metanossulfonilaminofenil)-etil]-3- (2-propil-6-rifluorometilpiridin-3-il)-acrilamida utilizando N- {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil} metanossulfonamida preparada de acordo com a presente descrição, de acordo com o método descrito no pedido de patente coreano No. 10-2009-700433.
[0146] Especificamente, cloridrato de N-{4-[(1R)-1- aminoetil]-2,6-difluorofenil} metanossulfonamida (62 mg, 0,22 mmol) foi reagido com ácido 3-(2-propil-6-trifluorometilpiridin- 3-il)-acrílico (56 mg, 0,22 mmol). O produto foi purificado por cristalização em éter para se obter o composto alvo (81 mg, 73%).
[0147] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (bs, 1H), 8,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J =7,8 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,2Hz), 6,76 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESI [M + H]+: 492.
[0148] Consequentemente, o isômero R do composto possuindo uma estrutura de fórmula (I), que foi resolvida pelo método de acordo com a presente descrição, pode ser utilizado como um intermediário para preparar vários compostos novos que podem atuar como antagonistas de TRPV1 utilizando a substância ou o método descrito no pedido de patente coreano No. 10-2009-700433.
[0149] A seguir, exemplos de formulação da composição serão descritos de acordo com a presente descrição. No entanto, os exemplos a seguir são apenas para fins ilustrativos e será evidente para os especialistas na arte que o âmbito da presente descrição não está limitado pelos exemplos.
Claims (34)
1. Método para resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros de um composto de fórmula (I), caracterizado por cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 ser independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -NH2, grupo C1-6 alquil, grupo C2-6 alquenil, grupo C2-6 alquinil e um halogênio, sendo que R1 e R2 são diferentes um do outro, compreendendo a mistura da referida mistura de estereoisômeros do composto de fórmula (I) com (i) um auxiliar quiral; e (11) um composto auxiliar formador de sal na presença de um solvente, portanto precipitando um sal diastereomérico do referido auxiliar quiral (i) com o composto da fórmula (I) em excesso enantiomérico, em que o auxiliar quiral é um ou mais selecionado de um grupo consistindo em ácido 2,3-dibenzoiltartárico, ácido O,O’-di-p- toluoiltartárico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos, e o composto auxiliar formador de sal é um ou mais selecionado de um grupo consistindo em ácido mandélico, ácido canforsulfônico, um estereoisômero dos mesmos, e uma combinação dos mesmos.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser hidrogênio e um enantiômero R do composto de fórmula (I) ser obtido em excesso enantiomérico quando o auxiliar quiral é selecionado de um grupo consistindo em ácido (+)-2,3-dibenzoil- D-tartárico, ácido (+)-O,O’-di-p-toluoil-D-tartárico e uma combinação dos mesmos.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser hidrogênio e um enantiômero S do composto de fórmula (I) ser obtido em excesso enantiomérico quando o auxiliar quiral é selecionado de um grupo que consiste em ácido (-)-dibenzoil-L- tartárico, ácido (-)-O,O’-di-p-toluoil-L-tartárico e uma combinação dos mesmos.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto auxiliar formador de sal é o ácido D-mandélico, ácido L-mandélico, ácido (1R)-(-)-10-canforsulfônico, ácido (1S)-(+)- canforsulfônico ou uma combinação dos mesmos.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o halogênio ser um ou mais selecionado de um grupo que consiste de F, Cl, Br e I.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R1 ser selecionado de um grupo que consiste em metil, etil, propil, butil e pentil e R2 é hidrogênio.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R1 representar metil, R2, R3 e R7 serem hidrogênios e R4, R5 e R6 serem independentemente selecionados de um grupo que consiste em F, Cl, metil, etil e propil.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser N-{4-[(1R/S)-1-aminoetil] -2,6- difluorofenil} metanossulfonamida.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser um ou mais selecionado de entre um grupo constituído por água, álcool C1-14, ácido acético, nitrometano, ácido propiônico, ácido fórmico e uma combinação dos mesmos.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o solvente ser um ou mais selecionado de entre um grupo constituído por água, metanol, etanol e álcool isopropílico.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o solvente ser metanol, álcool isopropílico ou uma combinação dos mesmos.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser adicionado numa quantidade para se obter a dissolução completa de todos os reagentes.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o solvente ser adicionado numa quantidade de 5 a 15 vezes (v/p) com base no peso total da mistura de estereoisômeros do composto de fórmula (I).
14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mistura ser realizada a 40-70°C ou ao ponto de ebulição do solvente ou da mistura de solventes.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por a razão de equivalente molar do auxiliar quiral para 1 equivalente molar da mistura de estereoisômeros ser de 0,10-0,5.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a razão de equivalente molar do auxiliar quiral para 1 equivalente molar da mistura de estereoisômeros ser de 0,2-0,3.
17. Método de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado por a razão de equivalente molar do composto auxiliar formador de sal para 1 equivalente molar da mistura de estereoisômeros ser de 0,5-1,5.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a razão de equivalente molar do composto auxiliar formador de sal para 1 equivalente molar da mistura de estereoisômeros ser de 0,75-1,5.
19. Método de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado por a razão de equivalente molar do auxiliar quiral e do composto auxiliar formador de sal em conjunto com 1 equivalente molar da mistura de estereoisômeros ser de 0,75-2,0.
20. Método para preparar um composto de fórmula (IIIa) ou (IIIb) caracterizado por cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 ser independentemente qualquer um selecionado de um grupo que consiste em H, -NH2, um grupo C1-6 alquil, um grupo C2-6 alquenil, um grupo C2-6 alquinil e um halogênio, e R1 e R2 são diferentes um do outro, compreendendo resolução da mistura de estereoisômeros do composto de fórmula (I) de acordo com o método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e conversão do estereoisômero resultante no composto de fórmula (IIIa) ou (IIIb).
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o composto de fórmula (IIIa) ser (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4- metanossulfonamino-fenil)-3-(2-propil-6-trifluorometil- piridina-3-il)-acrilamida e o composto de fórmula (I) ser N-{4 -[(1R/S) -1-aminoetil] -2,6-difluorofenil} metanossulfonamida.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por a referida conversão do estereoisômero resultante no composto de fórmula (IIIa) ou (IIIb) compreender o acoplamento de N-{4- [(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil} metanossulfonamida (INT- 3) com o ácido 3-(2-propil-6-trifluorometil-piridina-3-il) - acrílico (INT-7).
23. Composição compreendendo um auxiliar quiral e um composto auxiliar formador de sal, caracterizada por o auxiliar quiral ser um ou mais selecionado de um grupo constituído por ácido 2,3-dibenzoil-tartárico, ácido O,O-di-p-toluoil-tartárico, um estereoisômero e uma combinação dos mesmos, e o composto formador de sal auxiliar ser um ou mais selecionado de um grupo consistindo em ácido mandélico, ácido canforsulfônico, um estereoisômero dos mesmos e uma combinação dos mesmos, em que a composição é para resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros de um composto de fórmula (I), em que cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente cada um selecionado a partir do grupo consistindo em H, -NH2, grupo C1-6 alquil, grupo C2-6 alquenil, grupo C2-6 alquinil e um halogênio, sendo que R1 e R2 são diferentes um do outro.
24. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por a composição compreender 0,10-0,5 de equivalente molar do auxiliar quiral com base em 1 equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros que se pretende resolver.
25. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por a composição compreender 0,75-1,5 de equivalente molar do composto auxiliar formador de sal com base em 1 equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros que se pretende resolver.
26. Uso de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 23 a 25 caracterizado por ser para resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros.
27. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4-metanossulfonilaminofenil)-etil]-3-(2- propil-6-trifluorometil-pridin-3-il-acrilamida obtida pelo método conforme definido na reivindicação 20 com 96-99% de acesso enantiomérico, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Uso da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 27, caracterizado por o referido uso ser para o preparo de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a estimulação patológica e/ou expressão anormal do receptor de vaniloide selecionado de um grupo consistindo em dor, doença inflamatória das articulações, neuropatia, neuropatia relacionada a HIV, lesão do nervo, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, incontinência urinária, cistite, úlcera de estômago/duodenal, síndrome do intestino irritável (SII) e doença inflamatória do intestino (DII), urgência fecal, doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), doença de Crohn, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, tosse, doença de pele neurótica/alérgica/inflamatória, psoríase, prurido, prurigo, irritação da pele, inflamação dos olhos ou da mucosa membranar, hiperacúsia, zumbido, hipersensibilidade vestibular, vertigem episódica, isquemia do miocárdio, hirsutismo, depilação, alopecia, rinite e pancreatite.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por a dor poder ser ou estar associada com uma doença selecionada de um grupo que consiste em osteoartrite, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, dor neuropática diabética, dor pós- operatória, dor de dente, fibromialgia, síndrome de dor miofascial, dor nas costas, enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça.
30. Kit de resolução quiral, caracterizado por compreender: um auxiliar quiral que é um ou mais selecionado de um grupo que consiste em ácido 2,3-dibenzoil-tartárico, ácido O,O’-di-p- toluoil-tartárico, um estereoisômero dos mesmos e uma combinação dos mesmos; e um composto auxiliar formador de sal que é um ou mais selecionado de um grupo consistindo em ácido mandélico, ácido canforsulfônico, um estereoisômero dos mesmos ou uma combinação dos mesmos, em que o kit é para resolução quiral de uma mistura de estereoisômeros de um composto de fórmula (I), em que cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente cada um selecionado a partir do grupo consistindo em H, -NH2, grupo C1-6 alquil, grupo C2-6 alquenil, grupo C2-6 alquinil e um halogênio, sendo que R1 e R2 são diferentes um do outro.
31. Kit de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por a razão de equivalente molar do auxiliar quiral para 1 equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros que se pretende resolver ser de 0,10-0,5.
32. Kit de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por a razão de equivalente molar do composto auxiliar formador de sal para 1 equivalente molar de uma mistura de estereoisômeros que se pretende resolver ser de 0,75-1,5.
33. Kit de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por o kit compreender ainda instruções escritas para utilizar o auxiliar quiral e o composto auxiliar formador de sal para resolver uma mistura de estereoisômeros.
34. Uso do kit conforme definido em qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizado por o kit ser para a resolução quiral de uma mistura de esteroisômeros.
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