CN112888685A - 4-吡嗪-2-基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents
4-吡嗪-2-基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新颖的通式A的4‑吡嗪‑2‑基甲基‑吗啉，其制备方法、含有其的药物组合物，以及其在疗法中，尤其在治疗或预防与NR2B负向立体异位调节性质相关病况中的用途。
Description
本发明涉及新颖的通式A的4-吡嗪-2-基甲基-吗啉
其制备方法、含有其的药物组合物以及其在疗法中，尤其在治疗或预防与NR2B负向立体异位调节特性相关的病况中的用途。
根据通式A的本发明化合物展示NR2B负向立体异位调节特性。
过去二十年的广泛研究已表明，N-甲基-D-天冬氨酸盐受体(NMDA)在阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、运动困难症、中风、运动神经性疾病、精神病、癫痫症、焦虑、精神分裂症及疼痛中发挥相关作用。
非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮(外消旋以及S对映异构体)，一种主要用于开始及保持麻醉的药物，在过去几年里已证实在以亚麻醉剂量治疗重度抑郁症(MDD)方面的临床功效(Murrough等人，2013,Am J Psychiatry.170:1134；Singh等人，2016,BiolPsychiatry.80:424)。更确切而言，氯胺酮使功效快速起效，该功效在未充分对标准药物疗法作出反应的MDD患者中持续数天(Berman等人，2000.Biol Psychiatry 47:351,Serafini等人，2014.Curr.Neuropharmacol.12:444)。然而，非选择性NMDA受体拮抗剂具有一定范围的限制其应用的非所要作用。详言的，分裂性及精神性副作用对于诸如氯胺酮的非选择性NMDA受体拮抗剂突出(Krystal等人，1994.Arch.Gen.Psychiatry 51:199)。在1990年代早期，发现存在多种NMDA受体亚型，其含有不同NR2(A-D)次单元(Paoletti等人，2013 NatRev.Neurosci 14:383)。近年来，NR2B亚型选择性NMDA受体负向立体异位调节剂(NR2BNAM)引起了人们的兴趣且已展示出在大范围临床适应症(诸如注意力、情绪、情感及疼痛)中的潜能，以及涉及许多不同的人类病症(Mony等人，2009.Br.J.Pharmacol.157:1301；Chaffey等人，Current Anaesthesia&Critical Care 19,183)。详言的，NR2B NAM亦已证实在早期临床试验中的抗抑郁功效(Preskorn等人，2008.J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及应用各种转殖基因小鼠菌株的临床前研究已展示出，含有NR2B的NMDA-受体调节氯胺酮在(例如)强迫游泳实验中的积极作用(Miller等人，2014eLife 3:e03581；Kiselycznyk等人，2015,Behav Brain Res,287:89)。此外，归因于极大减弱的分裂性及拟精神病的副作用，选择性NR2B NAM具有优于非选择性NMDA受体拮抗剂(诸如氯胺酮)的优点(Jimenez-Sanchez等人，2014.Neuropsychopharmacology 39:2673)。迄今为止所描述的NR2B NAM已显现出关于其受体药理学及/或关于在人类药物疗法中的潜在用途受限的其他药物特性的缺点(Taylor等人，2006,Clin Pharmacokinet.45:989；Addy等人，2009 J ofClinical Pharmacology 49:856)。
WO2015/130905公开式(I)化合物
其为用于治疗多发性硬化症、多神经炎、多发性神经炎、肌肉萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默症或帕金森氏病的Nav1.6的抑制剂。WO2015/130905公开特定实施例100、105、106及107，其中环B对应于间二取代苯环。
WO2015/130905报导特定实施例100、105、106及107为较弱的Nav1.6抑制剂(实施例100、105及107在1-5μM处的Nav 1.6堵塞，及实施例106在>5μM处的Nav 1.6堵塞)。
本发明的化合物一般涵盖WO2015/130905的式(I)。本发明的化合物在结构上不同于WO2015/130905中明确公开的实施例100、105、106及107，因为其含有代替间二取代苯环的对二取代吡嗪基次结构。
结构差异出乎意料地产生强力NR2B负向立体异位调节剂(参见表1)，而WO2015/130905的特定实施例100、105、106及107并不展示NR1-NR2B离子通道上的任何活性(参见表2)。此外，本发明的化合物在WO2015/130905的特定实施例100及105抑制Nav 1.6的浓度处并不抑制Nav 1.6(5μM；参见表3及表4)。
此外，本发明的化合物展示良好膜渗透性且无活体外流出(参见表5的MDCK分析MDR1(P-gp))。因此，预期本发明的化合物展示灵验的CNS药物所需的有利的脑穿透。
MDCK分析提供关于化合物穿过血脑屏障的潜能的信息。横跨可渗透过滤器支撑体上所生长的偏振汇合MDCK-MDR1细胞单层的渗透性测量系用作活体外吸收模型：在自顶端至基底(AB)及自基底至顶端(BA)输送方向上测量(pH 7.4，37℃)横跨MDCK-MDR1细胞单层的化合物的表观渗透系数(PE)。AB渗透性(PEAB)表示药物自血液至大脑中的吸收且BA渗透性(PEBA)表示药物经由被动渗透以及主动转运机制两者自大脑流出返回至血液中，该等主动输送机制系由在MDCK-MDR1细胞上表达的流出及摄取转运体、主要由过度表达的人类MDR1介导。在两个转运方向上的相同或相似渗透性指示被动渗透(PEBA/PEAB≤1)，向量渗透率指示另外的主动转运机制。PEBA高于PEAB(PEBA/PEAB>5)指示涉及由MDR1介导的主动流出，其可使目标折衷以达成充分大脑暴露。因此，此分析提供宝贵的支持以供选择适用于另外的活体内测试的化合物。未受到血脑屏障处的流出限制的高渗透性为待用于主要在CNS中起作用的药物的化合物的有利特征。
此外，本发明的化合物在人类肝脏微粒体中为代谢稳定的(参见表6，代谢稳定性)。因此，预期本发明的化合物在人体内具有有利活体内清除率且因此具有所要作用持续时间。
人类肝脏微粒体中的稳定性系指在选择及/或设计具有有利的药物动力学特性的药物环境中化合物对生体转化的易感性。用于许多药物的主要代谢部位为肝脏。人类肝脏微粒体含有细胞色素P450(CYP)，且因此表示用于研究活体外药物代谢的模型系统。人类肝脏微粒体中的经增强稳定性系与若干优点相关，包括增加的生物可用性及足够半衰期，其可实现患者的较低及较不频繁的给药。因此，人类肝脏微粒体中的经增强稳定性为待用于药物的化合物的有利特征。
因此，本发明的化合物必须更适合人类使用。
因此，目标技术问题为提供强力及选择性NR2B负向立体异位调节剂。
本发明提供新颖的式A的4-吡嗪-2-基甲基-吗啉
其中
R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、H3C-CH2-CH2-CH2-、环丁基；
R2表示任选经1、2或3个选自由以下组成的群的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基、乙基、环丙基；
或其盐，尤其其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，在通式A中，R2具有如前述实施方式中任一者所定义的相同含义，及
R1表示甲基、乙基。
在另一个实施方式中，在通式A中，R1具有如前述实施方式中任一者所定义的相同含义，及
R2表示
本发明提供新颖的通式A的4-吡嗪-2-基甲基-吗啉，其出乎意料地为NR2B的强力及选择性负向立体异位调节剂。
本发明的另一方面是指作为具有高膜渗透率且无活体外流出的强力及选择性NR2B负向立体异位调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一方面是指作为在人类肝脏微粒体中具有高代谢稳定性的强力及选择性NR2B负向立体异位调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一方面是指作为在人类肝脏微粒体中具有高膜渗透率、无活体外流出及高代谢稳定性的强力及选择性NR2B负向立体异位调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一方面是指药物组合物，其含有至少一种根据式A的化合物，任选连同一或多种惰性载剂及/或稀释剂。
本发明的另一方面是指根据式A的化合物，其用于预防及/或治疗与NR2B负向立体异位调节剂相关的病症。
本发明的另一方面是指制造本发明的化合物的方法。
制备
以下流程将借助于实施例大体上说明如何制造根据通式A的化合物及对应中间体化合物。若流程的上下文中未另外定义，则缩写的取代基可如上文所定义。
流程1
流程1说明通式A的吡嗪衍生物的合成。第一步为经取代酚衍生物R2-OH及5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯的亲核取代；酯基经NaBH4还原成对应的醇；随后羟基转化成离去基(例如甲磺酸酯)。
最后一步由采用甲磺酸酯及稍微过量的(S)-吗啉-2-羧酸的酰胺衍生物的亲核取代来表示，该酰胺衍生物通过使(S)-吗啉-2-羧酸甲酯与对应的胺R1-NH2反应来获得。
描述的合成方法亦可用于应用不同纯化技术(诸如结晶或管柱色谱法)在克的量级上合成。
一般定义
未在本文中特定地定义的术语应经赋予一般本领域技术人员依据本发明及上下文将对其赋予的含义。
NR2B离子通道应理解为含有NR2B蛋白的NMDA受体。
在本发明的化合物以化学名称以及化学式形式描述的情况下，若有任何不一致的情况，则应以化学式为准。
星号可在子式中使用以指示连接至核心分子或连接至如所定义的与其键结的取代基的键。
如本文所使用的术语“经取代”意谓在指定原子上的任何一或多个氢经自指定基团的选择置换，其限制条件为未超出指定原子的有效价数，且取代产生稳定化合物。
立体化学：
除非特别指示，否则贯穿本说明书及所附申请专利范围，给定的化学式或名称将涵盖其旋转异构体、互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及外消旋体，以及呈不同比例的个别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或存在此类异构体及对映异构体之前述形式中的任一者的混合物。
盐：
词组“药学上可接受”在本文中是指在合理医学判断范畴内，适用于与人类的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物及/或剂型。
如本文所使用，“药物上可接受的盐”系指本发明化合物的衍生物，其中亲本化合物与酸或碱形成盐或络合物。
与含有碱性部分的亲本化合物形成药学上可接受的盐的酸的实施例包括无机酸或有机酸，该无机酸或有机酸包括苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、丁二酸、硫酸或酒石酸。
与含有酸性部分的亲本化合物形成药学上可接受的盐的阳离子及碱的实施例包括Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +、L-精氨酸、2,2'-亚胺双乙醇、L-赖氨酸、N-甲基-D-葡糖胺或三(羟基甲基)-氨基甲烷。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性部分或酸性部分的亲本化合物合成。一般而言，可通过使此等化合物的游离酸或游离碱形式与足量适当碱或酸的水溶液或有机稀释液(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)或其混合物反应来制备此类盐。除了上述那些酸的盐以外，例如适用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐)的其他酸的盐亦构成本发明的一部分。
生物分析法及资料
缩写清单
DMEM 杜尔贝可氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle'sMedium)
FBS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像平板读取仪
HEK293 源自人类胚胎肾细胞的细胞株
HEPES 羟基乙基-哌嗪乙烷-磺酸缓冲液
IC50 半最大抑制浓度
MDCK 马丁-达比(Madin-Darby)犬肾
MDR1 多药耐药蛋白1
P-gp p-糖蛋白
SEM 平均标准误差
EGTA (乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N四乙酸)，亦称为依他酸(egtazicacid)
活体外效应：
活体外药理学活性的测定
可使用以下活体外NMDA NR1/NR2B细胞分析证明本发明的化合物的活性：
方法：
将具有NMDA NR1/NR2B受体的四环素可诱导的表达的人类HEK293细胞株用作化合物功效及效能的测试系统。细胞株系购自ChanTest，目录号#CT6121。通过在FLIPRtetra系统(分子装置)中测量化合物对由甘氨酸/谷氨酸促效作用诱导的胞内钙浓度的影响来测定化合物活性。
细胞培养：
在低温小瓶中获得呈冷冻细胞形式的细胞且将其储存直至在-150℃下使用为止。
细胞生长于培养基(DMEM/F12，10％FBS，5μg/mL杀稻瘟菌素(Blasticidin)，150μg/mL新霉素(Zeozin)，500μg/mL遗传霉素(Geneticin))中。重要的系密度不超过80％满度(confluence)。为了传代培养，通过维尔烯(Versene)将细胞与烧瓶分离。为了分析，将细胞分离，用诱导培养基(不含谷酰氨酸的DMEM/F12，10％FBS，2μg/mL四环素，2mM氯胺酮)洗涤两次，且在诱导培养基中进行分析之前，接种至384孔纯涂胺盘(Becton Dickinson，50μl中50000个细胞/孔)48h。
化合物制备
将测试化合物以10mM的浓度溶解于100％DMSO中，且在第一步骤中在DMSO中稀释至5mM的浓度，随后在100％DMSO中连续稀释步骤。稀释因子及稀释步骤的数目可根据需要变化。通常，一式两份地制备8种不同浓度的1:5稀释液，利用分析缓冲水溶液(137mM NaCl，4mM KCl，1.8mM CaCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.4)进行物质的进一步中间稀释(1:37.5)，使化合物浓度比最终测试浓度高3倍及DMSO为2.7％，从而使分析中的最终DMSO浓度为0.9％。
FLIPR分析：
在分析日，利用分析缓冲液(如上文所描述)将细胞洗3次，在洗后将10μL缓冲液保留在孔中。将10μL Ca试剂盒加样缓冲液(loading buffer)(AAT Bioquest；由含有以下组分的试剂盒制备：组分A：将溶解于200μL DMSO中的Fluo-8 NW及20μl此溶液与由组分B及C制备的10ml缓冲液混合，成分B：10×
F127 Plus在组分C中稀释1:10，组分C：HHBS(具有20mM Hepes的Hanks))添加至细胞中且将盘加盖在室温培育60分钟。将含有60μM甘氨酸(20μM最终)及3μM谷氨酸(1μM最终)的20μl分析缓冲液添加至第1至23行，第24行得到不含甘氨酸/谷氨酸的分析缓冲液以用作阴性未刺激对照。在FLIPRtetra装置上读取荧光(指示由于NR1/NR2B离子通道活化造成的钙流入)60秒，以监测谷氨酸诱导的效应。在2分钟之后，将20μL如上文所述制备的化合物稀释液或对照(第1至22列)于分析缓冲液中小心地添加至孔中。在FLIPR tetra装置上再读取荧光6分钟，以监测在通过激动剂活化之后化合物诱导的效应。计算化合物添加后5分钟及5分10秒时的2次测量的平均值，且将该平均值进一步用于IC50计算。各分析微量滴定化合物稀释盘含有具有DMSO对照替代化合物作为甘氨酸/谷氨酸诱导荧光的对照(高对照)的孔(在第23或24行中)及具有1μM参考NR2b NAM作为低对照(化合物22；参考：Layton,Mark E等人，ACS Chemical Neuroscience 2011,2(7),352-362)的孔。
数据评估及计算：
读取仪的输出档案含有孔编号及所测量的平均荧光单元。对于数据评估及计算而言，低对照的测量结果经设定为0％对照且高对照的测量结果经设定为100％对照。使用标准4参数逻辑回归公式计算IC50值。计算：[y＝(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]，a＝低值，d＝高值；x＝浓度M；c＝IC50 M；b＝斜率。
一般结构A所涵盖且展现低IC50值的NR2B负向立体异位调节剂为优选的。
表1如FLIPR分析中所获得的本发明的化合物的活体外NR2B亲和力
表2如在与表1中化合物相同的FLIPR分析中获得的最接近现有技术化合物(WO2015/130905中的实施例100、105、106及107)的活体外NR2B亲和力
Nav 1.6.抑制的测定
设备：
IonWorks Quattro电生理学平台
化合物培养盘制备
化合物以1及5μM的最终分析浓度的300倍在DMSO中制备。
将300倍DMSO储备溶液转移至分析盘中，其中放入每孔2μl的各300倍储备溶液。将所有分析盘储存在-80℃下，直至分析当天。
在分析当天，将适当的分析盘在室温下解冻、离心且添加198μl外部记录溶液且彻底混合。
此提供1:100稀释。当在IonWorks Quattro电生理学平台中添加至细胞时产生另一1:3稀释，总计得到1:300稀释。
在各分析盘上，保留至少8个孔用于媒剂对照(0.3％DMSO)及至少8个孔用于对测试细胞株具特异性的各阳性对照。阳性对照在最大阻断及约IC50浓度下经测试。作为阳性对照，使用浓度为30及1000μM的利多卡因(Lidocaine)。
电生理学记录溶液
用于记录Nav1.6电流的溶液如下：
外部记录溶液
NaCl 137mM
KCl 4mM
MgCl2 1mM
CaCl2 1.8mM
HEPES 10mM
葡萄糖10mM
pH 7.3(通过10M NaOH滴定)
内部记录溶液
CsF 90mM
CsCl 45mM
HEPES 10mM
EGTA 10mM
pH 7.3(通过1M CsOH滴定)
两性霉素B用以在内部记录溶液中以200μg/ml的最终浓度获得至细胞内部的电接入。
实验方案&资料分析
Nav1.6实验方案
状态-依赖性抑制：当钠通道保持在去极化电位或长测试脉冲时，通道打开且失活，且随后保持失活直至膜电位逐步回至超极化电位，此时失活的通道自失活恢复至闭合状态。实施例为四卡因(Tetracaine)抑制，其在去极化电位处比在超极化电位处更强。
指令电压
Nav1.6资料分析
细胞保持在-120mV。为了使钠通道(脉冲1)完全失活，在步进至+0mV持续20ms(脉冲2)之前，将细胞脉冲至+0mV持续2500ms且步进回至-120mV持续10ms(以自失活完全恢复，然而结合有药物的通道将不会自失活恢复)。
离子信道分析器数据过滤器
分析对照结果
与所分析的各细胞株相关的阳性及媒剂对照数据两者如下文作为实施例展示。各阳性及阴性对照的平均值展示为实心符号，其中紧邻实心符号给出个别孔重复的总数目。另外，各孔的个别数据在图上展示为空心符号，使得可容易地评估关于平均值的变化。提供此等数据有助于判定化合物相对于对照数据是否在离子信道上具有活性且提供分析变化的指示，且因此用于判断可检测的化合物特异性效应的效应大小。
以下展示Nav1.6 IonWorks Quattro分析的分析对照。利多卡因，Nav1.6参考化合物，以一种浓度抑制诱发电流且按预测使用依赖性方式。
P1-脉冲1；P25-脉冲25。
后/前值1.0对应于0％抑制，后/前值0.0对应于100％抑制。为说明分析的变化，展示Nav 1.6在5μM处的14％抑制(标准化，参见表3)的WO2015/130905的实施例106及展示Nav1.6在5μM处的15％抑制(标准化，参见表4)的本发明的实施例7两者分别在与分析对照数据相比时，皆在分析的变化内，且因此未展示Nav 1.6通道在5μM处的任何显著抑制。
表3及表4展示Nav1.6通道的标准化抑制百分比。标准化数据展示标准化为媒剂对照(0％抑制)及最大抑制对照(100％抑制)的化合物数据；在整个实验中，1000μM利多卡因(未标准化)在P1处的最大抑制在46.4％至47.2％范围内。(亦参见上图分析对照结果)。
表3如在与表4中化合物相同的电生理学分析中获得的最接近现有技术化合物(WO2015/130905中的实施例100、105、106及107)的标准化活体外Nav1.6抑制(浓度：1μM及5μM)。
表4如在与表3中现有技术化合物相同的电生理学分析中获得的本发明的化合物的标准化活体外Nav 1.6抑制(浓度：1μM及5μM)。
优选由通式结构A涵盖的NR2B负向立体异位调节剂不展示任何显著Nav1.6抑制。
本发明的化合物未展示Nav 1.6通道分别在1及5μM处的任何显著抑制(参见表4及分析对照结果)，而WO2015/130905的实施例100及105分别展示Nav 1.6在5μM处的37.8％及68％抑制(参见表3)。WO2015/130905的实施例106及107未展示Nav 1.6通道分别在1及5μM处的任何显著抑制(亦即，抑制在分析变化内，参见表3及分析对照结果)。
MDCK分析P-gp
在自顶端至基底(AB)及自基底至顶端(BA)方向上测量横跨MDCK-MDR1单层(经人类MDR1 cDNA表达质体转染的MDCKII细胞)的化合物的表观渗透系数(Papp)。
将MDCK-MDR1细胞(6×105个细胞/cm2)接种于过滤器芯(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4μm微孔尺寸)上且培养9至10天。将溶解于DMSO储备溶液中的化合物(1至20mM)用补充有0.25％BSA的HTP-4水性缓冲液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mMCaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4、0.41mM NaH2PO4、15mM HEPES、20mM葡萄糖，pH 7.4)稀释，以制备输送溶液(最终浓度：1或10μM，最终DMSO<＝0.5％)。将输送溶液施加至顶端或基底外侧供体侧面以用于分别测量A-B或B-A渗透性。接收器侧面含有补充有0.25％BSA的HTP-4缓冲液。在实验开始及结束时自供体收集样品且在至多2小时的各种时间间隔处亦自接收器侧面收集样品，通过HPLC-MS/MS(快速高通量MS系统(Agilent)耦合至QTrap 6500(AB Sciex)或TSQ Vantage(Thermo Scientific))进行浓度测量。用新制接收器溶液替换取样后的接收器体积。将Papp(b-a)值除以Papp(a-b)值来计算流出比率。结果展示于表5中。
表5
上文实验结果展示本发明的化合物为具有高膜渗透率且无活体外流出的强力NR2B NAM，预测具有穿过血脑屏障的极佳能力。
代谢稳定性
在37℃下使用所收集的人类肝脏微粒体来分析测试化合物的代谢降解。60μl的最终培育体积在每个时间点含有在室温下pH 7.6的TRIS缓冲液(0.1M)、氯化镁(5mM水溶液)、微粒体蛋白(对于人类为1mg/mL)及最终浓度为1μM的测试化合物。在37℃下的短预培育时期之后，反应系通过添加呈还原形式的β烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1mM)开始且通过在不同时间点后将等分试样转移至乙腈中终止。在离心(10000g，5min)之后，通过如上文所描述的HPLC-MS/MS分析上清液的等分试样以用于亲本化合物的量的MDCK分析P-gp。通过浓度-时间特征曲线的半对数曲线图的斜率来测定半衰期。结果展示于表6中。
表6
上文实验结果展示本发明的化合物为在人类肝脏微粒体中具有较高稳定性的强力NR2B NAM。
本发明提供根据式A的化合物，其出乎意料地产生以下关键参数的有利组合：
1)NR2B的强力及选择性负向立体异位调节，
2)于人类肝脏微粒体中的较高稳定性，及
3)MDCK-MDR1细胞转运体的高渗透率及无活体外流出。
药物组合物
用于给予本发明的化合物的适合制剂将为一般此项技术者显而易知且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、糖衣片、溶液、糖浆剂、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及散剂等。药物活性化合物的含量可在整体组合物的0.1至95wt％，优选5.0至90wt％的范围内变化。
举例而言，通过将本发明的化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂及/或润滑剂)混合且压制所得混合物以形成片剂，可获得适合的片剂。
治疗用途/使用方法
NR2B NAM的人类治疗应用已概括于Traynelis等人(Traynelis等人，Pharmacology Reviews,2010,62:405)、Beinat等人(Beinat等人，Current MedicinalChemistry,2010,17:4166)及Mony等人(Mony等人，British J.Pharmacology,2009,157:1301)的综述中。
本发明涉及适用于治疗精神病症、疾病及病况的化合物，其中NR2B的负向立体异位调节具有治疗益处，其包括：(1)情绪障碍及情感性情绪障碍；(2)精神分裂症系列障碍；(3)包括焦虑症的神经性、压力相关及类躯体化症精神障碍；(4)心理发展障碍；(5)与生理紊乱及身体因素相关的行为综合征；(6)物质相关及成瘾症；(7)与负价及正价症状相关的疾病；(8)疼痛；(9)脑血管疾病；(10)间歇性及突发性病症；(11)神经退化性疾病。
鉴于其药理学效果，本发明的化合物适合用于治疗选自由以下组成的清单的病症、疾病或病况：
(1)治疗情绪障碍及情感性情绪障碍，其包括I型躁郁症(抑郁、轻躁狂、躁狂及混合形式)；II型躁郁症；抑郁症，诸如单次抑郁发作或复发性重度抑郁症、轻微抑郁症、产后发作的抑郁症、具有精神病性症状的抑郁症；伴有或不伴有焦虑窘迫、混合特征、忧郁型特征、非典型特征、情绪一致型精神病特征、情感不一致型精神病特征、紧张症的重度抑郁症。
(2)治疗属于精神分裂症系列及其他精神病性病症(包括具有相关负向性症状及认知症状的精神分裂症及分裂情感性精神障碍)的情绪障碍。
(3)治疗属于神经性、压力相关及类躯体化症精神障碍的病症，其包括焦虑症、广泛性焦虑症、伴有或不伴有畏旷症的恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、慢性焦虑症；强迫症；对严重压力及适应障碍的反应，诸如创伤后压力症；其他神经性病症，诸如人格解体-现实感丧失综合征(depersonalisation-derealisation syndrome)。
(4)治疗心理发展障碍，包括综合性发育障碍，其包括阿斯伯格氏综合征(Asperger's syndrome)及雷特氏综合征(Rett's syndrome)、自闭性病症、儿童自闭症及与智力迟钝及刻板动作相关的过度活跃症、特定的运动功能发育障碍、特定的学术性技能发育障碍、注意力不足/过动症。
(5)治疗与生理紊乱及身体因素相关的行为综合征，其包括与产褥期相关的精神及行为障碍，包括产后及产褥期抑郁症；饮食障碍，包括神经性厌食症及神经性暴食症及其他冲动控制病症。
(6)治疗物质相关病症及成瘾症，其为由酒精、大麻、迷幻剂、刺激剂、催眠剂、烟草诱导的物质使用障碍。
(7)治疗与负价及正价症状相关的疾病，其包括快感缺乏、持续性威胁及丧失、自杀观念。
(8)治疗关于神经病(例如糖尿病性神经病或多发性神经病)、生理过程及身体障碍的急性及慢性疼痛，其包括例如下背痛、关节疼痛、肌肉骨胳系统及结缔组织疾病(例如风湿、肌痛)、神经、神经根及神经丛障碍(例如伴有疼痛的幻肢综合征)、腕隧道综合征。
(9)治疗脑血管疾病，例如脑内或蛛网膜下出血、脑梗塞、中风、闭塞及狭窄、大脑动脉粥样硬化、大脑淀粉样血管病。
(10)治疗间歇性及突发性病症，例如癫痫症。
(11)治疗包括神经退化形式的疾病，例如中风、阿尔茨海默症及亨廷顿病(Huntingon's disease)。
如本文所使用，除非另外说明，否则术语“治疗(treating/treatment)”应包括管理及护理人类个体或人类患者以用于对抗疾病、病况或病症的目的，且包括给予本发明的化合物以便预防症状或并发症的发作，缓解症状或并发症或消除疾病、病况或病症。
如本文所使用，除非另外说明，否则术语“预防(prevention)”应包括(a)降低一或多种症状的频率；(b)降低一或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免另外症状的发展；及/或(d)延迟或避免病症或病况的发展。
根据另一方面，本发明提供式A化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防上述病况。
根据另一方面，本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物，其特征在于除行为疗法、TMS(经颅磁刺激)、ECT(电击痉挛休克疗法)及其他疗法之外使用式A化合物。
组合疗法
根据本发明的化合物可与已知用于此项技术中关于治疗任何本发明焦点治疗适应症的其他治疗选项组合。
根据另一方面，本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物，其特征在于除用一或多种选自由以下组成的清单的抗抑郁剂治疗之外给予式A化合物：度洛西汀(duloxetine)、依地普兰(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西它普兰(citalopram)、维拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左旋体米那普仑(levomilnacipran)、锂、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)。术语“抗抑郁剂”应意谓任何可用于治疗抑郁或与抑郁症状相关的疾病的药物制剂或药物。
根据另一方面，本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物，其特征在于除用一或多种选自由以下组成的清单的抗精神病药治疗之外给予式A化合物：阿立哌唑(aripiprazole)、棕榈酸帕潘立酮(paliperidone palmitate)、鲁拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡利拉嗪(cariprazine)、齐拉西酮(ziprasidone)、胺磺必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、阿立哌唑十二烷酸酯(aripiprazolelauroxil)。术语“抗精神病药”应意谓任何可用于治疗与精神病或抑郁症状相关的疾病的药物制剂或药物。
根据另一方面，本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物，其特征在于除用一或多种精神兴奋药治疗之外还给予式A化合物，该一或多种精神兴奋药选自由以下组成的清单：赖氨酸安非他明(lisdexamfetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amfetamine)、右旋安非他明(dexamfetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、阿莫达非尼(armodafinil)、莫达非尼(modafinil)。术语“精神兴奋药”应意谓可用于治疗如情绪障碍或冲动控制病症的疾病的任何药物制剂或药物。
根据另一方面，本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物，其特征在于除用促智药治疗之外还给予式A化合物，该促智药选自由以下组成的清单：奥拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然产品金丝桃草(St John's-wort)。
根据另一方面，本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物，除用一或多种抗抑郁剂、抗精神病药、精神兴奋药、促智药或天然产品治疗之外还给予该式A化合物，其特征在于除行为疗法、TMS(经颅磁刺激)、ECT(电击痉挛休克疗法)及其他疗法之外还使用式A化合物与一或多种抗抑郁剂、抗精神病药、精神兴奋药、促智药或天然产品的组合。
实验部分
缩写：
ACN 乙腈
APCI 大气压化学电离
Boc 叔丁氧基羰基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CO2 二氧化碳
D 天数
DA 二极管阵列
DCM 二氯甲烷
DIPE 二异丙基醚
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
e.e. 对映异构体过量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 实施例
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基尿鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
HPLC-MS 耦合高效液相色谱-质谱分析
M 摩尔浓度(mol/L)
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱分析
MW 分子量
NH3 氨
PSI 磅/平方吋
rt 室温
Rt 滞留时间
scCO2 超临界CO2
solv 溶剂
TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基尿鎓
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
SFC 超临界流体色谱
频谱资料内的缩写：
1H-NMR 质子核磁共振
br 宽峰
δ 化学位移
d 双重峰
dd 双二重峰
dt 双三重峰
DMSO-d6 六氘化二甲亚砜
H 质子
Hz 赫兹(＝1/秒)
J 耦合常数
m 多重峰
ppm 百万分率
q 四重峰
s 单重峰
t 三重峰
td 三双重峰
通用分析
所有反应系使用商品级试剂及溶剂进行。使用TopSpin 3.2pl6软件将NMR频谱记录于Bruker AVANCE IIIHD 400MHz仪器上。化学位移系以δ单元中相对于内部参考三甲基硅烷的百万分率(ppm)低场形式给出。所选择数据系按以下方式报导：化学位移、多重性、耦合常数(J)、积分。使用Merck硅胶60F254盘进行分析型薄层色谱(TLC)。使用短波UV光将所有化合物可视化为单点。使用由耦合至Agilent 6130四极质谱仪(电喷雾正电离)的Agilent 1100系列LC组成的液相色谱质谱仪(LCMS)获得低分辨率质谱。
方法：
HPLC-MS方法：
方法1
方法2
| 方法名称： | Z011_S03 |
| 装置描述： | 具有DA-及MS-检测器的Agilent 1200 |
| 管柱： | XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm |
| 管柱产生器： | Waters |
| 描述： |
方法3
| 方法名称： | Z017_S04 |
| 装置描述： | 具有DA-及MS-检测器的Agilent 1200 |
| 管柱： | Sunfire C18_3.0×30mm_1.8μm |
| 管柱产生器： | Waters |
| 描述： |
手性SFC分析方法：
方法4：I_SA_20_IPA_NH3_001
方法5：I_IC_30_IPA_NH3_001
纯化的制备型HPLC条件：
仪器：(Agilent 1100)。洗脱剂：水-NH4OH 5％水溶液-CH3CN；流率：50ml/min；温度60℃；管柱：XBridge C18。
制备中间产物：
实施例1a
将(S)-吗啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(35g；192.7mmol)与400ml 8M的甲胺于EtOH中的溶液混合在一起。将反应混合物在室温下搅拌超过60小时。减压移除溶剂，添加THF(500ml)及TEA(50ml)且在室温下搅拌反应混合物12小时。形成沉淀物；经由玻璃过滤器过滤悬浮液且减压蒸发滤液溶液。获得23.5g呈固体状的所需产物。
实施例1b
将(S)-吗啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(5g；27.5mmol)与138ml 2M的乙胺于THF中的溶液混合在一起。将反应混合物在室温下搅拌超过60小时。减压移除溶剂，添加THF(500ml)及TEA(50ml)且在室温下搅拌反应混合物12小时。形成沉淀物；经由玻璃过滤器过滤悬浮液且减压蒸发滤液溶液。获得4.3g呈固体状的所需产物。
实施例2a
将5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)及4-氟-苯酚(0.78g；6.95mmol)溶解于DMSO(10ml)中；添加K2CO3(1.2g；8.69mmol)且在60℃下搅拌反应混合物45min。将反应混合物倾倒入水(50ml)中且搅拌15分钟。用水、10％K2CO3水溶液洗涤所得沉淀物且干燥。获得1.4g固体。
实施例2b
实施例2b类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、2-氟-4-甲基苯酚(0.75ml；6.95mmol)。获得1.5g呈固体状的所需化合物。
实施例2c
实施例2c类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、4-甲基苯酚(0.73ml；6.95mmol)。获得1.35g呈固体状的所需化合物。
实施例2d
实施例2d类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、2,4-二甲基苯酚(0.83ml；6.95mmol)。获得1.45g呈固体状的所需化合物。
实施例2e
实施例2e类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、4-氯-2-氟-苯酚(0.74ml；6.95mmol)。获得1.55g呈固体状的所需化合物。
实施例2f
实施例2f类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、2,4-二氟苯酚(0.67ml；6.95mmol)。获得1.50g呈固体状的所需化合物。
实施例2g
实施例2g类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、4-氯-苯酚(0.89g；6.95mmol)。获得1.5g呈固体状的所需化合物。
实施例2h
实施例2h类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、4-氟-2-甲基苯酚(0.88g；6.95mmol)。获得1.5g呈固体状的所需化合物。
实施例2i
实施例2i类似于实施例2a合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、2-氟苯酚(0.62ml；6.95mmol)。获得1.22g呈固体状的所需化合物。
实施例2k
实施例2k类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1g；5.79mmol)、2-氯苯酚(0.71ml；6.95mmol)。获得1.51g呈固体状的所需化合物。
实施例2j
实施例2j类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1.00g；5.80mmol)、苯酚(0.65g；6.95mmol)。获得1.30g呈固体状的所需化合物。
实施例2l
实施例2l类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1.00g；5.80mmol)、2,6-二氟苯酚(0.90g；6.95mmol)。获得1.52g呈固体状的所需化合物。
实施例2m
实施例2m类似于实施例2a来合成。
起始物质：5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(320mg；1.85mmol)、2-氟-6-甲基-苯酚(257mg；2.04mmol)。获得480mg呈固体状的所需化合物。
实施例3a
将实施例2a(1.4g；5.64mmol)溶解于MeOH(15ml)中；添加NaBH4(0.64g；16.9mmol)且在室温下搅拌反应混合物3小时。添加水以淬灭反应；随后减压蒸发反应混合物且将残余物分配于EtOAc(100ml)与10％K2CO3水溶液(30ml)之间。有机相经Na2SO4脱水且溶剂蒸发后获得的残余物通过快速色谱纯化(洗脱剂：梯度以石油醚/EtOAc 3/1开始至石油醚/EtOAc2/1)。获得0.8g所需化合物(油状)。
实施例3b
实施例3b类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2b(1.5g；5.72mmol)。获得1g所需化合物。
实施例3c
实施例3c类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2c(1.35g；5.53mmol)。获得0.95g所需化合物。
实施例3d
实施例3d类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2d(1.45g；5.61mmol)。获得0.83g所需化合物。
实施例3e
实施例3e类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2e(1.55g；5.48mmol)。获得1.02g所需化合物。
实施例3f
实施例3f类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2f(1.50g；5.64mmol)。获得1.04g所需化合物。
实施例3g
实施例3g类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2g(1.5g；5.67mmol)。获得0.83g所需化合物。
实施例3h
实施例3h类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2h(1.5g；5.72mmol)。获得0.86g所需化合物。
实施例3i
实施例3i类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2i(1.22g；4.92mmol)。获得0.75g所需化合物。
实施例3k
实施例3k类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2k(1.51g；5.71mmol)。获得0.85g所需化合物。
实施例3j
实施例3j类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2k(1.30g；5.65mmol)。在有机溶剂蒸发之后获得的粗产物按原样用于下一步骤。获得0.98g所需化合物(含量70％)。
实施例3l
实施例3l类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2l(1.52g；5.71mmol)。在有机溶剂蒸发之后获得的粗产物按原样用于下一步骤。获得1.30g所需化合物(含量85％)。
实施例3m
实施例3m类似于实施例3a来制备。起始物质：实施例2m(480mg；1.83mmol)。在有机溶剂蒸发之后的粗产物按原样用于下一步骤。获得420mg所需化合物(含量85％)。
实施例4a
将实施例3a(0.8g；3.63mmol)溶解于2-甲基-THF(Aldrich)(40ml)中；逐滴添加TEA(0.76ml；5.45mmol)，随后为甲磺酰氯(0.3ml；4mmol)。在处理之前，在室温下将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中添加5％NaHCO3水溶液，分离各相且经Na2SO4脱水。在有机溶剂蒸发之后获得的粗产物按原样用于下一步骤。获得1.05g所需产物。
实施例4b
实施例4b类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3b(1g；4.27mmol)。获得1.3g。产物按原样用于下一步骤。
实施例4c
实施例4c类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3c(0.95g；4.39mmol)。获得1.25g。在处理之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4d
实施例4d类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3d(0.83g；3.61mmol)。获得1.1g。在加工之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4e
实施例4e类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3e(1.02g；4.0mmol)。获得1.32g。在加工之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4f
实施例4f类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3f(1.04g；4.37mmol)。获得1.35g。在加工之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4g
实施例4g类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3g(0.83g；3.51mmol)。获得1.1g。在加工之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4h
实施例4h类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3h(0.86g；3.67mmol)。获得1.12g。在加工之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4i
实施例4i类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3i(0.75g；3.41mmol)。获得1.0g。在加工之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4k
实施例4k类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3k(0.85g；3.59mmol)。获得11g。在加工之后获得的产物按原样用于下一步骤。
实施例4j
实施例4j类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3k(0.98g；含量70％；3.39mmol)。在处理之后获得的产物按原样用于下一步骤。获得1.35g所需产物(含量70％)。
实施例4l
实施例4l类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3l(1.30g；含量85％；4.64mmol)。在处理之后获得的产物按原样用于下一步骤。获得1.70g(含量85％)。
实施例4m
实施例4m类似于实施例4a来制备。起始物质：实施例3m(0.42g；含量85％；1.52mmol)。获得0.55g。在处理之后获得的产物按原样用于下一步骤。
例示性实施方式
实施例1
将实施例4a(100mg；0.34mmol)及实施例1a(53.17mg；0.37mmol)溶解于THF(5ml)中；添加吡啶(0.08ml；1mmol)且在50℃下加热反应混合物5小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH(3ml)稀释且经由针筒过滤器过滤。通过制备型HPLC纯化所得溶液。获得53mg所需化合物。
实施例2
实施例2类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4b(100mg；0.32mmol)+实施例1a(50.78mg；0.35mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得105mg所需化合物。
实施例3
实施例3类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4c(100mg；0.34mmol)+实施例1a(53.9mg；0.37mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得80mg所需化合物。
实施例4
实施例4类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4d(100mg；0.32mmol)+实施例1a(51.4mg；0.36mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得55mg所需化合物。
实施例5
实施例5类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4e(100mg；0.30mmol)+实施例1a(47.66mg；0.33mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得70mg所需化合物。
实施例6
实施例6类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4f(100mg；0.32mmol)+实施例1a(50.14mg；0.35mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得81mg所需化合物。
实施例7
实施例7类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4g(100mg；0.32mmol)+实施例1a(50.39mg；0.35mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得97mg所需化合物。
实施例8
实施例8类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4h(100mg；0.32mmol)+实施例1a(50.78mg；0.35mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得60mg所需化合物。
实施例9
实施例9类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4i(100mg；0.34mmol)+实施例1a(53.17mg；0.37mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得49mg所需化合物。
实施例18
实施例18类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4k(100mg；0.32mmol)+实施例1a(50.78mg；0.35mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得64mg所需化合物。
实施例30
实施例30类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4f(100mg；0.32mmol)及实施例1b(60mg；0.38mmol)。经由制备型HPLC纯化粗产物。获得58mg。
实施例31
实施例31类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4b(100mg；0.32mmol)及实施例1b(60mg；0.38mmol)。经由制备型HPLC纯化粗产物。获得57mg。
实施例33
实施例33类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4k(100mg；0.32mmol)及实施例1b(60mg；0.38mmol)。经由制备型HPLC纯化粗产物。获得37mg。
实施例34
实施例34类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4j(100mg；含量70％；0.25mmol)及实施例1a(39.6mg；0.28mmol)。经由制备型HPLC纯化粗产物。获得71.0mg所需产物。
实施例35
实施例35类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4l(130mg；0.35mmol)及实施例1a(55.4mg；0.38mmol)。经由制备型HPLC纯化粗产物。获得71.0mg所需产物。
实施例36
实施例36类似于实施例1来合成。
起始物质：实施例4m(130mg；0.42mmol)及实施例1a(66.0mg；0.46mmol)。经由制备型HPLC纯化粗产物。获得87.0mg所需产物。
Claims (10)
1.一种式A化合物
其中
R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、H3C-CH2-CH2-CH2-、环丁基；
R2表示任选经1、2或3个选自由以下组成的群的取代基取代的苯基：氟、氯、甲基、乙基、环丙基。
2.如权利要求1的化合物，其中
R1表示甲基、乙基；
R2表示
3.如权利要求1至2中任一项的化合物的(S)-对映异构体，即选自由以下组成的群的化合物：
4.一种如权利要求1至3中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其用作药物。
6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其用于治疗及/或预防I型躁郁症，抑郁、轻躁狂、躁狂及混合形式；II型躁郁症；抑郁症；重度抑郁症，其伴有或不伴有焦虑窘迫、混合特征、忧郁型特征、非典型特征、情感一致型精神病特征、情感不一致型精神病特征、紧张症。
7.如权利要求1至4中任一项的化合物，其用于治疗及/或预防单次抑郁发作或复发性重度抑郁症、轻微抑郁症、产后发作的抑郁症、具有精神病症状的抑郁症。
8.如权利要求5至7中任一项所用的化合物，其中除用另一抗抑郁药物治疗之外给予该化合物。
9.如权利要求5至7中任一项所用的化合物，其中除行为疗法之外给予该化合物。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项的化合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂及/或载剂。
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