SA521421756B1 - مشتقات 4-بيرازين-2-يل ميثيل-مورفولين واستخدامها كدواء - Google Patents
مشتقات 4-بيرازين-2-يل ميثيل-مورفولين واستخدامها كدواء Download PDFInfo
- Publication number
- SA521421756B1 SA521421756B1 SA521421756A SA521421756A SA521421756B1 SA 521421756 B1 SA521421756 B1 SA 521421756B1 SA 521421756 A SA521421756 A SA 521421756A SA 521421756 A SA521421756 A SA 521421756A SA 521421756 B1 SA521421756 B1 SA 521421756B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- enantiomer
- compound
- mass spectrometry
- chemical formula
- disorders
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- -1 cyclopropyl cyclobutyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 3
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 61
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 abstract description 22
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 abstract description 22
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 99
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 49
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 25
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 25
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 23
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 6
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 5
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- CVVMLRFXZPKILB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)C=N1 CVVMLRFXZPKILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011279 Multidrug resistance protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940089468 hydroxyethylpiperazine ethane sulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JKLJHSTZIZURSR-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrazin-2-ylmethyl)morpholine Chemical class C=1N=CC=NC=1CN1CCOCC1 JKLJHSTZIZURSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1O GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 description 2
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 230000009042 allosteric modification Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 2
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMJPUVHKIQLIOE-JELJMHSGSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BMJPUVHKIQLIOE-JELJMHSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=C1 KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXYRAJDWSLQNQZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorophenol Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)F)O.FC1=C(C(=CC=C1)F)O UXYRAJDWSLQNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCC1CNCCN1CCS(O)(=O)=O PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl hexadecanoate Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)CCCC4OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=NOC2=C1 VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyguaiacol Natural products COC1=CC=C(O)C(OC)=C1 MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVJBXAOYKJYJLH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)O)F.ClC1=CC(=C(C=C1)O)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)O)F.ClC1=CC(=C(C=C1)O)F CVJBXAOYKJYJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010012422 Derealisation Diseases 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101100117236 Drosophila melanogaster speck gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100382264 Mus musculus Ca14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100112373 Mus musculus Ctsm gene Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 102000038100 NR2 subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108020002076 NR2 subfamily Proteins 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100094962 Salmo salar salarin gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N aripiprazole lauroxil Chemical compound C1=C2N(COC(=O)CCCCCCCCCCC)C(=O)CCC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003798 aripiprazole lauroxil Drugs 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrate Chemical compound N.O.O ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBFFOYIOAYXEH-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KSBFFOYIOAYXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001210 brexpiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- HRZMFHAPQZJIJK-UHFFFAOYSA-N carbanide uranium(4+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[CH3-].[CH3-].[U+4] HRZMFHAPQZJIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010493 gram-scale synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 1
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RTITWBGWTASYEG-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-morpholine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CNCCO1 RTITWBGWTASYEG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- BLPITTLHXKDNPJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylurea Chemical compound CS(=O)(=O)NC(N)=O BLPITTLHXKDNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960000635 paliperidone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N phenylethane boronic acid Chemical compound OB(O)CCC1=CC=CC=C1 VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000012217 specific developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 101150061263 tct-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical group CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 1
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 description 1
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بـ 4- بيرازين-2-يل ميثيل-مورفولينات 4 pyrazin 2 ylmethyl-morpholines جديدة لها الصيغة A A، عمليات لتحضيرهم، تركيبات صيدلانية محتوية عليهم واستخدامهم في علاج، تحديدًا في علاج أو الوقاية من حالات تتضمن ارتباط مع خصائص معدِلة تفارغية سالبة negative allosteric modulating لـ NR2B.
Description
واستخدامها كدواء lh sa مشتقات 4-بيرازين-2-يل ميثيل 4-PYRAZIN-2-YLMETHYL-MORPHOLINE DERIVATIVES AND THE USE
THEREOF AS MEDICAMENT
الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ب 4-بيرازين -2-يل due مورفولينات 4-pyrazin-2-ylmethyl-
A جديدة لها الصيغة morpholines 0 81 0 vs) لا ها N
N IN
0 \
A R2 عمليات لتحضيرهاء تركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها في علاج؛ تحديدًا في علاج أو 5 الوقاية من حالات تتضمن ارتباط مع خصائص معدلة تفارغية allosteric modulating properties سالبة ل NR2B تُظهر مركبات الاختراع طبقًا للصيغة العامة A خصائص معدلة تفارغية سالبة negative .NR2B ل (NAM) allosteric modulators 10 وقد أشارت دراسات مستفيضة على مدار العشرين lle الماضية إلى أن مستقبلات 17- ميثيل- -D أسبارتات (NMDA) N-methyl-D-aspartate receptors تلعب دورًا ذا صلة في مرض الزهايمر ¢Alzheimer's disease مرض باركنسون Parkinson's disease خلل الحركة «dyskinesia السكتة الدماغية stroke مرض العصبون الحركي oll «motor neuron disease <psychosis الصرع cepilepsy القلق واعتخصة؛ الفصام العقلي schizophrenia والألم .pain لقد أظهر مناهض antagonist مستقبل 17- ميثيل-0- أسبارتات غير الانتقائي كيتامين cketamine (راسيمي racemic وكذلك إنانتيومر ¢(S enantiomer وهو دواء مستخدم بشكل أساسي لبدء التخدير والحفاظ عليه؛ على مدى السنوات الماضية فعالية سريرية في علاج اضطراب subanaesthetic بجرعات تخديرية ثانوية (MDD) major depressive disorder الاكتئاب الشديد (Murrough et al. 2013, Am J Psychiatry. 170: 1134; Singh et al. 2016, Biol ) doses
(Psychiatry. 80: 4 وبصورة أدق؛ يُظهر الكيتامين بداية سريعة للفعالية تدوم عدة أيام في مرضى اضطراب الاكتئاب الشديد اللذين لا يستجيبون بشكل كافٍ للعلاج بالعقاقير القياسي
Berman et al. 2000. Biol Psychiatry 47:351, Serafini et al. 2014. ) standard drug therapy 5 Neuropharmacol.12:444 ت©). ومع ذلك؛ فإن مناهفضات antagonists مستقبلات —N ميثيل-0- أسبارتات غير الانتقائية لها مجموعة من التأثيرات غير المرغوبة التي تحد من تطبيقها. وبشكل خاص تكون الآثار الجانبية الفصامية ونفسية المنشاً بارزة لمناهضات مستقبلات
Krystal et al. 1994. Arch.
Gen. ) الكيتامين Jie ميقيل-7- أسبارتات غير الانتقاثية -N
(Psychiatry 51:199 0 في أوائل التسعينيات؛ وجد أن العديد من الأنواع الفرعية لمستقبل 17- ميثيل -7- أسبارتات موجودة»؛ Allg تحتوي على وحدات فرعية مختلفة من Paoletti ( NR2(A-D) (et al., 2013 Nat Rev.
Neurosci 14:383 وفي الآونة الأخيرة؛ لقد أثارت المعدلات التفارغية السالبة لمستقبل 17- ميثيل-7- أسبارتات الانتقائي من النوع الفرعي NR2B الاهتمام وأظهرت إمكانية في مجموعة واسعة من المؤشرات السريرية؛ مثل الانتباه؛ العاطفة؛ المزاج؛ والألم؛
5 بالإضافة إلى مشاركتها في عدد من الاضطرابات البشرية المختلفة ( Mony et. al. 2009. Br.
J. (Pharmacol. 157:1301; Chaffey et al., Current Anaesthesia & Critical Care 19, 183 . على وجه التحديد؛ لقد أظهرت المعدلات التفارغية السالبة NR2B كذلك فعالية مضادة للإكتئاب
في المرحلة المبكرة من التجارب السريرية ( Preskorn et al. 2008. J Clin Psychopharmacol 70:58( وأظهرت الدراسات قبل السريرية باستخدام eV anal التفارغية السالبة 10825 بالإضافة
0 إلى تطبيق سلالات فئران مختلفة معدلة transgenic Gilyg أن مستقبلات 17- ميثيل -0- أسبارتات المحتوية على 10828 تتدخل في التأثير الإيجابي للكيتامين في؛ على سبيل المثال؛ اختبار السباحة القسري ) Miller et al. 2014 eLife 3:¢03581; Kiselycznyk et al. 2015, Behav Brain
9 .وع2). علاوة على ذلك؛ يتميز المعدلات التفارغية السالبة NR2B الانتقائي بمزايا أكثر
من مناهضات مستقبلات 17- ميثيل-7- أسبارتات غير الاتتقائية؛ ie الكيتامين؛ نظرًا لتناقص
5 الآثار الجانبية الفصامية والآثار المحاكية للد هان psychotomimetic بشكل كبير Jimenez-) (Sanchez et al. 2014. Neuropsychopharmacology 39:2673 . وأظهر المعدلات التفارغية
السالبة NR2B الموصوف حتى الآن عيويًا فيما يتعلق بفارماكولوجيا المستقبلات الخاصة بها و/أو خصائص العقاقير الأخرى التي لها استخدام محتمل محدود في العلاج البشري بالعقاقير ) Taylor, et al., 2006, Clin Pharmacokinet.45: 989;Addy et al. 2009 J of Clinical Pharmacology -(49:856) يكشف الطلب الدولي : براءة الاختراع الدولية رقم 15 30905/20 1 عن مركبات لها الصيغة (1) نج تج تج 2م 0 DOA اه 72 QZ" 0) 0 4 Y wy) والتي تعتبر مثبطات ل Navl.6 المفيد في علاج التصلب المتعدد emultiple sclerosis التهاب الأعصاب «polyneuritis التهاب الأعصاب المتعدد multiple neuritis التصلب الجانبي الضموري amyotrophic lateral sclerosis مرض ألزهايمر أو مرض باركنسون. يكشف الطلب 0 الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015 عن الأمثلة الخاصة 100 105 106 و107 حيث تقابل الحلقة B حلقة فينيل phenyl ثنائي استبدال ميتا -meta-disubstituted 0 هم ل 0 0 0 0 ملم ضام طح ضه
H J لا BD oJ BD © H J og Oo ىا مثال 100 مثال 105 مثال 106 مثال 107 يذكر الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015 الأمثلة الخاصة ¢100 105« 5 106 و107 بأنها Navl.6 whic ضعيفة (إعاقة 1101.6 في الأمثلة ¢100 105 و107 عند 1 -3 ميكرومولار ¢ وإعاقة 6 Nav في مثال 06 1 عند > 5 ميكرومولار) . تشمل الصيغة (I) من الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 15 30905/20 1 مركبات الاختراع ad) بصفة عامة. تختلف مركبات الاختراع Gly Jad) عن الأمثلة 100 105 106 و107 المبينة بوضوح في الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015 من
حيث إنها تحتوي على بناءات فرعية لبيرازينيل pyrazingl ثنائي الاستبدال بارا para-disubstituted بدلاً من حلقة فينيل ثنائي استبدال ميتا. تؤدي الاختلافات البنائية بشكل غير متوقع إلى معدِلات تفارغية سالبة ل NR2B (انظر جدول 1)؛ بينما لا تُظهر الأمثلة الخاصة 100 105 106 و107 من الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015 أي نشاط على قناة أيون NRI-NR2B (انظر جدول 2). علاوة على cells لا تثبط مركبات الاختراع الحالي 1.6 Nav بتركيز تعمل عنده الأمثلة الخاصة 100 و105 من الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015 على تثبيط 1121.6 (5 ميكرومولار؛ انظر الجداول 3 و4). بصورة إضافية؛ تُظهر مركبات الاختراع الحالي نفاذية غشاء جيدة ولا تُظهر تدفق في المختبر 0 (انظر جدول 5 لفحص كلية من فصيلة كلاب مدين داربي Madin-Darby canine kidney (MDCK) لبروتين مقاومة عقاقير متعددة 1 1 (MDR1) Multi drug resistance protein (م- بروتين سكري (P-gp) p-Glycoprotein وبالتالي» فمن المتوقع أن تُظهر مركبات الاختراع الحالي اختراق ملائم للمخ وهو مطلوب لأدوية فعالة للجهاز العصبي المركزي central nervous .(CNS) system توفر فحوص LIS من فصيلة كلاب مدين داربي معلومات عن إمكانية عبور المركب للحاجز الدموي الدماغي. تُستخدم قياسات النفاذية عبر طبقات أحادية لخلية كلية من فصيلة كلاب مدين داربيي- بروتين protein مقاومة عقاقير متعددة 1 متكدسة؛ مستقطبة تنمو على دعامات مرشح قابل للنفاذ كنموذج امتصاص في المختبر: (wld معاملات نفاذية permeability coefficients (PE) واضحة للمركبات عبر الطبقات الأحادية لخلية كلية من فصيلة كلاب مدين داريي- بروتين 0 مقاومة عقاقير متعددة 1 (رقم هيدروجيني 7.4 37"مئوية) في اتجاه نقل قمي إلى قاعدي apical- (AB) to-basal وقاعدي إلى قمي (BA) basal-to-apical وتمثل نفاذية قمي إلى قاعدي امتصاص العقار drug absorption من الدم في المخ وتدفق عقار drug efflux نفاذية قاعدي إلى قمي (PEBA) basal-to-apical permeability من المخ إلى الدم مرة rad من خلال كل منء النفاذية السلبية وكذلك آليات النقل النشطة المتدخل بها ناقلات التدفق والامتصاص efflux and uptake transporters 25 المعبر عنها في خلايا كلية من فصيلة كلاب مدين داربي- بروتين مقاومة عفاقير متعددة 1؛ المتدخل بها في الغالب بروتين مقاومة عقاقير متعددة 1 البشري فائق التعبير.
تشير نفاذيات متطابقة أو مماثلة في اتجاهي Jal) إلى نفاذية سلبية (نفاذية قاعدي إلى قمي/ نفاذية قاعدي إلى قمي (PEAB) apical-to-basal permeability > 1(« وتشير النفاذية الاتجاهية إلى آليات نقل نشطة إضافية. ويشير نفاذية قاعدي إلى قمي أعلى من نفاذية قاعدي إلى قمي (نفاذية قاعدي إلى قمي / نفاذية قاعدي إلى قمي > 5) إلى مشاركة التدفق النشط الذي يتدخل به بروتين مقاومة عقاقير متعددة 1؛ مما قد يضر بالهدف لتحقيق تعرض كافٍ للمخ. eg هذاء يوفر هذا الفحص دعمًا Lad لاختيار المركبات القابلة للتطبيق لمزيد من الاختبارات في الجسم الحي. وتعتبر النفاذية العالية التي لا يقيدها التدفق في الحاجز الدموي الدماغي blood brain barrier سمة مواتية للمركبات التي سيتم استخدامها للعقاقير التي تعمل بشكل أساسي في الجهاز
العصبي المركزي.
0 علاوة على ذلك؛ تكون مركبات الاختراع الحالي مستقرة الأيض في ميكروسومات الكبد liver microsomes البشري (انظر جدول 6؛ الاستقرار الأيضي (rad Allg (metabolic stability المتوقع أن يكون لمركبات الاختراع الحالي تصفية ملائمة في الجسم الحي وبالتالي مدة العمل المرغوبة في البشر. يشير الاستقرار في ميكروسومات الكبد البشري إلى قابلية المركبات للتحول الحيوي
biotransformation 5 في سياق اختيار و/أو تصميم العقاقير ذات الخصائص الحركية الدوائية pharmacokinetic properties الملائمة. ويعد الكبد هو الموقع الرئيسي للأيض بالنسبة إلى العديد من العقاقير. تحتوي ميكروسومات الكبد البشري على سيتوكروم cytochrome 04506 P450s «(CYPs) وبالتالي تمثل نظامًا نموذجيًا لدراسة أيض العقار في المختبر. ويرتبط الاستقرار المحسن في ميكروسومات microsomes الكبد البشري بالعديد من المزاياء بما في ذلك زيادة التوافر الحيوي
0 وعمر النصف الكافي؛ والذي يمكن أن يتيح إعطاء جرعات أقل وأقل تكرارًا للمرضى. وبالتالي؛ فإن الاستقرار المحسن في ميكروسومات الكبد البشري هو سمة مواتية للمركبات التي سيتم استخدامها للعقاقير. الوصف العام للاختراع وبالتالي» يلزم أن تكون مركبات الاختراع الحالي أكثر قابلية للحياة بالنسبة إلى الاستخدام البشري.
5 والتالي فإن المشكلة التقنية الموضوعية تتمثل في توفير came تفارغية سالبة ل NR2B انتقائية وقوية.
يوفر الاختراع الحالي 4- بيرازين-2-يل ميثيل-مورفولينات جديدة لها الصيغة A 0 RIS 0 H 5 ) N Ne N N A 0 \ R2 A 5 ني تمثل ميثيل methyl إيثيل cethyl بروبيل cpropyl أيزو- بروبيل diso-propyl سيكلو
بروبيل <H3C-CHa-CH2-CHa- «cyclopropyl سيكلو بوتيل tcyclobutyl R? تمثل فينيل phenyl مستبدل اختياريًا ب 1 2 أو 3 بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من فلورو «fluoro كلورو «chloro ميثيل؛ إيثيل؛ سيكلو بروبيل؛ أو ملح منهم؛ تحديدًا ملح مقبول صيدلانيًا منهم.
0 في نموذج آخرء في الصيغة العامة R? GA لها نفس المعنى كما تحدد في أي من النماذج السابقة؛ و JiR ميثيل؛ إيثيل. في نموذج آخرء؛ في الصيغة العامة GA ل لها نفس المعنى كما تحدد في أي من النماذج السابقة؛ و
© تمثل
CL .ا مها JC قد F - مي ©
يوفر الاختراع الحالي 4- بيرازين-2-يل ميثيل-مورفولينات جديدة لها الصيغة A عبارة عن معدلات تفارغية سالبة انتقائية وفعالة بشكل غير متوقع ل 11825.
يشير جانب آخر من الاختراع إلى مركبات طبقًا للصيغة A كمعدلات تفارغية سالبة انتقائية lady
ل NR2B لها نفاذية غشاء عالية ولا تتضمن تدفق في المختبر.
يشير جانب آخر من الاختراع إلى مركبات طبقًا للصيغة A كمعدلات تفارغية سالبة انتقائية lady
ل NR2B لها استقرار أيضي عالي في ميكروسومات الكبد البشري.
0 يشير جانب آخر من الاختراع إلى مركبات طبقًا للصيغة م كمعدلات تفارغية سالبة انتقائية lady ل NR2B لها نفاذية غشاء عالية؛ ولا تتضمن تدفق في المختبر؛ ولها استقرار استقرار أيضي le metabolic stability في ميكروسومات الكبد البشري. يشير جاتب آخر من الاختراع إلى تركيبات صيدلانية؛ محتوية على مركب واحد على الأقل طبقًا للصيغة A اختياريًا مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة الخاملة و/أو المواد المخففة.
5 بشير جانب آخر من الاختراع يشير جانب إضافي من الاختراع الحالي إلى مركبات طبقًا للصيغة (A مخصصة للاستخدام في الوقاية من و/أو علاج اضطرابات مرتبطة بمعدلات تفارغية سالبة ل NR2B يشير جانب آخر من الاختراع إلى عمليات لتصنيع مركبات الاختراع الحالي. التحضير
يوضح المخطط التالى بصفة عامة كيفية تصنيع المركبات طبقًا للصيغة العامة A ومركبات وسطية مقابلة على سبيل المثال. قد تكون البدائل المختصرة كما تحدد أعلاه إذا لم يتم تعريفها بيخلاف ذلك فى سياق المخطط. مخطط 1 0 0 0 0 RINH2 — HV 6 ) + ) 9 0 31 N oJ ا وبي S HNN خآ + ا | 31 / ب“ 0+0 XL HO 0 we ذه OH NE A A 27 + , ١ح ا عع N ب“ = N ب“ وم وم دم 0 يوضح المخطط 1 تخليق مشتقات بيرازين pyrazine الذي له الصيغة العامة LA تكون الخطوة الأولى هي استبدال أليف للنواة nucleophilic substitution لمشتق فينول Phenol مستبدل 22-1 و5- كلورو - بيرازين-12- حمض كريوكسيليك Jie إستر 5-chloro-pyrazine-2- carboxylic acid methyl ester ويتم اختزال مجموعة إستر ester الكحول المقابل مع 0 بورهيدريد صوديوم sodium borehydride (10311)؛ ثم يتم تحويل مجموعة هيدروكسي إلى مجمو de تاركة leaving group (على سيدا 1 المثال ) مد ميسيلات (mesylate . (Jian الخطوة الأخيرة بإزاحة أليفة للتواة nucleophilic displacement باستخدام ميسيلات mesylate وزيادة طفيفة من مشتق أميد amide من (5)- مورفولين-2- حمض كربوكسيليك -(5) Morpholine-2-carboxylic acid ناتج من تفاعل (5)- مورفولين -12- حمض كربوكسيليك ميثيل 5 إستر (S)-Morpholine-2-carboxylic acid methyl ester مع الأمين المقابل .R1-NH2 يمكن استخدام طريقة التخليق الموصوفة أيضًا للتخليق بمقياس الجرام gram scale الذي يطبق تقنيات daw مختلفة مثل التبلور crystallization أو تحليل كروماتوجرافي عمود | column .chromatography الوصف التفصيلىي: 0 التعريفات العامة
يجب إعطاء المصطلحات غير المحددة على وجه الخصوص هنا المعاني التي سيعطيها لها شخص ماهر في المجال في ضوءٍ الكشف والسياق. ينبغي فهم قناة أيون NR2B على أنها مستقبلات 17- ميثيل-7- أسبارتات محتوي على بروتين .NR2B 5 في حالة أن مركب من الاختراع الحالي مصور في شكل اسم كيميائي وصيغة (AS يجب أن تسود الصيغة في Ala وجود أي تناقض. يمكن استخدام علامة النجمة في الصيغ الفرعية للإشارة إلى الرابطة المتصلة بالجزيء الأساسي أو بالبديل المرتبط به كما هو محدد. يعني المصطلح "dai حسب استخدامه هنا أن واحد أو أكثر من الهيدروجينات على الذرة 0 المحددة يتم استبداله باختيار من المجموعة المشار إليهاء بشرط ألا يتم تجاوز رقم التكافؤ القابل للتطبيق للذرة المحددة؛ وأن الاستبدال يؤدي إلى مركب مستقر. الكيمياء الفراغية :Stereochemistry ما لم يُذكر على وجه التحديد؛ في المواصفة وعناصر الحماية الملحقة؛ تشمل صيغة أو اسم كيميائي معين روتامرات crotamers توتومير tautomers وجميع الأبيزومرات isomers الفراغية البصرية والهندسية (على سبيل المثال؛ إنانتيومرات 8080120006:5» مصاوغات فراقية cdiastereoisomers أيزومرات 27 , إلخ) ومركبات راسيمات منهم؛ بالإضافة إلى خلطات بنسب مختلفة من الإنانتيومرات المنفصلة؛ خلطات من المصاوغات الفراقية؛ أو خلطات من الأشكال السابقة حيث توجد هذه الأيزومرات والإنانتيومرات. ١ لأملاح : 0 يتم استخدام العبارة 'مقبول صيدلانيًا" هنا للإشارة إلى تلك المركبات؛ المواد؛ التركيبات؛ و/أو أشكال الجرعة التي تكون؛ ضمن نطاق الحكم الطبي السليم؛ مناسبة للاستخدام بالاتصال مع أنسجة البشر بدون den تهيج؛ استجابة أرجية da jie allergic response أو مشكلة مضاعفات أخرى؛ ومتناسبة مع نسبة فائدة/ أخطار معقولة. حسب الاستخدام هناء يشير 'ملح مقبول صيدلانيًا" إلى مشتقات من المركبات المبينة حيث يشكل 5 المركب الأصلي ملح أو معقد مع حمض أو قاعدة.
الأمثلة على الأحماض التي تشكل ملح مقبول صيدلانيًا مع مركب أصلي محتوي على شطر قاعدي moiety 8816 تتضمن أحماض معدنية أو عضوية مثل حمض بنزين سلفونيك cbenzenesulfonic acid حمض بنزويك benzoic acid حمض سيتربك citric acid حمض إيثان سلفونيك cethanesulfonic acid حمض فوماريك fumaric acid حمض جينتستيك «gentisic acid حمض هيدرويروميك chydrobromic acid حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid حمض مالييك maleic acid حمض ماليك (malic acid حمض مالونيك ¢malonic acid حمض ماندليك cmandelic acid حمض ميثان سلفونيك acid 006018068017001 حمض 4- ميثيل- بنزين سلفونيك ¢4-methyl-benzenesulfonic acid حمض فوسفوريك phosphoric acid حمض ساليسيليك salicylic acid حمض سكسينيك csuccinic acid حمض sulfuric acid Ain pS أو حمض طرطريك tartaric acid الأمثلة على الكاتيونات cations والقواعد bases التي تشكل ملح مقبول WV ana مع مركب أصلي محتوي على شطر حمضي acidic moiety تتضمن أيون صوديوم (Na*) sodium ion ؛ أيون بوتاسيوم «(K*) potassium ion أيون الكالسيوم ¢(Ca™) calcium ion أيون المغتسيوم magnesium ion (7ع11) ؛ أيون أمونيوم ٠+ (NH4*) ammonium ion - أرجينين «L-arginine 15 2< 72— إيمينو بيس إيثانول —L ¢2,2’-iminobisethanol ليسين —D—Jiw —N (L-lysine جلوكامين N-methyl-D-glucamine أو تريس (هيدروكسي ميثيل) - أمينو ميثان .tris(hydroxymethyl)-aminomethane يمكن تخليق الأملاح المقبولة صيدلانيًا من الاختراع الحالي من المركب الأصلي الذي يحتوي على شطر قاعدي أو حمضي من خلال طرق كيميائية تقليدية. بصفة عامة؛ يمكن تحضير هذه 0 الأملاح من خلال تفاعل أشكال الحمض acid أو القاعدة base الحرة من هذه المركبات مع كمية كافية من القاعدة أو الحمض المناسب في الماء أو في مخفف عضوي organic diluent مثل إيثير cether أسيتات إيتيل ethyl acetate إيثانول «(EtOH) ethanol أيزوبرويانول cisopropanol أو أسيتونتريل ((CH3CN ACN) acetonitrile أو خليط منهم. وتشتمل أملاح الأحماض الأخرى غير تلك المذكورة أعلاه المفيدة على سبيل المثال لتنقية مركبات الاختراع الحالي أو عزلها (على سببيل المثال؛ أملاح تراي فلورو أسيتات (trifluoroacetate على جزءِ من الاختراع. الفحوص الحيوية والبيانات
قائمة الاختصارات
Dulbecco's Modified Eagle's Medium وسط إيجل معدل من دولبيكى DMEM fetal Bovine Serum مصل بقري جنيني FBS fluorometric imaging plate reader قاريء أطباق تصوير ذات قياس فلوري FLIPR HEK293 5 خط خلية مشتق من خلايا كلية جنينية بشرية cell line derived from human embryonic kidney cells HEPES محلول منظم من هيدروكسي إيثيل- بيبيرازين إيثان- حمض سلفونيك hydroxyethyl-piperazineethane-sulfonic acid buffer half maximal inhibitory concentration نصف التركيز التبيطي الأقصى ICso كلية من فصيلة كلاب مدين داربي MDCK 0 1 مبروتين مقاومة عقاقير متعددة 1 Tp P-gp بروتين سكري standard error mean متوسط خطأً قياسي SEM EGTA (إيثيلين جليكول- —B) any أمينو إيثيل NN N=( Oi) 18- حمض تيترا أسيتيك «(ethylene glycol-bis(B-aminoethyl ether)-N,N,N’,N’-tetraacetic acid معروف .egtazic acid بحمض إيجتازبك Lad الآثار في المختبر: تحديد النشاط الفارماكولوجي في المختبر يمكن أن يظهر نشاط مركبات الاختراع باستخدام فحوص خلية مستقبلات ؟1- ميثيل-0- 0 أسبارتات /NRI 10182 في المختبر التالية: الطريقة: يتم استخدام خط خلية مشتق من خلايا كلية جنينية بشرية بشري له تعبير قابل للحث بتيترا سيكلين tetracyclin عن مستقبلات 17- ميثيل-0- أسبارتات 8181/ NR2B كنظام اختبار لكفاءو وفعالية المركب. ويتم شراء خط الخلية من cChanTest رقم كتالوج 016121. ويتم تحديد نشاط المركب 5 .من خلال قياس تأثير المركبات على تركيز الكالسيوم calcium داخل الخلايا المحث بمناهضة agonism جليسين glycine / جلوتامات glutamate في نظام قاريء أطباق تصوير ذات قياس .(Molecular Devices) tetra فلوري تترا
مزرعة الخلايا: يتم الحصول على الخلايا في صورة LOA مجمدة في قوارير مبردة cryo-vials ومخزنة حتى الاستخدام عند -150 "مثئوية. تنمو الخلايا في وسط الزراعة (وسط إيجل معدّل من دولبيكو (F12] 710 مصل بقري جنيني؛ 5 ميكروجرام/ ملليلتر بلاستيسيدين «Blasticidin 150 ميكروجرام/ ملليلتر زيوزين Zeozin 500 ميكروجرام/ ملليلتر جينيتيسين (Geneticin ومن المهم ألا تتجاوز الكثافة 780 اقتران. بالنسبة للزرعة الفرعية يتم فصل الخلايا عن الدوارق من خلال فيرسين. بالنسبة إلى الفحص» يتم فصل «LIA وغسلها مرتين بوسط حث induction medium (وسط إيجل معدل من دولبيكو F12/ بدون جلوتامين cglutamine 710 مصل بقري جنيني؛ 2 ميكروجرام/ ملليلتر تيترا سيكلين؛ 2 lle 10 مولار كيتامين) وبذرها إلى أطباق أمين ذات غلاف coat amine plates نقي لها 384 عين «Becton Dickinson) 50000 خلية لكل عين في 50 ميكرولتر) قبل 48 ساعة من الفحص في وسط الحث. تحضير المركب تذاب مركبات الاختراع في 0 داي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) dimethylsulfoxide عند 5 تركيز 10 مللي مولار وفي خطوة أولى يتم تخفيفها في داي ميثيل سلفوكسيد عند تركيز 5 مللي مولار» تليها خطوة تخفيف متسلسل في 7100 داي ميثيل سلفوكسيد. وقد يتفاوت عامل التخفيف وعدد خطوات التخفيف Lady للحاجات. Bale يتم تحضير 8 تركيزات مختلفة بنسبة تخفيفات 5:1 بصورة (Ail وتجرى تخفيفات وسطية أخرى (37.5:1) للمواد مع محلول منظم مائي للفحص )137 مللي مولار كلوريد صوديوم (NaCl) sodium chloride 4 مللي مولار كلوريد بوتاسيوم Yoo Als 1.8 (KCI) potassium chloride 0 كلوريد كالسيوم ¢(CaClz) calcium chloride 10 مللي مولار محلول منظم من هيدروكسي إيثيل- بيبيرازين إيثانز- حمض سلفونيك؛ 10 مللي مولار جلوكوز Glucose رقم هيدروجيني 7.4) مما يؤدي إلى تركيز مركب 3 مرات أعلى من التركيز النهائي للاختبار وداي ميثيل سلفوكسيد عند 72.7 مما يؤدي إلى 0.9 من تركيز داي ميثيل سلفوكسيد النهائي في الفحص. 5 فحص قاريء أطباق تصوير ذات قياس فلوري:
في يوم الفحص يتم غسل الخلايا 3 مرات بالمحول المنظم للفحص LS) assay buffer هو موصوف أعلاه)؛ وبظل 10 ميكرولتر من المحلول المنظم في العيون بعد الغسل. يضاف 10 ميكرولتر من المحلول المنظم buffer لتحميل مجموعة الكالسيوم (Ca) calcium (أيه أيه تي AAT بيوكوبست 131000:882: محضر من المجموعة المحتوية على المكونات التالية: المكون أ: يتم خلط NW 2100-8 مذاب في 200 ميكرولتر داي ميثيل سلفوكسيد و20 ميكرولتر من هذا المحلول مع 10 ملليلتر من المحلول المنظم المحضر من المكون ب وج؛ المكون ب: 10 X من Pluronic® F127 Plus مخفف بنسبة 10:1 في المكون ج؛ المكون ج: يضاف أتش أتش بي اس Hanks (Sila) HHBS مع 20 (Ale مولار محلول منظم من هيدروكسي إيثيل - بيبيرازين إيثان- حمض سلفونيك) إلى الخلايا وتجرى حضانة الأطباق مع غطاء لمدة 60 دقيقة عند درجة حرارة 0 الغرفة. يضاف 20 ميكرولتر من المحلول المنظم للفحص المحتوي على 60 ميكرومولار جليسين )20 ميكرومولار نهائي) و3 ميكرومولار جلوتامات (1 ميكرومولار نهائي) إلى العمود 23-1؛ ويتضمن العمود 24 المحلول المنظم للفحص بدون جليسين/ جلوتامات بحيث يعمل كعينة مقارنة سالبة غير محفزة. تجرى قراءة التألق (الذي يشير إلى تدفق الكالسيوم كنتيجة لتنشيط قناة أيون 38 /)) على جهاز قاريء أطباق تصوير ذات قياس فلوري تترا لمدة 60 ثانية لمراقبة الآثار 5 المحثة بجلوتامات. بعد 2 دقيقة يضاف بعناية 20 ميكرولتر من تخفيف المركب المحضر كما هو موصوف أعلاه أو العينات المقارنة Choa) 22-1) في المحلول المنظم للفحص إلى العيون. وتجرى قراءة التألق على جهاز قاريء أطباق تصوير ذات قياس فلوري تترا لمدة 6 دقائق إضافية لمراقبة الآثار المحثة بالمركب بعد التنشيط من خلال ناهضات. يتم حساب متوسط 2 من القياسات عند 5 دقائق و5 دقائق و10 ثوان بعد إضافة المركب واستخدامها كذلك لحسابات نصف التركيز 0 اتثبيطي الأقصى. يحتوي كل طبق تخفيف مركب ذو معيار مكروي خاص بالفحص على عيون (في العمود 23 أو 24) مع العينات المقارنة داي ميثيل سلفوكسيد بدلاً من المركب في صورة عينات مقارنة للتألق المحث بجليسين/ جلوتامات (عينات مقارنة عالية) والعيون مع 1 ميكرومولار من المعدلات التفارغية السالبة NR2B مرجعي في صورة عينات مقارنة منخفضة (المركب 22؛ المرجع : -352 ,)2(7 ,2011 reference: Layton, Mark E et al, ACS Chemical Neuroscience 5 362( تقييم ll) وحسابها:
— 5 1 — يحتوي ملف المخرجات الخاص بالقاريء على عدد العيون ومتوسط وحدات التألق المُقاسة. بالنسبة إلى تقييم البيانات وحسابهاء يتم ضبط قياس العينة المقارنة المنخفضة بنسبة صفر# من العينة المقارنة ويتم ضبط قياس العينة المقارنة العالية بنسبة 7100 من العينة المقارنة. يتم حساب قيم نصف التركيز التثبيطي | لأقصى باستخدام صيغة LW المنطقي logistic regression القياسي ذات 4 معلمات. الحساب: [0+(0(70/)+2-0(/)1)-]» =a قيمة منخفضة؛ ل- dad عالية؛ =x التركيز المولاري؛ =c نصف التركيز التثبيطي الأقصى =b tM الانحدار. تُفضل المعدلات التفارغية السالبة ل NR2B التي يشملها البناء العام A والتى تُظهر dad نصف التركيز التثبيطي الأقصى منخفضة. جدول 1: ألفة NR2B في المختبر لمركبات الاختراع الحالي كما تم الحصول عليها في فحص قاريء أطباق تصوير ذات قياس فلوري رقم المثال نصف التركيز التثبيطي الأقصى [نانومولار] ا 1200 ا 1002 wes we جدول 2: ألفة NR2B في المختبر لمركبات أحدث مجال سابق (الأمثلة 100« ¢105 106 107.5 في الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015) كما تم الحصول غليها في نفس فحص قاريء أطباق تصوير ذات قياس فلوري مثل المركبات في جدول 1
رقم المثال في الطلب الدولي رقم: براءة ٍِ نصف التركيز التثبيطي الأقصى ([نانومولار] الاختراع الدولية رقم En تحديد تثبيط .1.6 Nav المعدات: المنصة الكهريائية الفسيولوجية TonWorks Quattro تحضير طبق المركب يتم تحضير المركبات في داي ميثيل سلفوكسيد عند 300 ضعف تركيزات الفحص النهائية بمقدار 1 و5 ميكرومولار. يتم نقل المحاليل الأصلية من داي ميثيل سلفوكسيد بمقدار 300 ضعف إلى أطباق الفحص حيث يتم وضع 2 ميكرولتر لكل عين من كل محلول أصلي بمقدار 300 ضعف. يتم تخزين جميع أطباق الفحص عند -80"مئوية حتى يوم الفحص. 0 في يوم الفحص؛ تجرى إذابة طبق الفحص المناسب عند درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف 198 ميكرولتر من محلول التسجيل الخارجي ويتم خلطه بقوة. يوفر هذا تخفيف بنسبة 100:1. ويحدث تخفيف إضافي بنسبة 3:1 عند الإضافة إلى الخلايا في المنصة الكهريائية الفسيولوجية Quattro 68ل:100170؛ مما يوفر تخفيف بنسبة 300:1 إجمالاً. في كل طبق فحص»؛ يتم حفظ 8 عيون على الأقل للعينة المقارنة للوسط الناقل )70.3 داي ميثيل 5 مسلفوكسيد) و8 عيون على الأقل لكل عينة مقارنة موجبة تخص خط الخلية المختبر. يتم اختبار العينات المقارنة الموجبة عند أقصى معدل إعاقة وتركيز نصف التركيز التثبيطي الأقصى متقارب. وكعينة مقارنة موجبة يتم استخدام ليدوكايين بتركيز 30 و1000 ميكرومولار. محاليل التسجيل الكهريائية الفسيولوجية
تكون المحاليل الخاصة بتسجيل تيارات 081.6 كما يلي:
محلول التسجيل الخارجي
كلوريد صوديوم 137 مللي مولار
كلوريد بوتاسيوم 4 مللي مولار
كلوريد مغنسيوم Ae 1 )218012( magnesium chloride مولار
كلوريد كالسيوم 1.8 مللي مولار
محلول منظم من هيدروكسي إيثيل- بيبيرازين إيثان- حمض سلفونيك 10 مللي مولار
جلوكوز 10 مللي مولار
رقم هيدروجيني 7.3 (معاير مع 10 مولار هيدروكسيد صوديوم ((NaOH) sodium hydroxide 0 محلول التسجيل الداخلي
فلوريد سيزيوم (CsF) cesium chloride 90 مللي مولار
كلوريد سيزيوم Ale 45 (CsCl) cesium chloride مولار
محلول منظم من هيدروكسي إيثيل- بيبيرازين إيثان- حمض سلفونيك 10 مللي مولار
إيثيلين جليكول- بيس(8- أمينو إيثيل oN N=) 10 18- حمض his أسيتيك 10 مللي Nee 15
رقم هيدروجيني 7.3 (معاير مع 1 مولار (CSOH
يتم استخدام أمفوتيريسين B Amphotericin للحصول على وصول كهربائي إلى الجزء الداخلي من
الخلية بتركيز نهائي 200 ميكروجرام/ ملليلتر في محلول التسجيل الداخلي.
البروتوكولات التجريبية وتحليل البيانات 0 البروتوكول التجريبي ل 1271.6
التثبيط المعتمد على الحالة: قنوات الصوديوم في حالة احتجازها عند جهد مزال الاستقطاب أو
نبض اختبار طويلء تُفتح القنوات ويُزال تنشيطها ومن ثم تظل غير منشطة حتى يرجع جهد
الغشاء مرة أخرى إلى جهود فائقة الاستقطاب؛ عندما تستعاد القنوات غير المنشطة من إزالة
التنشيط إلى حالة مغلقة. هناك مثال وهو تيتراكايين» والذي يعتبر أكثر قوة عند الجهود مزالة 5 الاستقطاب منها عند الجهد فائق الاستقطاب.
— 8 1 — فونطية القيادة ee pre أسيسس ست صف re eee ers reerresrreerre if eeerenond ااا + أ ااا اننا لا اا ان لا لان لا لا ا اننا لاا لاا اا لاا ليسي hm ب ] | : ْ | ! .1# of الزمن (مثني {Al تحليل بيانات Navl.6 يتم حفظ الخلايا عند -120 Ale فولط. من أجل إزالة تنشيط قنوات الصوديوم بالكامل (نبضة 1)»؛ يجرى تنبيض الخلايا إلى +صفر مللي فولط لمدة 2500 مللي ثانية وترجع مرة أخرى إلى - 120 مللى فولط لمدة 10 مللى ثانية (لاستعادتها تمامًا من ds إزالة التنشيط ومع ذلك cA تستعاد القنوات التى تتضمن عقاقير مرتبطة بها من حالة (dal) ah قبل الرجوع إلى Dat مللي فولط لمدة 20 مللي ثانية (نبضة 2). مرشحات بيانات نمط قناة الأيون جودة إحكام الغلق | TonWorks 1 Quattro ‘ > 30 مولار أوم Seal Quality : <50 انخفاض إحكام الغلق (إحكام انخفاض إحكام TonWorks الغلق قبل المركب/ إحكام الغلق بعد الغلق Quattro | gp) Drop المركب) سعة 2 | lonWorks onWorks : < Quattro Current 200 بيكو Je Amplitude نتائج العينة المقارنة للفحص
— 9 1 — تظهر أدناه كل من بيانات العينة المقارنة الموجبة والعينة المقارنة للوسط الناقل المرتبطة بكل خط خلية مفحوص في صورة مثال. ويظهر المتوسط لكل عينة مقارنة موجبة وسالبة في صورة رمز مصمت مع العدد الإجمالي لنسخ العيون الفردية الواردة بجانب الرمز المصمت. بالإضافة إلى هذاء تظهر البيانات الفردية لكل عين على المخطط في صورة رموز مفتوحة بحيث يمكن بسهولة تقييم التباين حول القيمة المتوسطة. وترد هذه البيانات للمساعدة فى تحديد ما إذا كان للمركب نشاطات على قناة الأيون بالنسبة إلى lily العينة المقارنة وتوفر إشارة على تباين الفحص Uys للذك يتم استخدامها للحكم على حجم التأثير الخاص بالمركب الذي يمكن اكتشافه. تظهر أدناه مقارنات الفحص بالنسبة إلى فجص .Navl.6 IonWorks وبثبط ليدوكايين 6نة1100» مركب مرجعي من 001.6 التيارات المحثة في أحد التركيزات ويستخدم طريقة 0 اعتمادية على النحو المتوقع. i . : الب doe | ”219 & 3 - 3 i a ¢ x م 4 He 5 E A 5 3 8 م ch 3 2 3 3 ٍ ّ ا 4 ل 4 . 2 03 3 03 3 0 قو 1 : : ٍ 1 2 = A 4 : لي 0 ل ; i CRE 1- نبضة ]¢ —P25 نبضة 25 القيمة قبل/ بعد التي تبلغ 1 تقابل صفر7 تثبيط والقيمة قبل/ بعد التي تبلغ صفر تقابل 7100 تثبيط. لتوضيح تباين الفحص ¢ يندرج كل من مثال 106 من الطلب الدولي رقم : براءة J لاختراع الدولية رقم 15 30905/20 1 الذي يُظهر 14 7 تثبيط ل 1.6 Nav عند 5 ميكرومولار (متعادل
انظر جدول 3( ومثال 7 من الاختراع الحالي الذي يُظهر -715 تثبيط ل 1.6 Nav عند 5 ميكرومولار (متعادل؛ انظر جدول 4)؛ على التوالي» ضمن تباين الفحص عند المقارنة مع بيانات العينات المقارنة للفحص» وبالتالي لا يُظهران أي تثبيط كبير لقناة 1.6 Nav عند 5 ميكرومولار. توضح الجداول 3 و4 النسبة المئوية المتعادلة لتثبيط قناة 1101.6. وتوضح البيانات المتعادلة بيانات المركب المتعادلة مع العينة المقارنة للوسط الناقل (صفر” تثبيط) والعينة المقارنة للتثبيط الأقصى )7100 تثبيط)؛ يتراوح التثبيط الأقصى عند P1 بمقدار 1000 ميكرومولار ليدوكايين (غير متعادل) من 746.4 إلى 747.2 عبر التجارب. (انظر أيضًا شكل نتائج العينة المقارنة للفحص أعلاه). جدول 3: تثبيط 1.6 Nav المتعادل في المختبر لمركبات أحدث مجال سابق (الأمثلة ¢100 105؛ 0 106 و107 في الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015) كما نتجت في نفس فحص الفيزيولوجيا الكهربية مثل المركبات في جدول 4 (تركيزات: 1 ميكرومولار و5 ميكرومولار). رقم المثال في Fda all] |التثبيط7 المتعادل |النسبة النسبة الطلب الدولي رقم: | المتعادل عند 5 ميكرومولار |المئوية ل المئوية ل براءة الاختراع | عند 1 متوسط متوسط الدولية رقم Lalla Meg Soe] Re 130905/2015 عند el 50 ميكرومولار | ميكرومولار se 8 8200-0 5 ال جدول 4: تثبيط 1.6 Nay المتعادل في المختبر لمركبات الاختراع Jal كما نتجت في نفس فحص الفيزيولوجيا الكهربية Jie المركبات في جدول 3 (تركيزات: 1 ميكرومولار و5 ميكرومولار).
رقم المثال: dar | fda all) |النسبة المئوية | النسبة المئوية المتعادل المتعادل لمتوسط Und المتوسط Las عند 1 )عند 5 اقياسي قياسي ميكرومولار | ميكرومولار 5a sella Sel ميكرومولار اميكرومولار [seo 6s 46 3 ]25 ]09 aio 56 6 ]2 sl ee ال aa si sso ae 0 [wee ws ow تُفضل المعدلات التفارغية السالبة ل NR2B التي يشملها البناء العام A والتي لا تُظهر أي تثبيط واضح ل 11271.6. لا تُظهر مركبات الاختراع الحالي أي تثبيط واضح لقناة 1.6 Nav عند 1 و5 ميكرومولار» على التوالي (انرظ جدول 4 ونتائج العينة المقارنة للفحص)؛ بينما تُظهر الأمثلة 100 و105 من الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015 نسبة 737.8 و768 لتثبيط 1.6 Nay عند 5 ميكرومولار» على التوالي (انظر جدول 3). لا تُظهر الأمثلة 106 و107 من الطلب الدولي رقم: براءة الاختراع الدولية رقم 130905/2015 أي تثبيط واضح لقناة 1.6 Nav عند 1 و5 ميكرومولار؛ على التوالي (أي؛ يكون التثبيط ضمن تباين الفحص؛ انظر جدول 3 ونتائج العينة المقارنة للفحص).
فحص كلية من فصيلة كلاب مدين داربي TP بروتين سكري تقاس معاملات النفاذية الواضحة (Papp) Apparent permeability coefficients للمركبات عبر الطبقات الأحادية كلية من فصيلة كلاب مدين داربي- بروتين مقاومة عقاقير متعددة 1 (خلايا كلية من فصيلة كلاب مدين داربي IT منقولة العدوى مع بلازميد تعبير expression plasmid عن الحمض النووي دي أوكسي ربيوزي المكمل (cDNA) complement deoxyribnucleic acid لبروتين مقاومة عقاقير متعددة 1 بشري) في اتجاه قمي إلى قاعدي وقاعدي إلى قمي. يتم بذر خلايا كلية من فصيلة كلاب مدين داربي- بروتين مقاومة عقاقير متعددة 1 (6 x 10" خلايا/ (ass على مقحمات المرشح «Corning, Transwell) بولي كريونات؛ حجم مسام 0.4) وزراعتها لمدة 9 إلى 10 أيام. يتم تخفيف المركبات المذابة في المحلول الأصلي لداي ميثيل 0 سلفوكسيد (20-1 مللي مولار) مع محلول منظم مائي ل اتش تي بي -4 1117-4 )128.13 مللي مولار كلوريد صوديوم» 5.36 مللي مولار كلوريد بوتاسيوم؛ 1 Ale مولار كبريتات مغنسيوم Ale 1.8 ¢((MgSOs) magnesium sulfate مولار كلوريد كالسيوم» 4.17 Ale مولار بيكربونات صوديوم ¢(NaHCO3) sodium bicarbonate 1.19 مللي مولار داي صوديوم فوسفات disodium phosphate (1100:ه11)» 0.41 New Al صوديوم داي هيدروجين فوسفات Sodium Me 15 ¢(NaHoPOy) difiydrogen phosphate 5 مولار محلول منظم من هيدروكسي إيثتيل- بيبيرازين إيشان- حمض سلفونيك؛ 20 مللي مولار جلوكوز؛ رقم هيدروجيني 7.4) مكمل مع 5 ألبيومين مصل بقري (BSA) bovine serum albumin لتحضير محاليل النقل (تركيز نهائي: 1 أو 10 ميكرومولار» داي ميثيل سلفوكسيد نهائي >= 70.5). يتم تطبيق محلول انقل على جانب mild) القمي أو القاعدي لقياس نفاذية قمي إلى قاعدي أو قاعدي إلى قمي؛ على 0 اتوالي. يحتوي جانب المتلقي على محلول منظم ل 1110-4 مكمل مع 70.25 ألبيومين مصل بقري. ويتم التحكم في العينات في بداية ونهاية التجرية من المائح وعلى فترات زمنية مختلفة تصل إلى 2 ساعة كذلك من جانب المتلقي لقياس التركيز من خلال تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء — قياس الطيف الكتلي المقترن coupled high performance liquid chromatography- /(HPLC-MS) mass spectrometry قياس الطيف الكتلي (MS) mass spectrometry (Agilent) RapidFire High-throughput MS System) 5 مقترن مع 6500 (AB Sciex) QTrap أو (Thermo Scientific) 150 Vantage ويتم استبدال أحجام المتلقي التي تم 3a عينات منها
— 3 2 — بمحلول متلقي جديد. ويتم حساب نسبة التدفق من خلال قسمة قيم معاملات النفاذية الواضحة (قاعدي إلى قمي) على قيم معاملات النفاذية الواضحة (قمي إلى قاعدي). وتظهر النتائج في جدول 5. متوسط معاملات انسبة التدفق النفاذية الواضحة Si قاعدي المثال | (قمي إلى قاعدي) |إلى قمي / إلى قمي oe] 76] 2 9 000 ]08 TM 6 0 )08 ow 7 8 ]70 ]06 9 6 )09 sal 8 ]31 ]66 ]06 توضح النتائج التجريبية الواردة أعلاه أن مركبات الاختراع الحالي عبارة عن المعدلات التفارغية 5 السالبة NR2B قوية لها نفاذية غشاء عالية ولا تتضمن تدفق في المختبر مع توقع قدرة ممتازة على عبور الحاجز الدموي الدماغى. استقرار الأيض يتم فحص تدهور الأيض في مركب الاختبار عند 37"مئوية مع ميكروسومات كبد بشري مجمعة. 0 16815 عند رقم هيدروجيني 7.6 عند درجة حرارة الغرفة )0.1 مولار)؛ كلوريد ماغنسيوم )5 مللي مولار من محلول مائي)؛ بروتين ميكروسومي microsomal protein )1 مجم/ ملليلتر للإنسان) ومركب الاختبار بتركيز نهائي يبلغ 1 ميكرومولار. بعد فترة قصيرة ما قبل الحضانة عند
7منوية؛ تبداً التفاعلات بإضافة بيتا نيكوتيناميد أدينين داي نوكليوتيد فوسفات Ale 1( (NADPH) betanicotinamide adenine dinucleotide phosphate مولار)» وإنهاء ها بينقل قاسم تام إلى أسيتونتريل بعد نقاط زمنية مختلفة. بعد الطرد المركزي centrifugation (10000 ثقل نوعي؛ 5 دقائق)؛ يتم فحص قاسم تام من المادة الطافية عن طريق تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف الكتلي المقترن / قياس الطيف الكتلي كما هو موصوف أعلاه لفحص كلية من فصيلة كلاب مدين داربي م- بروتين سكري لكمية المركب الأصلي. ويتم تحديد عمر النتصف من خلال انحدار الرسم البياني شبه اللوغاريتمي لنمط التركيز والزمن. تظهر النتائج في جدول 6. جدول 6 SE المتال ميكروسومات الكبد البشري ww ww wo 10 توضح النتائج التجريبية الواردة أعلاه أن مركبات الاختراع الحالي عبارة عن المعدلات التفارغية السالبة NR2B قوية لها استقرار عالي في ميكروسومات الكبد البشري.
يوفر الاختراع الحالي مركبات طبفًا للصيغة A التي تؤدي بشكل غير متوقع إلى توليفة مرغوية من المعلمات الأساسية التالية: 1) تعديل تفارغي سالب قوي وانتقائي ل 1125 2) استقرار عالي في ميكروسومات الكبد البشري؛ و 3) نفاذية عالية وعدم وجود تدفق في المختبر في ناقلات خلية كلية من فصيلة كلاب مدين داربيي- بروتين مقاومة عقاقير متعددة 1. التركيبة الصيدلائية ستتضح مستحضرات مناسبة لإعطاء مركبات الاختراع Jal لأؤؤلئك أصحاب المهارة العادية في المجال وتتضمن على سبيل المثال أقراص» حبوب؛ كبسولات؛ تحاميل؛ أقراص معينة الشكل؛ 0 أقراص استحلاب» محاليل» أشرية؛ إكسيرات؛ أكياس» مواد قابلة للحقن؛ مستنشقات؛ مساحيق؛ إلخ. قد يختلف محتوى المركب (المركبات) النشط صيدلانيًا في نطاق من 0.1 إلى 795 بالوزن؛ Juni 5 إلى 790 بالوزن من التركيبة بأكملها. يمكن الحصول على أقراص مناسبة؛ على سبيل (Jal) من خلال خلط مركب من الاختراع الحالي مع سواغات excipients معروفة؛ على سبيل المثال مواد مخففة خاملة cinert diluents مواد حاملة carriers 5 مواد مفتتة cdisintegrants مواد مساعدة cadjuvants منشطات سطح csurfactants مواد رابطة binders و/أو مواد مزلقة 10718015 وضغط الخليط الناتج لتشكيل أقراص. الاستخدام في العلاج/ طريقة الاستخدام تم تلخيص التطبيقات العلاجية البشرية للمعدلات التفارغية السالبة NR2B في مراجعات من (Traynelis et al., Pharmacology Reviews, 2010, 62:405) Traynelis et al. ؛ Beinat et al. Mony et al. 5 (Beinat et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166) 0 ) ,لق Mony et (British J.
Pharmacology, 2009, 157:1301 يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مفيدة في علاج اضطرابات؛ أمراض وحالات نفسية حيث يكون التعديل التفارغي السالب ل 10823 ذا فائدة علاجية؛ La في ذلك: (1) اضطرابات المزاج mood disorders والاضطرابات العاطفية المزاجية affective disorders 0000؛ (2) اضطرابات طيف 5 القصام ¢schizophrenia spectrum disorders (3) الاضطرابات العصبية neurotic الاضطرايات المرتبطة بالإجهاد stress-related والاضطرابات جسدية اتلشكل somatoform التي تتضمن
اضطرابات القلق anxiety disorders )4( اضرابات النمو النفسي ¢psychological development )5( المتلازمات السلوكية behavioral syndromes المرتبطة بالاضطرابات الفسيولوجية physical factors والعوامل الفيزيائية؛ (6) الاضطرابات المرتبطة بالمواد substance-related واضطرابات الإدمان taddictive disorders )7( المرض المرتبط بأعراض التكافؤ السلبي والإيجابي؛ (8) الألم ¢pain 5 )9( الأمراض الدماغية الوعائية tcerebrovascular diseases (10) الاضطرابات العرضية
والانتيابية tepisodic and paroxysmal disorders )11( الأمراض التنكسية العصبية .neurodegenerative diseases نظرًا لتأثير مركبات الاختراع الحالي الفارماكولوجي؛ فإنها مناسبة للاستخدام في علاج اضطراب؛ مرض أو حالة مختارة من القائمة المتكونة من
0 (1) علاج اضطرابات المزاج والاضطرابات العاطفية المزاجية بما في ذلك الشكل الاكتنابي 0 الهوسي manic والمختلط من الاضطراب ثنائي القطب <I bipolar disorder اضطراب ثنائي القطب ]1؛ الاضطرابات الاكتثابية؛ Jie نوية اكتئاب فردية single depressive episode أو اضطراب اكتثابي شديد major depressive disorder متكرر» اضطراب اكتثابي صغير» اضطراب اكتثابي مرتبط ببداية فترة ما بعد الولادة postpartum onset اضطرابات اكتثابية
مرتبطة بأعراض ذُهانية؛ اضطراب اكتثابي شديد مرتبط أو غير مرتبط بضائقة قلق anxious 5 مصاحبة؛ ملامح مختلطة؛ ملامح حزينة emelancholic features ملامح غير سوية catypical features ملامح 5 هانية متوافقة مع المزاج «mood-congruent psychotic features ملامح 5 40k غير متوافقة مع المزاج ¢mood-incongruent psychotic features الكتاتونيا .catatonia
(2) علاج اضطرابات المزاج التي تنتمي إلى طيف الفصام والاضطرابات Abd الأخرى بما في ذلك الفصام والاضطراب الغصامي العاطفي schizoaffective disorder المصحوب بأعراض سلبية وإدراكية -negative and cognitive symptoms )3( علاج الاضطرابات التي تنتمي إلى الاضطرابات العصبية؛ المتعلقة بالتوتر والاضطرابات جسدية الشكل بما في ذلك اضطرابات القلقء اضطراب القلق العام؛ اضطراب الهلع مع أو بدون
5 رهاب الخلاء agoraphobia الرهاب المحدد phobia 8060156» الرهاب الاجتماعي social مزدامم» واضطرايات القلق المزمنة chronic anxiety disorders اضطراب الوسواس القهري
¢obsessive compulsive disorder رد الفعل على التوتر الشديد واضطرايات التكيف adjustment ¢disorders مثل اضطراب ما بعد الصدمة ¢post-traumatic stress disorder الاضطرابات العصبية neurotic disorders الأخرى مثل متلازمة تبدد الشخصية وانعدام الاستيعاب .depersonalisation-derealisation syndrome (4) علاج اضطرابات النمو النفسي بما في ذلك اضطرابات النمو المنتشرة؛ بما في ذلك متلازمة أسبرجر Asperger's syndrome ومتلازمة ريت syndrome 86005 اضطرابات التوحد autistic 5 ,؛ التوحد autism في مرحلة الطفولة واضطراب فرط النشاط overactive disorder المرتبط بالتخلف العقلي mental retardation والحركات النمطية movements 60ل وامعتعاى اضطراب النمو محدد في وظيفة الحركة؛ اضطرابات نمو محددة للمهارات المدرسية scholastic 0 والناى اضطراب نقص الانتباه/ فرط النشاط -attention deficit/hyperactivity disorder )5( علاج متلازمات السلوك المرتبطة بالاضطرابات الفسيولوجية والعوامل الفيزيائية بما في ذلك الاضطرابات العقلية والسلوكية المرتبطة بالنفاس Les puerperium في ذلك اكتئاب تال للولادة postnatal وما بعد الولادة ¢postpartum اضطرابات الأكل Lay ceating disorders في ذلك فقدان الشهية العصبي anorexia nervosa والنهام العصبي bulimia nervosa وغيرها من اضطرابات 5 1 التحكم في الدوافع .impulse control disorders (6) علاج الاضطرابات المرتبطة بالمواد والإدمان» وهي اضطرابات تعاطي المخدرات التي يسببها الكحول calcohol القنب (cannabis العقاقير المسببة للهلوسة challucinogen المنبهات stimulant والعقاقير المنومة chypnotic التبغ. (7) علاج المرض المصاحب لأعراض التكافؤ السلبي والإيجابي بما في ذلك انعدام التلذذ؛ التهديد 0 المستمر والخسارة»؛ والتفكير الانتحاري suicidal ideation (8) علاج الآلام الحادة والمزمنة المرتبطة بالاعتلال العصبي؛ على سبيل المثال؛ اعتلال الأعصاب السكري diabetic neuropathy أو اعتلال الأعصاب المتعدد «polyneuropathy العمليات الفسيولوجية physiological processes والاضطرابات الجسدية La physical disorders في ذلك؛ على سبيل المثال؛ آلام أسفل الظهر؛ آلام في المفاصل؛ أمراض الجهاز العضلي 5 الهيكلي musculoskeletal system والنسيج الضام cconnective tissue على سبيل المثال؛ الروماتيزم rheumatism الألم العضلي imyalgia اضطرابات العصب nerve جذر العصب
nerve root والضفيرة eplexus على سبيل المثال»؛ متلازمة الطرف الشبحي phantom limb syndrome مع ١ لألم » متلازمة النفق الرسغي carpal tunnel syndrome )9( علاج أمراض الأوعية الدموية cde loll على سبيل «Jal نزيف haemorrhage داخل المخ intracerebral أو تحت العنكبوتية csubararchnoid احتشاء دماغي ccerbral infarction سكتة دماغية؛ الانسداد occlusion والتضيق estenosis تصلب الشرايين الدماغي cerebral catherosclerosis اعتلال الأوعية التشواني الدماغي .cerebral amyloid angiopathy )10( علاج الاضطرابات العرضية والانتيابية» على سبيل المثال»؛ الصرع epilepsy )11( علاج الأمراض التي تتضمن أشكال التنكس العصبي neurodegeneration على سبيل المثال؛ السكتة الدماغية؛ مرض ألزهايمر ومرض هنتنجتون .Huntingon’s disease 0 حسب الاستخدام هناء ما لم يذكر خلاف ذلك؛ تتضمن المصطلحات "علاج”؛ "معالجة" إدارة ورعاية خاضع إنسان أو مريض إنسان لغرض مكافحة مرض» حالة؛ أو اضطراب ويتضمن إعطاء مركب الاختراع الحالي لمنع ظهور الأعراض أو المضاعفات؛ تخفيف الأعراض أو المضاعفات؛ أو القضاء على المرض» الحالة؛ أو الاضطراب. حسب الاستخدام هناء ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يتضمن المصطلح "منع” (أ) تقليل تكرار واحد أو 5 أكثر من الأعراض؛ (ب) تقليل شدة واحد أو أكثر من الأعراض؛ (ج) تأخير أو تجنب تطور أعراض إضافية؛ و/أو (د) تأخير أو تجنب تطور الاضطراب أو الحالة. Ui لجانب آخر» يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة A أو ملح مقبول صيدلانيًا منه مخصص للاستخدام في علاج و/أو الوقاية من الحالات المذكورة أعلاه. ih لجانب آخر» يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة Lisl A لأي من جانب من الجوانب 0 السابقة يتميز بأن المركب الذي له الصيغة A يتم استخدامه بالإضافة إلى العلاج السلوكي؛ التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة transcranial magnetic stimulation (1115)؛ العلاج بالصدمات الكهربائية (ECT) electroconvulsive therapy وعلاجات أخرى. العلاج المكون من توليفة يمكن دمج المركبات طبقًا للاختراع all مع خيارات علاج أخرى سيتم استخدامها في المجال 5 فيما يتعلق بعلاج أي من المؤشرات التي يكون علاجها في صلب الاختراع الحالي.
طبقًا لجانب AT يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة م طبقًا لأي جانب من الجوانب السابقة يتميز بإعطاء المركب الذي له الصيغة A بالإضافة إلى العلاج بواحد أو أكثر من مضادات الاكتثات المختارة من القائمة المتكونة من دولوكسيتين cduloxetine إسيتالويرام «escitalopram بودروبيون bupropion فينلافاكسين venlafaxine ديسغنلافاكسين edesvenlafaxine سيرترالين ¢sertraline 5 باروكسيتين paroxetine فلوكسيتين fluoxetine فورتيوكسيتين «vortioxetine ميرتازابين mirtazapine سيتالويرام «citalopram فيلازودون ع(11220000» ترازودون «trazodone أميبتريتيلين camitriptyline كلوميبرامين clomipramine أجوميلاتين cagomelatine ليفوميلناسببران ddevomilnacipran ليثيوم dlithium دوكسييبين cdoxepin نورتريبتيلين «nortriptyline يعني المصطلح alias’ اكتئثاب "antidepressant أي عامل صيدلاني أو عقار 0 يمكن استخدامه لعلاج الاكتئاب أو الأمراض المرتبطة بأعراض اكتثابية. طبقًا لجانب AT يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة م طبقًا لأي جانب من الجوانب السابقة يتميز بإعطاء المركب الذي له الصيغة A بالإضافة إلى العلاج بواحد أو أكثر من مضادات A هان المختارة من القائمة المتكونة من أريبيبرازول 2:1010182016؛ باليبيريدون بالميتات ¢paliperidone palmitate لوراسيدون cJurasidone كوبتيابين quetiapine رسبيربدون risperidone 15 أولانزابين colanzapine باليبيريدون cpaliperidone بريكسبيبريزول «brexpiprazole كلوزابين «clozapine أسينابين casenapine كلوريرومازين «chlorpromazine هالوييريدول chaloperidol كاريبرازين ccariprazine زببراسيدون «ziprasidone أميسولبريد <amisulpride إيلوبيريدون ciloperidone فلوفينازين «fluphenazine بلوناتنسيرين <blonanserin أريبيبرازول لاوروكسيل aripiprazole lauroxil يعني المصطلح "مضاد "ola A أي عامل صيدلاني أو عقار 0 يمكن استخدامه لعلاج الأمراض المرتبطة بأعراض dled أو اكتثابية. طبقًا لجانب AT يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة م طبقًا لأي جانب من الجوانب السابقة يتميز بإعطاء المركب الذي له الصيغة A بالإضافة إلى العلاج بواحد أو HAST من المنبهات النفسية psychostimulant المختارة من القائمة المتكونة من ليسديكس أمفيتامين J ie clisdexamfetamine فيتيدات camfetamine (pel ial methylphenidate ديكستروأمفيتامين cdexamfetamine ديكسميثايل فيتيدات cdexmethylphenidate أرمودافيتئيل carmodafinil مودافينيل 000001011. يعني المصطلح 'منبه نفسي" أي عامل صيدلاني أو عقار
يمكن استخدامه لعلاج أمراض Jie اضطرابات المزاج؛ أو اضطرابات التحكم في الدوافع impulse .control disorders طبقًا لجانب آخرء يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة A طبقًا لأي جانب من الجوانب السابقة يتميز بإعطاء المركب الذي له الصيغة A بالإضافة إلى العلاج بواحد أو أكثر من المنشطات العقلية المختارة من القائمة المتكونة من أوكسيراسيتام coxiracetam بيراسيتام صماءعة1م» أو المنتج الطبيعي نبتة سانت جون .St John's-wort Gi لجانب آخرء يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة A يُعطى بالإضافة إلى العلاج بواحد أو أكثر من مضادات الاكتئاب؛ مضادات (dN المنبهات النفسية؛ منشطات العقل nootropics أو المنتج الطبيعي طبقًا لأي جانب من الجوانب السابقة التي تتميز باستخدام توليفة المركب الذي له 0 الصيغة A وواحد أو أكثر من مضادات الاكتئاب؛ مضادات «A المنبهات النفسية؛ منشطات العقل أو المنتج الطبيعي بالإضافة إلى العلاج السلوكي؛ التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة؛ العلاج بالصدمات الكهربائية وعلاجات أخرى. القسم التجريبي الاختصارات: ACN 5 أسيتونتريل APCI التأين الكيميائي بالضغط الجوي Atmospheric pressure chemical ionization Boc ترت- بوتيل أوكسي كريونيل tert-butyloxycarbonyl CDI 1« 1:- كربونيل داي إيميدازول 1,1’-carbonyldiimidazole دم ثاني أكسيد الكريون Carbon Dioxide D 20 يوم DA مصفوفة صمامات ثنائية Diode Array DCM داي كلورو ميثان dichloromethane DIPE داي أيزوبروييل diisopropylether ful معطا داي أيزوبروبيل إيثيل أمين diisopropylethylamine (gh DMF 5 ميثيل فورماميد dimethylformamide 86 فائض إنانتيومري enantiomeric excess
ESI تأين بالإرذاذ الإلكتروني electrospray ionization (في قياس الطيف الكتلي) (if EtOAc أسيتات ethylacetate EtOH إيثانول Ex. مثال ho 5 ساعة (ساعات) HATU 0-(7- أزابنزوتريازول-1-يل)-11؛ oN’ oN '18- تيترا ميثيل يورانيوم- هيكسا فلورو فوسفات O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’ N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphate HPLC تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء high performance liquid chromatography 0 HPLC-MS تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف الكتلي المقترن M مولار (مول/ لتر) methanol J sive MeOH Min دقيقة (دقائق) MS 5 قياس الطيف الكتلي MW الوزن الجزيئي molecular weight NH3 أمونيا ammonia PSI رطل لكل بوصة مربعة rt درجة حرارة الغرفة R. 20 زمن الاستبقاء retention time 0©»؛ ثاني أكسيد الكريون فائق الحرج supercritical carbon dioxide Solv مذيب solvent TBTU 0-(بنزوتريازول-1- —N' NT oN N= (da تيترا ميثيل يورانيوم تيترا فلورو بورات O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N’ N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate TEA 5 تراي (Lf أمين triethylamine TFA حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid THF تيتراهيدروفوران tetrahydrofuran
TLC تحليل كروماتوجرافي بطبقة رقيقة thin-layer chromatography SFC تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج Supercritical fluid chromatography الاختصارات في البيانات الطيفية: 'H- NMR رنين مغناطيسي نووي بروتوني Proton nuclear magnetic resonance br 5 واسع 8 إزاحة كيميائية chemical shift d مزدوج Dd مضاعفة مزدوج dt مضعافة ثلاثيات 0 2-010150ل0. هيكسا - ثاني- داي ميثيل سلفوكسيد hexa-deutero-dimethylsulfoxide H بروتون proton Hz هرتز (-1/ ثانية) J ثابت اقتران coupling constant m متعدد 63a Ppm 5 في المليون q رباعي مفرد t ثلاثي td ثلاثي مزدوج 0 التحاليل العامة. تجرى جميع التفاعلات باستخدام عوامل كاشفة ومذيبات تجارية. يتم تسجيل أطياف رنين مغناطيسي نووي على أداة Bruker AVANCE 111 HD 400 ميجا هرتز باستخدام برمجيات TopSpin 3.2 6 ترد إزاحات كيميائية بالأجزاء في المليون أسفل المجال من المرجع الداخلي تراي ميثيل سيلان بوحدات 8. وتُذكر البيانات المختارة بالطريقة التالية: إزاحة كيميائية؛ تعددية؛ 5 ثوابت اقتران oD) دمج. يجرى تحليل كروماتوجرافي تحليلي بطبقة رقيقة باستخدام 60 طبق F254 من هلام سيليكا Merck silica gel ويتم فحص جميع المركبات بصريًا في صورة بقع فردية
باستخدام ضوء الأشعة فوق البنفسجية (UV) ultraviolet قصير الموجة. يتم الحصول على أطياف كتلة منخفضة الدقة باستخدام مقياس طيف كتلي لتحليل كروماتوجرافي سائل liquid (LCMS) chromatography | mass spectrometer مكون من سلسلة Agilent 1100 كروماتوجرافي سائل (LC) liquid chromatography مقترنة بمقياس طيف كتلي رباعي الأقطاب Agilent 5 6130 (تأين بالإرذاذ الإلكتروني (electrospray positive ionization + الطرق: طرق تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف الكتلي المقترن: الطريقة 1 وصف الجهاز: 1200 Agilent مع كاشف مصفوفة صمامات ثنائية وقياس الطيف الكتلي لا رج/ مذيب : ولمحلول غرواني الت دقق درجة الحرارة فط لزمن [دقيقة] [dsl [مليلتر/ دقيقة]["منوية]) الخلفي [ماء 70.1 [رطل أمونيا ] as مربعة] يج 1 اا كا م as م ا م dw ع ا dw ا ال
_— 4 3 _— الطريقة 2 و صف الجهاز : 1200 Agilent مع كاشف مصفوفة صمامات ثنائية وقياس الطيف الكتلي
x 3_XBridge C1 = 30 ملليمتر_2.5 ميكرومتر لوصف رج/ مذيب : ولمحلول غرواني الت دقق درجة الحرارة فط لزمن [دقيقة] لغرواني [dus sal] [مليلتر/ دقيقة][*مئوية]) الخلفي [ماء 70.1 [رطضل
أمونيا] of 7 4 مربعة] Es تا Tw — a — EE — = الطريقة 3 وصف الجهاز: 1200 Agilent مع كاشف مصفوفة صمامات ثنائية وقياس ] 2 أل 43 x 3_Sunfire C1 gael 30 ملليمتر_1.8 ميكرومتر لوصف
رج/ مذيب : ولمحلول غرواني #التدققدرجةالضغط لزمن [دقيقة] غرواني [sal] [ملليلتر /الحرارةالخلفي «Ld 70.1 قيقة] [ مثوبا[رطل مض تراي ة] : وروا بوصة أسيتيك] [Ar ={ لإ ا yo 3 لت ل ا ا ان Ce aw Cle ew لم "1 ا طريق تحليلية لتحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي الطريقة 4: 1_SA_20_IPA_NH3_001 وصف الجهاز: يل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج Agilent 0 مع دي أيه دي DAD وقياس الطيف لكتلي لعمود: x 4.6_CHIRAL ART® Amylose SA 250 ا
رج/ مذيب | محلول ول التدفققدرجة الحرارةالضغط الخلفي لزمن [دقيقة] اغرواني #اغرواني #[ملليلتر /["مثوية] [رطل لكل [ثاني[إيثانول 20دقيقة] بوصة مريعة] أكسيدمللي مولار لكربونأمونيا] فائق لحرج] سم ا CW dw الطريقة 5: 1_IC_30_IPA_NH3_001 وصف الجهاز: تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج DAD 1260 Agilent وقياس لطيف الكتلي لعمود: 10 x 4.6_Chiralpak® 250 و ل رج/ مذيب | dds ولالتففقدرجة Ls لزمن [دقيقة] اغرواني #غرواني #[ملليلتر /الحرارةالخلفقي [ثاني أكسيد[ميثانول 42820[ [Lge] [رطل لكل لكوريونمالي مولار Lay, فائق الحرج] أمونيا] مربعة] شر 70 ww شروط تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري للتنقية:
— 7 3 — الأداة : (1100 (Agilent مواد تصفية: ماء - هيدروكسيد أمونيوم ammonium hydroxide (NH4OH) 7 5 محلول في ماء - أسيتونتريل ¢ التدفق : 50 ملليلتر/ دقيقة؛ درجة الحرارة 0مثوية؛ العمود: .XBridge C18 تحضير المركبات الوسطية: مثال fl 0 0 HN )0 N H يتم خلط (5)- مورفولين-2- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر هيدروكلوريد (S)-Morpholine-2- Ale 192.7 tan 35) carboxylic acid methyl ester hydrochloride مول) مع 400 ملليلتر من 8 مولار من محلول ميثيل أمين Methylamine في إيثانول. يتم تقليب خليط Je lil عند 0 درجة حرارة الغرفة لأكثر من 60 ساعة. يزال المذيب تحت ضغط مخفض» يضاف تيتراهيدروفوران (bile 500) وتراي إيثيل أمين (50 مليلتر) ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة خلال 2 ساعة. تتشكل مادة مترسبة؛ يتم ترشيح المعلق من خلال مرشح زجاجي pig glass filter تبخير المحلول المرشح filtrate solution تحت ضغط مخفض. ينتج 23.5 جم من المنتج المرغوب فى صورة مادة صلبة. مثال 11: البيانات التحليلية ا ا ع asta قيقة]: ؛ فائطُ طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيراني: ! !18 [دقيقة]: 3.72؛ فائض I__IC_30_IPA_NH;_001.M إنانتيومري 7100 قياس الطيف الكتلي: 145 (M+H)* 5 مثال wl 0 0 HN 1 N H يتم خلط (5)- مورفولين-12- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر هيدروكلوريد )5 جم؛ 27.5 مللي مول) مع 138 ible من 2 مولار من محلول إيثيل أمين Bihylamine في تيتراهيدروفوران. يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لأكثر من 60 ساعة. يزال المذيب تحت ضغط
— 8 3 — «adda يضاف تيتراهيدروفوران )500 ملليلتر) وتراي إيثيل أمين )50 ملليلتر) ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة خلال 12 ساعة. تتشكل مادة مترسبة؛ يتم ترشيح المعلق من خلال مرشح زجاجي ويتم تبخيبر المحلول المرشح تحت ضغط مخفض . ينتج 4.3 جم من المنتج المرغوب فى صورة مادة صلبة. ع ا ع asta قيقة]: ؛ فائطُ طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي : Rt [دقيقة] 3.23 ad I__IC_30_IPA_NH;3_001.M إنانتيومري 799 قياس الطيف الكتلي: 159 (M+H)* 5 مثال 2 \ 0 .0 0 “oN or F تتم إذابة 5-كلورو- بيرازين-2- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر )1 جم؛ 5.79 مللي مول) و4- فلورو -فينول 4-methyl phenol )0.78 جم؛ 6.95 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد (10 ملليلتر)؛ يضاف كربونات بوتاسيوم tan 1.2( (K2COs) potassium carbonate 8.69 مللي 0 مول) ويتم تقليب خليط التفاعل 45 دقيقة عند 60"مئوية. يتم سكب خليط التفاعل في ماء )50 ملليلتر) وتقليبه 15 دقيقة. يتم غسل المادة المترسبة الناتجة بالماء؛ 710 محلول (She من كربونات بوتاسيوم وتجفيفها. ينتج 1.4 جم من مادة صلبة. مثال 2ا: تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس قياس الطيف الكتلى: الطيف الكتلي المقترن؛ الطريقة: 503 7011 | قياس الطيف الكتلي: 249 (M+H)* - [دقيقة]: 0.92 مثال 2ب
ho 0 A N ب“ 0 LCL يتم تصنيع المثال 2ب بالتماثل مع المثال 2 المواد البادئة: 5- كلورو - بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.79 مللي مول)؛ 4- فلورو -4 ميثيل -فينول 2-Fluoro-4-methyl phenol (0.75 جم؛ 6.95 Ae مول). ينتج 5 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس (M+H)* [دقيقة]: 0.99 مثال 2ج 0._0~ 0S N ب“ 05 يتم تصنيع المثال 2ج بالتماثل مع المثال 02 0 المواد البادئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.79 مللي مول)؛ 4- ميثيل 4-methyl phenol sis (0.73 جم؛ 6.95 Ale مول). ينتج 1.35 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة.
0.97 مثال 2د 0 .0“ 3 N ب“ JON يتم تصنيع المثال 2د بالتماثل مع المثال 2 المواد البادئة: 5- كلورو - بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.79 مللي (dss 5 2 - داي ميثيل فيتول 2.4-dimethyl phenol )0.83 جم؛ 6.95 مللي مول). ينتج 1.45 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. (M+H)* 259 . 1.02 مثال 2ه 0 0 AK “rv N 0 بسكن 0 يتم تصنيع المثال 2ه بالتماثل مع المثال 2 المواد البادئة: 5- كلورو - بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.79 مللي مول)؛ 4- كلورو -2- فلورو فينول 4-chloro-2-Fluoro-phenol )0.74 جم؛ 6.95 Ae مول). ينتج جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة.
قياس الطيف الكتلي: تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | 283 2855 *0+11؛ الكتلي المقترن (2011-503: ,18 [دقيقة]: 1.01 نمط نظائري من أجل 1 © الملاحظ مثال 2و 0_0~ 3 N ب“ 0 F IX F يتم تصنيع المثال 2و بالتماثل مع المثال 2 المواد البادثئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.79 مللي مول)؛ 2. - داي فلورو فينول phenol 2,4-01000:0 (0.67 جم؛ 6.95 مللي مول). ينتج 1.50 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. تحليل كروماتوجرافي ساتئل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 2 0ي ©- 0 N ب“ 0 A 10 يتم تصنيع المثال 2 بالتماثل مع المثال 2
_— 2 4 _— المواد البادئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر )1 tan 5.79 مللي مول)؛ 4- كلورو فينول 4-chloro-phenol )0.89 جم؛ 6.95 مللي مول). ينتج 1.5 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. i قياس الطيف الكتلى: 265 تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس ’ ّ ّ و267 (00711؛ نمط الطيف الكتلى المقترن Re :(Z011_S03) [دقيقة]: ٍ ّ نظائري من Jal 1 0 0.99 الملاحظ مثال 2ح 0._0~ A N ب“ oC F يتم تصنيع المثال 2ح بالتماثل مع المثال 02 المواد البادئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.79 مللي مول)؛ 0 4- فلورو -2- ميثيل فينول tan 0.88) 4-fluoro-2-methyl phenol 6.95 مللي مول). ينتج 5 جم من المركب المرغوب فى صورة مادة صلبة. تحليل كروماتوجرافي ساتئل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن :(Z011_503) ,18 [دقيقة]: 0.97 3 (M+H)* مثال 2ط
0._.0~— 0 ب يتم تصنيع المثال 2ط بالتماثل مع المثال 02 المواد البادثئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.79 مللي مول)؛ 2- فلورو فينول 2-fluoro phenol )0.62 جم؛ 6.95 (Ale مول). ينتج 1.22 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. تحليل كروماتوجرافي ساتئل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 2ك 0._0~ 0 مآ يتم تصنيع المثال 2ك بالتماثل مع المثال 02 0 المواد البادئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر (1 Ae 5.79 tan مول)؛ 2- كلورو فينول 2-chloro-phenol )0.71 جم؛ 6.95 مللي مول). ينتج 1.51 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي:
نمط نظائري من أجل 1 © الملاحظ مثال ذي 0 0 N X N “ا Cr يتم تصنيع المثال 2ي بالتماثل مع المثال 12 المواد البادئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كريوكسيليك ميثيل إستر (1 tan 5.80 مللي _ مول)؛ فينول (0.65 جم؛ 6.95 مللي مول). ينتج 1.30 جم من المركب المرغوب في صورة مادة تحليل كروماتوجرافي ساتئل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن :(Z017_S04) 18 [دقيقة]: 0.92 231 (M+H)* مثال 2ل ا 0 0 04 F “A 0 3 يتم تصنيع المثال 2ل بالتماثل مع Jed 2.
_— 5 4 _— المواد البادئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر )1 جم؛ 5.80 مللي مول)ء 6.2- داي فلورو فينول 2.6-Difluorophenol )0.90 جم؛ 6.95 Ale مول). ينتج 1.52 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. تحليل كروماتوجرافي ساتئل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن :(Z017_S04) ,8 [دقيقة]: 0.97 267 (M+H)* مثال 2م 0 0 X F Na 0
يتم تصنيع المثال 2م بالتماثل مع المثال 02 المواد البادئة: 5- كلورو- بيرازين-2- حمض كربوكسيليك ميثيل إستر (320 مجم؛ 1.85 مللي مول)؛ 2- فلورو -6- ميثيل- فينول 2-fluoro-6-methyl-phenol )257 جم؛ 2.04 مللي مول). ينتج 480 جم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة. تحليل كروماتوجرافي ساتئل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (2017-504): يع [دقيقة]: 1 263 (M+H)* 0 مثال 3 HO WN N ب“ oy” F تتم إذابة المثال 2 )1.4 جم؛ 5.64 مللي مول) في ميثانول )15 ملليلتر)؛ يضاف بورهيدريد صوديوم )0.64 ta 69 1 مللي مول) pg تقليب خليط التفاعل 3 ساعات عند درجة حرارة
— 6 4 — الغرفة. يضاف ماء لإخماد التفاعل؛ ثم يتم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وتوضع المادة المتخلفة بين Ja أسيتات )00 1 ملليلتر) و0 1 من محلول ماثي من كريونات بوتاسيوم )30 ملليلتر). يتم تجفيف الطور العضوي على كبريتات صوديوم (Na2SO4) sodium sulfate وتنتج المادة المتخلفة بعد تبخير المذيبات المنقاة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميض (مادة التصفية :Eluent تدرج يبدا مع بترول إيثير J / Petrol Ether أسيتات 3 إلى بترول إيثير/ إيثيل أسيتات 1/2). ينتج 0.8 جم من المركب المرغوب (ew) مثال 3 تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلى: الكتلي المقترن؛ الطريقة: R, ¢Z011_S03 [دقيقة]: 0.80 221 M+H)" Jb. 3ب HO oN N ب“ jou F يتم تحضير مثال 3ب بالتمائل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ب )1.5 جم؛ 5.72 مللي مول). ينتج 1 جم من المركب المرغوب. a. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف قياس الطيف الكتلى: الكتكلى المقترن؛ الطريقة: 2011503 Ry [دقيقة): TCT ١ : (M+H)* 5 ّ 0.8 مثال 3ج HO oN N ب“ jou
يتم تحضير مثال 3ج بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ج )1.35 Ale 5.53 tan مول). ينتج 0.95 جم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 3د HO CC 5 يتم تحضير مثال 3د بالتماثل مع مثال 13 المواد البادئة: مثال 2د )1.45 جم؛ 5.61 مللي مول). ينتج 0.83 جم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 3ه HO A N ب“ 0 of LX F يتم تحضير مثال 3ه Jalal مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ه )1.55 tan 5.48 مللي 0 مول). ينتج 1.02 جم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي:
— 8 4 — 0.1 نمط نظائري من أجل 1 © الملاحظ مثال 3و HO RN N ب“ 1 F F يتم تحضير مثال 3و بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2و )1.50 جم؛ 5.64 Ale مول). ينتج 1.04 جم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): R, Z011_S03 [دقيقة]: 0.83 (M+H)™ 239 ١ مثال 3ز HO BN N ب“ og Cl يتم تحضير مثال 3ز بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2 )1.5 جم؛ 5.67 مللي مول). ينتج 0.83 جم من المركب المرغوب. i قياس الطيف الكتلى: 237 تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس ١ ّ ّ و239 *(1/411؛ نصمط الطيف الكتلي المقترن (الطريقة): Re Z011_S03 ٍِ ّ نظائري من Jal 1 0 [دقيقة]: 0.88 الملاحظ مثال 3ح
— 9 4 — HO BN N ب“ Cr F يتم تحضير مثال 3ح بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ح )1.5 جم؛ 5.72 مللي مول). ينتج 0.86 جم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): 2011503 R, [دقيقة]: 0.86 (M+H)™ 235 ١ مثال 3ط HO RN N ب“ CL Fo 5 يتم تحضير مثال 3ط بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ط )1.22 جم؛ 4.92 مللي مول). ينتج 0.75 جم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): R, Z011_S03 [دقيقة]: 0.8 221 "تبط مثال 3ك HO RN N ب“ CL Cl
— 0 5 — يتم تحضير مثال 3ك بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ك )1.51 جم؛ 5.71 مللي مول). ينتج 0.85 جم من المركب المرغوب. ا قياس الطيف الكتلى: تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف ص «(M+H)* 239 5 7 1 1 الكتلي المقترن (الطريقة): 2011503 Re [دقيقة]: ِ ّ نمط نظائري من أجل 1 0.5 © الملاحظ مثال دي HO BY “A of 5 يتم تحضير مثال 63( بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ي )1.30 جم؛ 5.65 مللي مول). يتم استخدام المادة الخام الناتجة بعد تبخير المذيبات العضوية على هذا النحو في الخطوات التالية. ينتج 0.98 جم من المركب المرغوب sing) 770( تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): R, Z017_S04 [دقيقة]: 0.79 (M+H)™ 203 ١ مثال 3ل HO 1 F “A ’ - F
يتم تحضير مثال 3ل بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2ل (1.52 جم؛ 5.71 Ale مول). يتم استخدام المادة الخام الناتجة بعد تبخير المذيبات العضوية على هذا النحو في الخطوات التالية. ينتج 1.30 جم من المركب المرغوب (محتوى 785( تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 3م HO ,0 - 0 sql يتم تحضير مثال 3م بالتماثل مع مثال 3ا. المواد البادئة: مثال 2م )480 مجم؛ 1.83 Ale مول). يتم استخدام المادة الخام الناتجة بعد تبخير المذيبات العضوية على هذا النحو في الخطوات التالية. ينتج 4200 مجم من المركب المرغوب sina) 785( تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 4 0.0 0 A N ب“ ios F 10 تتم إذابة المثال 13 )0.8 tan 3.63 مللي مول) في 2- ميثيل- تيتراهيدروفوران (Aldrich) )40 ملليلتر)؛ يضاف تراي إيثيل أمين )0.76 ملليلتر؛ 5.45 Ale مول) بالتنقيط» يليه ميثان سلفونيل
كلوريد (0.3 ملليلتر؛ 4 (Ale مول). يتم تقليب الخليط 1.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة قبل تشغيله. يضاف 75 محلول بيكربونات صوديوم في ماء إلى خليط التفاعل؛ يتم فصل الأطوار وتجفيفها على كبربتات صوديوم. يتم استخدام المادة الخام الناتجة بعد تبخير المذيبات العضوية على هذا النحو في الخطوات التالية. ينتج 1.05 جم من المنتج المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 4ب 0 -4 0 0 A N ب“ 0 LL يتم تحضير مثال 4ب بالتماثل مع مثال 4أ. المواد البادئة: مثال 3ب )1 جم؛ 4.27 مللي مول). ينتج 1.3 جم. يتم استخدام المنتج على هذا النحو في الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 4ج 0 + 0 0 A N ب“ 0 0 7ل
— 3 5 — يتم تحضير مثال 4ج بالتماثل مع مثال 4أ. المواد البادئة: مثال 3ج )0.95 جم؛ 4.39 مللي مول). ينتج 1.25 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): Z017_S04 ,8 [دقيقة]: 0.98 ١ 295 “تتتجل مثال 4د / 5:0 0 0 RN N ب“ CC 5 يتم تحضير مثال 4د بالتماثل مع مثال 4أ. المواد البادئة: مثال 3د )0.83 جم؛ 3.61 مللي مول). ينتج 1.1 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): R, Z017_S04 [دقيقة]: 1.02 | 309 (M+H)™ مثال 4ه / Ss = 0 0 0 0 N ب“ CC Cl F يتم تحضير مثال 4ه بالتماثل مع مثال M4 المواد البادئة: مثال 3ه )1.02 جم؛ 4 مللي مول). 0 ينتج 1.32 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية.
— 4 5 — i قياس الطيف الكتلى: 333 تحليل كروماتوجرافي سائل عالي mela) قياس ١ ّ ّ و335 *(1/411؟؛ نصمط الطيف الكتلي المقترن (الطريقة): 2017-5804 .1 ٍِ ّ نظائري من Jal 1 0 [دقيقة]: 1.01 الملاحظ مثال 4و / *S = 0 0 0 RN N ب“ CX F F يتم تحضير مثال 4و بالتماثل مع مثال 4أ. المواد البادئة: مثال 3و )1.04 Ale 4.37 tan مول). ينتج 1.35 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): R, Z017_S04 [دقيقة]: 0.95 | 317 (M+H)™ 5 مثال 4ز / 0 = 5 9 0 0 0 N ب“ 0 Cl يتم تحضير مثال 4ز بالتماثل مع مثال 4أ. المواد البادئة: مثال 33 )0.83 جم؛ 3.51 مللي مول). ينتج 1.1 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس | قياس الطيف الكتلي: 315
الطيف الكتلي المقترن (الطريقة): Re Z017_S04 | و317 *(0411؛ نمط [دقيقة]: 0.99 نظائري من أجل 611 الملاحظ مثال 4ح 0 + 0 0 A N ب“ 0 حل يتم تحضير مثال 4ح بالتمائل مع مثال HM المواد البادئة: مثال 3ح )0.86 جم؛ 3.67 مللي مول). ينتج 1.12 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: مثال 4ط 0 8 0 0 A N ب“ 0 بآ يتم تحضير مثال 4ط بالتمائل مع مثال HM المواد البادئة: مثال 3ط )0.75 جم؛ 3.41 مللي مول). ينتج 1 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي:
_— 6 5 _— مثال 4ك / *S = 0 0 0 0 “rv N CL Cl يتم تحضير مثال 4ك بالتماثل مع مثال HM المواد البادئة: مثال 3ك )0.85 جم؛ 3.59 مللي مول). ينتج 1.1 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. :ِ قياس الطيف الكتلى: تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف ١ ¢(M+H)* 3175 315 ; ; الكتلي المقترن (الطريقة): Re Z017_S04 [دقيقة]: ) ّ نمط نظائري من أجل 1 0.7 © الملاحظ مثال 4ي 0 > 2 0 A A of يتم تحضير مثال 4ي بالتماثل مع مثال 4أ. المواد البادئة: مثال 3 )0.98 جم؛ محتوى 770( 9 مللي مول). يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. ينتج 1.35 جم من المنتج المرغوب (محتوى 770( تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف الكتلي المقترن | قياس الطيف الكتلي: (الطريقة): R, Z017_S04 [دقيقة]: 0.91 281 (M+H)*
— 7 5 — مثال 4ل 0_ 57 006 A F A 0 3 يتم تحضير مثال 4ل بالتماثل مع مثال 4ا. المواد البادئة: مثال 3ل (1.30 tan محتوى 785؛ 4 مللي مول). يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في الخطوة التالية. ينتج 1.70 جم من المنتج المرغوب (sina) 785). تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): Z017_S04 ,8 [دقيقة]: 0.95 | 317 111 مثال جم وبي 2 0 BY F A 0 يتم تحضير مثال 4م بالتماثل مع مثال 4أ. المواد البادئة: مثال 3م (0.42 جم؛ محتوى 785؛ 2 مللي مول). ينتج 0.55 جم. يتم استخدام المنتج الناتج بعد التشغيل على هذا النحو في 0 الخطوة التالية. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن (الطريقة): Z017_S04 ,8 [دقيقة]: 0.98 ١ 313 “11ج النماذج التمثيلية
— 8 5 — مثال 1 م 0 N _الأسلا HN J \ NS N ب“ jos F تتم إذابة المثال 4 (100 مجم؛ 0.34 مللي مول) والمثال 1أ )53.17 مجم؛ 0.37 مللي مول) في تيتراهيدروفوران )5 ملليلتر)؛ تتم إضافة بيريدين )0.08 ملليلتر؛ 1 مللي مول) ويتم تسخين خليط التفاعل عند 50"مئوية خلال 5 ساعات. يتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ميثانول (3 ملليلتر) ويرشح من خلال مرشح محقن. تتم تنقية المحلول الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 53 مجم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلى: الكتلي المقترن؛ الطريقة: 2011-503؛ .8 [دقيقة]: 0.87 | 347 (M+H)* Rt [دقيقة]: 2؛ 3 ماتوجرافى, لمائع فائق الحرج كيرانى ؛ الطريقة: | . تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي؛ الطرد فائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH3_001 7100 رنين مغناطيسي نووي بروتوني MHz, DMSO-de); 6 ppm: 2.02 (m, 1 H); 400( (m, 1 H); 2.58 (m, 3 H); 2.66 - 2.71 (m, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 2.24 - 2.17 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.27 (m, 4 H); 7.67 (m, 1 H); 3.69 - 3.54 (m, 1 H); 8.47 (m, 1 H). 8.19 مثال 2 ON 0 N ~ HN .0 N “+ CX F
— 5 9 —
يتم تصنيع المثال 2 بالتماتل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4ب )100 مجم؛ 0.32 مللي مول) + المثال 11 (50.78 مجم؛ 0.35 Ale مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 105 مجم من المركب المرغوب.
تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلى:
الكتلي المقترن: الطريقة: 2011_803؛ R, [دقيقة]: 0.93 361 (M+H)™
Rt إدقيقة]؛ 1.96؛ بقة 7 ماتوجرافى لمائع فائق الحرج كيرانى: ١ . طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي فائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH;_001 7100
(400 MHz, DMSO-de); 6 ppm: 2.02 (m, 1 H); رنين مغناطيسي نووي بروتوني
2.16 - 2.24 (m, 1 H); 2.32 - 2.36 (m, 3 H); 2.57 (m, 3 H); 2.65 - 2.70 (m, 1
H); 2.94 (m, 1 H); 3.54 - 3.69 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.07 (m, 1
H); 7.21 (m, 1 H); 7.26 (m, 1 H); 7.67 (m, 1 H); 8.17 (m, 1 H); 8.55 (m, 1
H).
5 مثال 3 م 0 N _لأسلا HN CL N ب“ jou يتم تصنيع المثال 3 بالتماتل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4ج )100 مجم؛ 0.34 (Ale مول) + المثال 11 )53.9 مجم؛ 0.37 Ale مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 80 0 مجم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قباس الطيف
— 0 6 — الكتلي المقترن: الطريقة: ¢Z011_S03 ,1 [دقيقة]: 0.91 ؛ 343 (M+H)* Rt [دقيقة]؛ 2.34؛ تحليل كر وماتوجرافي, لمائع فائق الحرج كيرانى؛ الطريقة: | . يل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي؛ hall فائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH3_001 799.59 رنين مغناطيسي نووي بروتوني MHz, DMSO-de); 6 ppm: 2.02 (m, 1 H); 400( (m, 1 H); 2.30 - 2.34 (m, 3 H); 2.57 (m, 3 H); 2.68 (m, 1 H); 2.24 - 2.16 (m, 1 H); 3.54 - 3.68 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.06 - 7.10 (m, 2 2.95 H); 7.23 (m, 2 H); 7.63 - 7.70 (m, 1 H); 8.18 (m, 1 H); 8.43 (m, 1 H). مثال 4 ع1 0 N ~ 8 NT N ب“ JCC يتم تصنيع المثال 4 بالتماتل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4د )100 مجم؛ 0.32 Ae مول) + المثال 1آ (51.4 مجم؛ 0.36 Ae 5 مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 55 مجم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافى سائل dle الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلى: الكتلي المقترن2003_505 : ,18 [دقيقة]: 1.14 357 (M+H)+ Rt إدقيقة]؛ 2.07؛ تحليل كر وماتوجرافي, لمائع فائق الحرج كيرانى ؛ الطريقة: | . يل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي؛ الطرن فائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH3_001 7.94 رنين مغناطيسي نووي بروتوني MHz, DMSO-de); 6 ppm: 1.99 - 2.07 (m, 400( H); 2.15 - 2.24 (m, 1 H); 2.26 - 2.32 (m, 3 H); 2.57 (m, 3 H); 2.68 (m, 1 4 H); 2.94 (m, 1 H); 3.54 - 3.67 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 6.97 - 7.06 (m, 2 H); 7.11 - 7.14 (m, 1 H); 7.67 (m, 1 H); 8.13 - 8.16 (m, 1 H); 8.44
— 1 6 — مثال 5 م 0 N _لأسلا HN يس \ N ب“ CX Cl F يتم تصنيع المثال 5 بالتماتل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4ه (100 مجم؛ 0.3 مللي مول) + المثال 1 (47.66 مجم؛ 0.33 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 70 مجم من المركب المرغوب. قياس الطيف الكتلى: تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | 381 و383 *0+11؛ الكتلي المقترن :Z011_S03 ,18 [دقيقة]: 10.96 نمط نظائري من أجل 1 © الملاحظطظ Rt [دقيقة]: 2.27؛ تحليل كر Bagley لمائع فائق الحرج كيرالي ؛ الطريقة: | . يل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي؛ الطرن فائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH3_001 7100 رنين مغناطيسي نووي بروتوني MHz, DMSO-de); 6 ppm: 2.03 (m, 1 H); 400( (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.65 - 2.70 (m, 1 H); 2.94 (m, 1 H); 3.54 - 2.21 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.37 (m, 1 H); 7.47 (m, 1 H); 7.63 - 3.70 (m, 2 H); 8.20 (d, J=1.31 Hz, 1 H); 8.61 (d, J=1.33 Hz, 1 H). 7.69 مثال 6
— 2 6 — oN 0 Nn N HN لض \ N ب“ 1X F F يتم تصنيع المثال 6 بالتماتل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4و )100 مجم؛ 0.32 مللي مول) + المثال 1أ (50.14 مجم؛ 0.35 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 81 مجم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف الكتلي | قياس الطيف الكتلي: 365 المقترن: الطريقة: 2003_505؛ ,8 [دقيقة]: 1.05 ارجا a Ls So. - اع [Ad Pa ¢ تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي؛ الطريقة: RO) أدقيقة]: 1.67 I_SA_20_IPA_NH;_001 فائض إنانتيومري 7100 رنين مغناطيسي نووي بروتوني 2.20 MHz, DMSO-de); 6 ppm: 1.99 - 2.07 (m, 1 H); 400( (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.64 - 2.72 (m, 1 H); 2.94 (m, 1 H); 3.54 - 3.71 (m, 3 H); 3.83 - (m, 2 H); 7.14 - 7.20 (m, 1 H); 7.44 - 7.52 (m, 2 H); 7.63 - 7.72 (m, 1 H); 8.19 (d, 3.90 J=1.37 Hz, 1 H); 8.60 (d, J=1.35 Hz, 1 H). مثال 7 ب“ م 0 N ~ HN لس \ N ب“ jon Cl يتم تصنيع المثال 7 بالتماتل مع المثال 1.
— 3 6 — المواد البادئة: المثال A )100 مجم؛ 0.32 مللي مول) + المثال 1أ )50.39 مجم؛ 0.35 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 97 مجم من المركب المرغوب. :ِ قياس الطيف الكتلى: 363 تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف الكتلى 1 ٠ 0 0 ا 3655 *(04711؛ نمط نظائري المقترن (الطريقة): R ¢Z011_S03 [دقيقة]: 0.93؛ ٍِ من أجل CLT الملاحظ تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي؛ الطريقة: | Rel أدقيقة]: 2.95؛ I_SA_20_IPA_NH;_001 فائض إنانتيومري 7100 رنين مغناطيسي نووي بروتوني MHz, DMSO-de); 6 ppm: 2.02 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 400( (m, 3 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 2.96 (m, 1 H) 3.54 - 3.70 (m, 3 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 2.57 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.68 (m, 1 H) 8.21 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.35 Hz, 1 H) مثال 8 Oy 0 N _لأسلا HN أ > كيم N ب“ ع F 5 يتم تصنيع المثال 8 بالتماتل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4ح )100 مجم؛ 0.32 Ale مول) + المثال 11 (50.78 مجم؛ 0.35 Ale مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 60 مجم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف الكتلي المقترن | قياس الطيف الكتلي: (الطريقة): 2003-505؛ R, [دقيقة]: 1.09 361 (M+H)* الطريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج Re: bs [دقيقة] :9 7 1
— 6 4 — فائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH;_001 7100 (400 MHz, DMSO-de); 5 ppm: 1.99 - 2.06 (m, 1 H); 2.08 — رنين مغناطيسي نووي بروتوني 2.10 (m, 3 H); 2.16 - 2.25 (m, 1 H); 2.57 (d, J=4.74 Hz, 3 H); 2.65 - 2.71 (m, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 3.54 - 3.68 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.05 - 7.10 (m, 1 H); 7.16 - 7.22 (m, 2 H); 7.64 - 7.70 (m, 1 H); 8.16 (d, J=1.33 Hz, 1 H); 8.49 (d, J=1.32 Hz, 1 H). 9 مثال oN 0 ~ N
HN
\ EN N ب“ CL, F .1 يتم تصنيع المثال 9 بالتماتل مع المثال
Ale 0.37 مول) + المثال 11 (53.17 مجم؛ Ale 0.34 المواد البادئة: المثال 4ط )100 مجم؛ 5 مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 49 مجم من المركب المرغوب. تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف الكتلى المقترن | قياس الطيف الكتلى: (الطريقة): 2003-505؛ 8 [دقيقة]: 1.03 7 *رتتبت) [Ad الا ا ع اعم 1.84 أدقيقة]: 8: ١ طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيراني: 7100 فائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH;_001 (400 MHz, DMSO-d¢); 6 ppm: 2.02 (m, 1 H); 2.20 (m, 1 رنين مغناطيسي نووي بروتوني
H); 2.56 - 2.59 (m, 3 H); 2.65 - 2.70 (m, 1 H); 2.94 (m, 1 H); 3.54 - 3.70 (m, 3 H); 3.83 -3.90(m, 2H); 7.25 - 7.43 (m, 4 H); 7.64 - 7.69 (m, 1 H); 8.19 (m, 1 H); 8.59 (m, 1 H). 18 مثال
— 5 6 — ON 0 N _لأسلا HN 0 N “+ 2 Cl يتم تصنيع المثال 18 بالتماثل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4ك )100 مجم؛ 0.32 Ale مول) + المثال 11 (50.78 مجم؛ 0.35 Ale مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 64 مجم من المركب المرغوب. مثال 18 قياس الطيف الكتلي: 363 الطريقة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | و365 (MH) نمط الكتلي المقترن: 7003-505؛ ,8 [دقيقة]: 1.07 نظائري من أجل Cll الملاحظ “ww - * ءءء شغعة ا طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيراني: | :8 أدقيقة]: 2.38 I_SA_20_IPA_NH3_001 فائض إنانتيومري 7100 رنين مغناطيسي نووي بروتوني 1 MHz, DMSO-d¢); 6 ppm: 2.02 (m, 1 H); 2.21 (m, 400( H); 2.57-2.58 (m, 3 H); 2.64 - 2.71 (m, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 3.54 - 3.70 (m, 3 H); 3.83 - (m, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 1 H); 7.38 - 7.46 (m, 2 H); 7.59 - 7.63 (m, 1 H); 7.63 - 3.90 (m, 1 H); 8.18 (d, J=1.33 Hz, 1 H); 8.57 (d, J=1.34 Hz, 1 H). 7.70 مثال 30 H NO 0 للى Pe “v N 1 F F
_— 6 6 _— يتم تصنيع المثال 30 بالتماثل مع المثال 1. المواد البادئة: JL 4و (100 مجم؛ 0.2 مللي مول) + Jud [ب (60 مجم؛ 0.38 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 58 مجم . تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف الكتلي المقترن؛ | قياس الطيف الكتلي: الطريقة: R, ¢Z003_S05 [دقيقة]: 1.1 379 (M+H)* طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيراني : | يا أدقيقة]: 1.55؛ I_SA_20_IPA_NH;_001 فائض إنانتيومري 7100 رنين مغنا طيسي نووي بروتوني MHz, DMSO-de); 6 ppm: 0.98 (t, J=7.18 Hz, 3 H); 400( (m, 1 H); 2.21 (m, 1 H); 2.65 - 2.70 (m, 1 H); 2.93 (m, 1 H); 3.04 - 3.11 (m, 2 H); 2.02 (m, 1 H); 3.64 - 3.68 (m, 2 H); 3.84 - 3.88 (m, 2 H); 7.14 - 7.20 (m, 1 H); 3.62 - 3.54 (m, 2 H); 7.69 (m, 1 H); 8.19 (br s, 1 H); 8.60 (m, 1 H). 7.52- 7.44 مثال 31 H __N_O 0 NA Re N ب“ CX F يتم تصنيع المثال 31 بالتماثل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4ب )100 مجم؛ 0.32 (Ak مول) + المثال cl )60 مجم؛ 0.38 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 57 0 مجم. تحليل كروماتوجرافي Jil عالي الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلي: الكتلي المقترن؛ الطريقة: R, Z011_S03 [دقيقة]: 0.98 ١ 375 “تبلط
— 7 6 — R, [دقيقة]: 83.]¢ بقة تحليل كروماتوجرافى لمائع فائق الحرج كيرالى: | . طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيدالي؛ | mils إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH;_001 7100 رنين مغناطيسي نووي بروتوني MHz, DMSO-de); 6 ppm: 0.99 (t, J=7.16 400( J=10.77 Hz, 1 H); 2.21 (m, 1 H); 2.32 - 2.36 (m, 3 H); ب 2.02 Hz, 3 H); (m, 1 H); 2.93 (m, 1 H); 3.08 (m, 2 H); 3.54 - 3.69 (m, 3 H); 3.83 - 2.67 (m, 2 H); 7.07 (m, 1 H); 7.21 (m, 1 H); 7.26 (1, J=8.17 Hz, 1 H); 7.69 3.89 (m, 1 H); 8.17 (m, 1 H); 8.55 (m, 1 H). مثال 33 H __N_O 0 NA Pe “rv N CL Cl يتم تصنيع المثال 33 بالتماثل مع المثال 1. المواد البادئة: JU 4ك (100 مجم؛ 0.2 مللي مول) + Jud [ب (60 مجم؛ 0.38 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 37 مجم ٠ مثال 33 قياس الطيف الكتلى: تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | 377 و379 *(0+11؛ الكتلي المقترن؛ الطريقة: 7003_505؛ ,18 [دقيقة]: 0.96 | نمط نظائري من أجل 1 الملاحظ R, [دقيقة]: 2.16؛ بقة تحليل كروماتوجرافى لمائع فائق الحرج كيرالى: | . طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج oS | ؤ_ائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NH;_001 7100
— 6 8 — (400 MHz, DMSO-de); 6 ppm: 0.99 (t, J=7.18 رنين مغناطيسي نووي بروتوني
Hz, 3 H); 2.02 (t, J=10.76 Hz, 1 H); 2.21 (td, J=11.31, 3.19 Hz, 1 H); 2.65 - 2.71 (m, 1 H); 2.94 (m, 1 H); 3.04 - 3.11 (m, 2 H); 3.54 - 3.70 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 7.30 - 7.46 (m, 3 H); 7.61 (dd, J=7.96, 1.44 Hz, 1 H); 7.69 (m, 1 H); 8.18 (d, J=1.33 Hz, 1 H); 8.57 (d, J=1.32 Hz, 1 H). مثال 34
HN_ _O
Xx
N
A
Ne 2 .1 يتم تصنيع المثال 34 بالتماثل مع المثال 39.6) 11 مول) + المثال Ale 0.25 المحتوى 770؛ tana 100) المواد البادئة: المثال لي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء A 0.28 مجم؛ 5 34 مثال تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلى: 1110 329 | 0.85 [دقيقة]: R, الكتلي المقترن ؛ الطريقة: 2011-503؛ [دقيقة]: 2.29؛ R, . ١ : بقة تحليل كر وماتوجرافي, لمائع فائق الحرج كيراني طرد يل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي فائض إنانتيومري
I_SA_20_IPA_NH3_001 7100 (400 MHz, DMSO-de); 6 ppm: 2.03 (m, 1 H); رنين مغناطيسي نووي بروتوني 2.21 (m, 1 H); 2.58 (m, 3 H); 2.69 (m, 1 H); 2.96 (m, 1 H); 3.54 - 3.69 (m. 3H); 3.83 - 3.91 (m, 2 H); 7.18 - 7.28 (m, 3 H); 7.44 (m, 2 H); 7.63 - 7.71 (m, 1 H); 8.20 (d, J=1.37 Hz, 1 H); 8.46 (d, J=1.35 Hz, 1 H). مثال 35
_— 9 6 _— HN_ _O Xx لبي“ ue F Ne 0 F يتم تصنيع المثال 35 بالتماثل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4ل )130 مجم؛ 0.35 Ae مول) + Jud (55.4 مجم؛ 0.38 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 71 مثال 35 تحليل كروماتوجرافى سائل عالى الأداء - قياس الطيف | قياس الطيف الكتلى: الكتلي المقترن؛ الطريقة: 2003_505؛ ,8 [دقيقة]: 1.06 | 365 (M+H)* R, [دقيقة]: 1.63؛ بقة تحليل كر وماتوجرافي, لمائع فائق الحرج كيرالى: | . طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج كيرالي فائض إنانتيومري 1 د11 _ذطا_20ذ5 ] 7100 رنين مغناطيسي نووي بروتوني MHz, D) 400 قياس الطيف الكتلي 8 O-de); ppm: 2.04 (m, 1 H); 2.21 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.63 - 2.71 (m, 1 H); (m, 1 H); 3.57 (m, 1 H); 3.68 (s, 2 H); 3.82 - 3.91 (m, 2 H); 7.28 - 2.94 (m, 3 H); 7.60 - 7.74 (m, 1 H); 8.21 (d, J=1.37 Hz, 1 H); 8.71 (d. 7.44 J=1.35 Hz, 1 H). مثال 36
— 7 0 —
HN 0 xX ل«
L
F “A 2 يتم تصنيع المثال 36 بالتماثل مع المثال 1. المواد البادئة: المثال 4م (130 مجم؛ 0.42 مللي مول) + المثال 1أ )66 مجم؛ 0.46 مللي مول). تتم تنقية المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء تحضيري. ينتج 87 مثال 36 تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء - قياس الطيف | (M+H)* 361 :MS الكتلي المقترن؛ الطريقة: 2011-503؛ ,8 [دقيقة]: 0.92 R, [دقيقة]: 1.71؛ بقة 7 ماتوجرافي, لمائع فائق الحرج كيرانلىي: ١ . طريقة تحليل كروماتوجرافي لمائع فائق الحرج eS | ؤ_ائض إنانتيومري I_SA_20_IPA_NHj3_001 %100 (400 MHz, DMSO-de); 6 ppm: 2.03 (m, 1 H); رنين مغناطيسي نووي بروتوني 2.15 - 2.22 (m, 4 H); 2.57 (m, 3 H); 2.62 - 2.75 (m, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 3.52 - 3.61 (m, 1 H); 3.66 (s, 2 H); 3.80 - 3.93 (m, 2 H); 7.12 - 7.27 (m, 3 H); 7.62 - 7.74 (m, 1 H); 8.16 (d, J=1.38 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=1.35 Hz, 1 H).
Claims (1)
- — 1 7 — عناصر الحماية 1- مركب له الصيغة A 0 0 81 vs) لا N ب لي N Q A R2 R' 5 تمثل ethyl) « methyl dine بروبيل propyl أيزو - بروبيل ciso-propyl سيكلو agp «H;C-CH,-CH,-CH,- «cyclopropyl سيكلو بوتيل ¢cyclobutyl R? تمثل فينيل مستبدل اختيارتا = 1 ‘ 2 أو 3 بدائل مختارة من المجموعة المتكونة من فلورو cchloro si «fluoro ميقيل methyl إيقيل cethyl سيكلو بروبيل .cyclopropyl 10 2- المركب ak لعنصر الحماية 1 حيث R! تمثل ميقيل emethyl إيقيل cethyl R? تمثل F ¢ ¢ ¢ F ¢ Cl Jol cl F LLF 72- ¢ F ¢ F ¢ C ‘ F F 2 لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى Lak (S)-enantiomer (5)-إنانتيومر -3 ee 0 5 0 - 0 0 _الأسلا N _أسلا N H N HN 1 ل ب“ N 1 +“ N 4 J” 10 F oN ON ° A N RS N NT NT ب“ N 2 Ne N 5 LL LX F , 00 F 0 م 0 0 _لأسلا ل N HN HN TT 1 ب“ N 3 ب“ N 0 x 0 , ل ٍ F F— 7 3 — ee OL ) 0" N_O HN 0 خب 0 م 1 0 30 , Cl Cr 0 F F on) HN H \ A -— N._O = 5 0 لل | CL 5 31 0 0 ل اس" HN J | F NE ب“ N ب N_O A (X 7 , F N ل 0 N 1 33 اب اس" HN 0 CA 0 (on | 8 a 0 ص , مآ H 1 تع LA] 34 of— 7 4 — fe اث 0 BD م 0 0 ~_ N ~ N HN HN TT Hy 1 ب“ N| 5 ال “أ 6 CC 0 : F F ad 2 طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى (S)-enantiomer (5)-إنانتيومر -4 التركيبة الكيميائية م 0 ~ N HN ل Ne N 2 CC : F ad 2 لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى leuk (S)-enantiomer (5)-إنانتيومر -5 التركيبة الكيميائية © 0 _لأسلا N HN \ NN Ne N 5 CX ae F— 5 7 — (S) -6 -إنانتيومر (S)-enantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى2؛ لديه التركيبة الكيميائية م 0 A N HN TT N ب“ 2X OF F 7- (5) -إنانتيومر (S)-enantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 لديه التركيبة الكيميائية © 0 A N HN A N ب“ Cr F . (S) -8 -إنانتيومر (S)-cnantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 لديه التركيبة الكيميائية ا م 0 N _الأسلا HN TT N ب“ CL F :— 6 7 — 9- (5) -إنانتيومر (S)-cnantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 لديه التركيبة الكيميائية م 0 N _الأسلا ب HN \ NT N 18 ب“ 4 cl 0- (5) -إنانتيومر (S)-enantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 لديه التركيبة الكيميائية H NO 0 للا N A 30 N ب“ CL, F F 1- (5) -إنانتيومر (S)-cnantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 لديه التركيبة الكيميائية— 7 7 — H NO 0 للا N 1 31 N ب“ CX F } (S) -2 -إنانتيومر (S)-enantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 لديه التركيبة الكيميائية © 0 N HN J NT Ch 5 0 F : (S)-13 5 -إنانتيومر (S)-enantiomer طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 لديه التركيبة الكيميائية © 0 N _لأسلا HN J NT N | 6 ب“ 0 F : 4-مركب مقبول صيدلانيًا من مركب طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2— 8 7 — 5- المركب طبقًا لعنصر الحماية 1 مخصص للاستخدام كدواء . 6- المركب Lik لعنصر الحماية 1؛ مخصص للاستخدام في علاج و/أو الوقاية من الشكل ١ لاكتثابي manic sel) «depressed والمختلط من الاضطراب ثنائي القطب ١ bipolar disorder 5 آ؛ اضطراب ثنائي القطب bipolar disorder Il ]1؛ الاضطرابات الاكتثابية ¢depressive disorders اضطراب اكتثابي شديد major depressive disorder مرتبط أو غير مرتبط بضائقة قلق مصاحبة anxious distress ملامح مختلطة ملامح حزينة ¢melancholic features ملامح غير سوية catypical features ملامح ذُهانية متوافقة مع المزاج ¢mood-congruent psychotic features ملامح ذُهانية غير متوافقة 0 مع المزاج «mood-incongruent psychotic features الكتاتونيا .catatonia 7- المركب Lik لعنصر الحماية 1؛ مخصص للاستخدام في علاج و/أو الوقاية من dag اكتشاب واحدة single depressive episode أو اضطراب اكتثابي شديد متكرر «major depressive disorder اضطراب اكتثابي صغير «minor depressive disorder اضطراب اكتثابي مع بداية فترة ما بعد الولادة postpartum onset ¢ اضطرابات اكتثابية لها أعراض ذُهانية .psychotic symptoms 8- المركب المخصص للاستخدام طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 15 إلى 17 يتميز بإعطاء المركب بالإضافة إلى العلاج بعقار آخر مضاد للاكتئاب antidepressant drug | 0 يتميز بإعطاء المركب بالإضافة إلى العلاج السلوكي ‘behavioural therapy 5 20- المركب طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 للاستخدام في علاج الألم الحاد والمزمن المرتبط بالاعتلال neuropathy saa والعمليات الفسيولوجية— 9 7 — والاضطرابات الجسدية وأمراض الجهاز العضلي الهيكلي musculoskeletal system والنسيج الضام connective tissue والعصب وجذر العصب واضطرابات الضفيرة. 1- المركب طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 2 للاستخدام في علاج الاعتلال العصبي السكري (diabetic neuropathy اعتلال الأعصاب المتعدد polyneuropathy » آلام أسفل الظهر low ¢back pain آلام pain in the jointsdualial » الروماتيزم 11601710811500 ألم عضلي «myalgia متلازمة الأطراف الشبحية مع الألم ¢phantom limb syndrome with pain متلازمة Gall الرسغي.carpal tunnel syndrome مع Sale مساعدة adjuvant مادة مخففة diluent و/أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا.الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18200943 | 2018-10-17 | ||
| PCT/EP2019/078027 WO2020079039A1 (en) | 2018-10-17 | 2019-10-16 | 4-pyrazin-2-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA521421756B1 true SA521421756B1 (ar) | 2023-02-12 |
Family
ID=63878518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA521421756A SA521421756B1 (ar) | 2018-10-17 | 2021-04-14 | مشتقات 4-بيرازين-2-يل ميثيل-مورفولين واستخدامها كدواء |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11166958B2 (ar) |
| EP (1) | EP3867244B1 (ar) |
| JP (1) | JP7093468B2 (ar) |
| KR (1) | KR20210079325A (ar) |
| CN (1) | CN112888685B (ar) |
| AR (1) | AR116711A1 (ar) |
| AU (1) | AU2019362330B2 (ar) |
| BR (1) | BR112021004993A2 (ar) |
| CA (1) | CA3113308A1 (ar) |
| CL (1) | CL2021000858A1 (ar) |
| CO (1) | CO2021004612A2 (ar) |
| CR (1) | CR20210184A (ar) |
| DK (1) | DK3867244T3 (ar) |
| DO (1) | DOP2021000069A (ar) |
| EA (1) | EA202191014A1 (ar) |
| EC (1) | ECSP21027009A (ar) |
| ES (1) | ES2940184T3 (ar) |
| FI (1) | FI3867244T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20230249T1 (ar) |
| HU (1) | HUE061891T2 (ar) |
| IL (1) | IL282142B2 (ar) |
| JO (1) | JOP20210075A1 (ar) |
| LT (1) | LT3867244T (ar) |
| MA (1) | MA53898B1 (ar) |
| MX (1) | MX2021004418A (ar) |
| PE (1) | PE20211278A1 (ar) |
| PH (1) | PH12021550834A1 (ar) |
| PL (1) | PL3867244T3 (ar) |
| PT (1) | PT3867244T (ar) |
| RS (1) | RS63988B1 (ar) |
| SA (1) | SA521421756B1 (ar) |
| SG (1) | SG11202103806VA (ar) |
| SI (1) | SI3867244T1 (ar) |
| TW (1) | TWI828779B (ar) |
| WO (1) | WO2020079039A1 (ar) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3980401A1 (en) * | 2019-06-04 | 2022-04-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purine derivatives, as nr2b negative modulators and the use thereof as medicament, in particular for treating depressive disorders |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495561B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-17 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists |
| AU2002338334B8 (en) | 2001-04-03 | 2008-09-18 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists |
| MXPA04000737A (es) * | 2001-07-24 | 2004-07-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derivados de piperidina como antagonistas receptores de nmda. |
| US7855201B2 (en) * | 2005-12-06 | 2010-12-21 | Merck Sharp & Dohme. Corp. | Morpholine carboxamide prokineticin receptor antagonists |
| US20110319416A1 (en) * | 2009-01-28 | 2011-12-29 | Emory University | Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions |
| WO2012128582A2 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | A COMPOUND FOR INHIBITING HUMAN 11-β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME |
| KR101684816B1 (ko) | 2012-10-18 | 2016-12-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | mGluR5 수용체 활성의 조절제로서 에틴일 유도체 |
| US9676757B2 (en) | 2014-02-27 | 2017-06-13 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof |
| WO2016029146A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-25 | University Of Washington | Specific inhibitors of methionyl-trna synthetase |
| WO2017066368A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective nr2b antagonists |
-
2019
- 2019-10-16 TW TW108137247A patent/TWI828779B/zh active
- 2019-10-16 EA EA202191014A patent/EA202191014A1/ru unknown
- 2019-10-16 PE PE2021000513A patent/PE20211278A1/es unknown
- 2019-10-16 MA MA53898A patent/MA53898B1/fr unknown
- 2019-10-16 PT PT197863434T patent/PT3867244T/pt unknown
- 2019-10-16 SG SG11202103806VA patent/SG11202103806VA/en unknown
- 2019-10-16 RS RS20230140A patent/RS63988B1/sr unknown
- 2019-10-16 WO PCT/EP2019/078027 patent/WO2020079039A1/en active Application Filing
- 2019-10-16 US US16/654,030 patent/US11166958B2/en active Active
- 2019-10-16 IL IL282142A patent/IL282142B2/en unknown
- 2019-10-16 EP EP19786343.4A patent/EP3867244B1/en active Active
- 2019-10-16 BR BR112021004993-2A patent/BR112021004993A2/pt unknown
- 2019-10-16 PL PL19786343.4T patent/PL3867244T3/pl unknown
- 2019-10-16 FI FIEP19786343.4T patent/FI3867244T3/fi active
- 2019-10-16 JO JOP/2021/0075A patent/JOP20210075A1/ar unknown
- 2019-10-16 KR KR1020217014924A patent/KR20210079325A/ko unknown
- 2019-10-16 LT LTEPPCT/EP2019/078027T patent/LT3867244T/lt unknown
- 2019-10-16 AU AU2019362330A patent/AU2019362330B2/en active Active
- 2019-10-16 AR ARP190102937A patent/AR116711A1/es unknown
- 2019-10-16 ES ES19786343T patent/ES2940184T3/es active Active
- 2019-10-16 HR HRP20230249TT patent/HRP20230249T1/hr unknown
- 2019-10-16 MX MX2021004418A patent/MX2021004418A/es unknown
- 2019-10-16 SI SI201930465T patent/SI3867244T1/sl unknown
- 2019-10-16 HU HUE19786343A patent/HUE061891T2/hu unknown
- 2019-10-16 CA CA3113308A patent/CA3113308A1/en active Pending
- 2019-10-16 CN CN201980067936.7A patent/CN112888685B/zh active Active
- 2019-10-16 JP JP2021520981A patent/JP7093468B2/ja active Active
- 2019-10-16 DK DK19786343.4T patent/DK3867244T3/da active
- 2019-10-16 CR CR20210184A patent/CR20210184A/es unknown
-
2021
- 2021-04-07 CL CL2021000858A patent/CL2021000858A1/es unknown
- 2021-04-13 CO CONC2021/0004612A patent/CO2021004612A2/es unknown
- 2021-04-14 PH PH12021550834A patent/PH12021550834A1/en unknown
- 2021-04-14 SA SA521421756A patent/SA521421756B1/ar unknown
- 2021-04-16 DO DO2021000069A patent/DOP2021000069A/es unknown
- 2021-04-16 EC ECSENADI202127009A patent/ECSP21027009A/es unknown
- 2021-08-27 US US17/458,631 patent/US20210393644A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017087388A1 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| SA521421756B1 (ar) | مشتقات 4-بيرازين-2-يل ميثيل-مورفولين واستخدامها كدواء | |
| AU2018379438B2 (en) | Imidazopyridine derivatives and the use thereof as medicament | |
| US11104670B2 (en) | 4-pyrimidin-5-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament | |
| US11155539B2 (en) | 4-pyridinylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament | |
| US11827606B2 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| EP3980420B1 (en) | Imidazopyrazine derivatives and the use thereof as medicament | |
| US11376258B2 (en) | Purine derivatives and the use thereof as medicament | |
| EA042766B1 (ru) | Производные 4-пиразин-2-илметил-морфолина и их применение в качестве лекарственного средства | |
| US20240067611A1 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them |