TWI687396B - N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物掌性解析之方法 - Google Patents

N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物掌性解析之方法 Download PDF

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Abstract

本發明關於立體異構物混合物之掌性解析的方法，包括其中一個不對稱碳原子上結合一個胺基與掌性輔助劑和輔助形成鹽的化合物的化合物的立體異構物混合物  混合的步驟的方法。掌性輔助劑為O,O’-二乙醯基酒石酸衍生物，更具體地2,3-二苯甲醯基酒石酸或O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸，和輔助形成鹽的化合物是扁桃酸或樟腦磺酸。用這種方法，有可能得到具有高光學純度的光學異構物。因此，根據本發明的一個方面的方法可以有利地在製備具有高光學純度的光學異構物的期望的藥物或化妝品領域中使用。

Description

N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物掌性解析之方法
本發明關於N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物掌性解析的方法。
近來，對於立體化學上的純化合物的需求快速提高。這些純立體異構物的一個重要應用是作為在製藥工業中作為合成中間體。例如，日益明顯的是純鏡像異構藥物具有許多外消旋藥物沒有的優點。這些優點通常包括純鏡像異構物化合物副作用較少且功效較佳[參見，例如，Stinson, S.C.,Chem Eng News , Sept. 28, 1992, pp. 46-79]。
例如，三唑醇可以四種異構物存在。(-)-(1S, 2R)-異構物比(+)-(1R,2R)-異構物的活性強，而(-)-(1S,2S)-異構物則比(+)-(1R,2S)-異構物具有更強的活性。在苄氯三唑醇（dichlorobutrazol）的四種異構物中，(1R,2R)-異構物已知具有較強的活性。同樣的，對於乙環唑(etaconazole)，其(+)-(2S,4S)-異構物和(-)-(2S,4R)-異構物已知具有優於其它異構物的殺菌效果。
因此，如果可以選擇性地只製備一種具有較高活性的異構物，便可以用較少的量來達到較佳的效果，那麼，因為使用化學品而造成的環境污染就可以降低。尤其是對藥物而言，如果其中一種異構物對人表現出毒性，那麼選擇性地只製備一種異構物就非常重要。
因此，在醫學、藥學和生物化學相關的領域中，製備用來改善藥效或預防副作用的光學純化合物、是一個非常重要的任務。
然而，仍然有許多藥物以外消旋化合物的方式被使用，因為這些不想要的鏡像異構物的存在而造成不可避免的副作用（參見，例如，Nguyen等人，掌性藥物：綜述，Int. J. Biomed. Sci. , 2 (2006) 85-100）。少數的技術可用來進行製備級或分析級的掌性分離。然而，需要花非常多的時間和精力來找出適合於感興趣的外消旋體的分離技術。即使能夠成功地解析鏡像異構物，接下來要面對的困難，即是如何將此掌性解析運用到工業規模上。
例如，香草素拮抗劑，包含N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物之純立體異構物的功效已被闡明[例如，WO 2008-013414 A1，WO 2007-133637 A2，WO 2007-129188 A1，WO 2010-010934 A1]。
作為合成N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物單一異構物的方法，已知使用Ellman試劑(Ellman’s reagent)來進行不對稱合成。例如WO 2008-013414 A1，WO 2007-133637 A2，WO 2007-129188 A1和WO 2010-010934 A1 均提出運用Ellman試劑來得到所要的立體異構物的方法，也包含使用相同的試劑進行不對稱還原。然而，這種方法用在必須維持低溫反應條件才能達到高光學純度（鏡像異構物過量值，％ee）的情況是不利的。而且，該過程是危險的，因為當反應終止時會產生過量的氫氣和熱。除此之外，額外產生的有機和無機廢棄物的處理成本在經濟方面也是不利的。
雖然N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物的不對稱合成已被報導，但是由於經濟上和安全上的問題，被用在商業規模的製備方法尚未建立。因此，本發明是為了解決現有不對稱合成方法的問題，並提供一個新方法將立體異構物混合物掌性解析成為具有高光學純度的S或R化合物。
一方面，本發明提供一種方法用於解析式（I）之N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物：
Figure 02_image003
[式 (I)]
利用O,O’-二乙醯基酒石酸衍生物（掌性輔助劑的一個例子）和可溶性成鹽酸（成鹽化合物的一個例子）解析成為具有高光學純度的相對應化合物。在一實施例中，本發明關於一種用於將（R,S)-N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺解析成為具有高光學純度之N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺的方法，其中包括：（i）在極性質子溶劑中，將（R,S)-N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物和具有光學活性的O,O’-二乙醯基酒石酸衍生物（例掌性輔助劑）、及可溶性成鹽酸（成鹽化合物的一個例子）混合，由此製備(R)-或(S)-N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺雙乙醯酒石酸鹽，或它們的具有高光學純度的溶劑合物，（ii）用鹼將所得的N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺鹽或其具有高光學純度的溶劑化物釋放出來。
根據本發明所述之方法，N-[4-(1-胺基乙基)苯基]磺醯胺衍生物可以很容易地被解析成為具有高光學純度的相對應化合物。
N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺為具有如下式（Ⅱ）之結構的化合物的總稱：
Figure 02_image006
[式 (II)]
並且已知為用於製造做為TRPV1（瞬時受體電位陽離子通道亞家族V構件1，或辣椒素受體或香草素受體1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, or capsaicin receptor or vanilloid receptor 1)）拮抗劑化合物之有用的中間產物。
如式（II）所見，N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺為一掌性化合物，其中一胺基與一個不對稱碳原子（掌性中心）鍵結。
根據本發明內容之掌性解析的方法，一立體異構物混合物可以輕易地進行掌性解析成為具有高光學純度的化合物，尤其是當此化合物中的一個胺基鍵結在一個不對稱碳原子上之立體異構物混合物。這種合成方法比使用Ellman試劑之不對稱合成方法更安全和更經濟。它允許了相當的掌性解析度或較佳的光學純度，並透過收集和回收鹽類，提供了改進的經濟性及環境友善性。因此，該方法可以有利地被運用在需要光學解析化合物的製藥和化妝品領域中。
具體地，根據本發明的方法能夠有效地製備所需的立體異構物，其光學純度與現有使用Ellman試劑的不對稱合成方法相當或更好。它也能有效用於大規模生產，並提供了經濟上的優勢。
一方面，本發明提供了用於解析化合物之立體異構物混合物的方法，包括將所述化合物之立體異構物混合物與以下混合的步驟， （ⅰ）一掌性輔助劑和 （ⅱ）一輔助性成鹽化合物 在溶劑的存在下， 從而沉澱出所述掌性輔助劑（i）與化合物的非鏡像異構物鹽。一方面，解析方法與用於掌性解析的方法有關。
一方面，本發明提供一種用於解析式（I）化合物之立體異構物混合物的方法，
Figure 02_image003
(I) 包含將所述式（I）化合物的立體異構物混合物與以下混合的步驟 （ⅰ）一掌性輔助劑和 （ⅱ）一輔助性成鹽化合物 在溶劑的存在下， 從而沉澱出所述掌性輔助劑（i）與式（I）化合物的非鏡像異構物鹽。 在本發明的一個實施例中，根據本發明的方法提供了特別具有高光學純度的鏡像異構物過量之式（I）化合物立體異構物。
“鏡像異構物過量值”這個詞在本發明中通常包括鏡像異構物在任何比例上的增加，因此不僅指相較於外消旋混合物之鏡像異構值過量，還包括其中一種鏡像異構物的量超過另一種鏡像異構物，此混合物中鏡像異構物的含量比不是1：1（如同在外消旋體中的比例）。在一些實施例中，鏡像異構物過量這個詞指的是具體對應於鏡像異構物過量值(“%ee”) 至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％。
在本發明中，“高光學純度”一詞在本領域中是眾所理解的術語。在一些實施例中，“高光學純度”一詞對應於至少80％，或至少90％，或至少95％或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的鏡像異構物過量值（“％ee”）。
一方面，本發明提供了一用於掌性解析立體異構物混合物的方法，包括將立體異構物混合物與可溶性成鹽酸（成鹽化合物的一個例子）及具光學活性的O,O’-二乙醯基酒石酸衍生物（掌性輔助劑的一個例子）混合。
在本發明中“成鹽化合物”一詞不僅是一個解析立體異構物混合物的化合物，還是有助於增加立體異構物混合物之光學純度的化合物。利用鏡像異構物所生成的鹽與成鹽化合物掌性輔助劑中溶解度的不同來幫助解析立體異構物混合物。成鹽化合物可以是酸或它們的鹽，能夠溶解待解析之立體異構物混合物。此成鹽化合物有助於將不與掌性輔助劑形成不可溶鹽的鏡像異構物維持在可溶的狀態，因此有助於獲得另一鏡像異構值過量之鏡像異構物的非水溶性鹽。
本發明的一個示範性實施例中，可溶性成鹽酸（成鹽化合物的一個例子）可以選自以下組成，包括扁桃酸、樟腦磺酸、其立體異構物，及其組合。本發明中“掌性輔助劑”一詞是本領域技術人員公認的，具體是指一化合物或單元，在有機合成中暫時被導入以控制合成的立體化學結果。掌性輔助劑的對掌性可以將一個或多個後續反應的立體選擇性主導偏向一邊（參見，例如，掌性輔助劑，維基百科：http://en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary）。在本發明中，掌性輔助劑及掌性酸二詞可以互換使用。
本發明的一個示範性實施例中，掌性輔助劑可以是O,O’-二乙醯基酒石酸衍生物。掌性輔助劑可以選自2,3-二苯甲醯基酒石酸、O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸、其立體異構物，及其組合。
本發明的一個示範性實施例中，2,3-二苯甲醯基酒石酸可以是(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸或(-)-2,3-二苯甲醯基-L-酒石酸，彼此互為光學異構物，且O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸可以是(+)-O,O’-二對甲苯醯基-D-酒石酸或(-)-O,O’-二對甲苯醯基-L-酒石酸，彼此互為光學異構物。雖然酒石酸衍生物的D和L形式可單獨或組合使用，較佳是將它們單獨使用而不彼此混合。當D和L形式的酒石酸衍生物根據本發明所述之方法合併使用時，其所得之光學純度相較於單獨使用D或L形時之光學純度為低。
本發明的一個示範性實施例中，扁桃酸可以是互為光學異構物之D-扁桃酸或L-扁桃酸，或其組合；所述樟腦磺酸可以是互為光學異構物之 (1R)-(-)-10-樟腦磺酸或(1S)-(+)-10-樟腦磺酸，或其組合。如實施例中所證實，扁桃酸或樟腦磺酸的光學異構物形式對於最終產物的光學異構物形式影響不顯著，而當扁桃酸或樟腦磺酸的光學異構物單獨或合併使用時，可以得到具有高光學純度的最終產物。
本發明的一個示範性實施例中，立體異構物混合物可以是具有不對稱碳原子的化合物之立體異構物混合物。具體而言，本發明的一個示範性實施例中，具有不對稱碳原子的化合物可以是有一個胺基鍵結其上。具體地，本發明的一個示範性實施例中，除了胺基之外，化合物可具有一取代或未取代的苯基鍵結到不對稱碳原子。更具體地，本發明的一個示範性實施例中，具有不對稱碳原子的化合物可以是式（I）化合物。
本發明的一個示範性實施例中，一個具有高光學純度的R或S光學異構物可以由立體異構物混合物得到。
本發明的一個示範性實施例中，當掌性輔助劑選自含有(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸、(+)-O,O ’-二對甲苯甲醯-D-酒石酸、以及其組合的基團，可得到高鏡像異構過量值的R鏡像異構物。
本發明的一個示範性實施例中，當掌性輔助劑選自含有(-)-2,3-二苯甲醯基-L-酒石酸、(-)-O,O ’-二對甲苯甲醯-L-酒石酸，以及其組合的基團，可得到高鏡像異構過量值的S鏡像異構物。
本發明的一個示範性實施例中，成鹽化合物可以是D-扁桃酸、L-扁桃酸、(1R)-(-)-10-樟腦磺酸、或(1S)-(+)-10-樟腦酸，或其組合。
本發明的一個示範性實施例中，其中一個胺基鍵結合到一個不對稱碳原子的化合物可以具有式（I）的結構：
Figure 02_image003
(I)
其中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R5 ，R6 和R7 是任何一種分別獨立地選自氫，胺基，一至六個碳的烷基，二至六個碳的烯基，二至六個碳的炔基和鹵素，且R1 和R2 是彼此不同的。
本發明的一個示範性實施例中，鹵素可為至少一種基團，選自氟，氯，溴和碘，具體為選自氟和氯。
本發明的一個示範性實施例中，R1 可以選自以下一種基團，包括甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，而R2 可以是氫。
本發明的一個示範性實施例中，R1 可以是甲基，R3 和R7 可以是氫，而R4 、R5 和R6 可以分別獨立地選自以下基團，氟、氯、溴、碘和一至六個碳的烷基。
本發明的一個示範性實施例中，R4 和R6 可以是氟，而R5 可以是甲基。
本發明的一個示範性實施例中，化合物可以是N-{4-[(1R/S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺。
本發明的一個示範性實施例中，溶劑的量可加到讓所有反應物完全溶解。
本發明的一個示範性實施例中，溶劑可以是極性質子溶劑。
本發明的一個示範性實施例中，所述極性質子溶劑可以是一種或多種選自以下基團，包括水，一至十四個碳的醇，異丙醇，乙酸，硝基甲烷，丙酸，甲酸，和其組合。更具體地，極性質子溶劑可以是甲醇或異丙醇。更具體地，極性質子溶劑可以是異丙醇。
本發明的一個示範性實施例中，極性質子溶劑使用量可為立體異構物混合物總重量（即體積[溶劑]/重量[立體異構物]，或（體積/重量））的5-15倍，具體而言為7-13倍，更具體地為9-11倍，更具體地為10倍。
本發明的一個示範性實施例中，混合可以在40-70ºC或在溶劑或溶劑混合物的沸點下進行。混合可以進行1-4小時。本發明的一個示範性實施例中，混合可以在回流攪拌下進行。
本發明的一個示範性實施例中，混合可在以下溫度進行，至少30℃，至少40℃，更具體地至少50ºC，或在溶劑或溶劑混合物的沸點。
本發明的一個示範性實施例中，混合溫度可以為30ºC或以上，40°C或以上，50ºC或以上，60ºC或以上，或者70ºC或以上，或70ºC或以下，60ºC或以下，50ºC或以下，40ºC或以下，或者30ºC或以下。混合溫度具體地可為40-60ºC，更具體地為45-55ºC，更具體地為50ºC。
本發明的一個示範性實施例中，混合時間可以是1小時或以上，2小時或以上，3小時或以上，4小時或以上，或者5小時或以上；或6小時或以下，5個小時或以下，4小時或以下，3小時或以下，2小時或以下，或者1小時或以下。混合時間具體地可以是2-4小時，更具體地混合時間為2.5-3.5小時，更具體地為3小時。
本發明的一個示範性實施例中，所述方法可在以下比例進行，將二莫爾當量具有式（I）結構的化合物（包含一定比例的R和S光學異構物）與每一莫爾當量的掌性輔助劑反應。本發明的一個示範性實施例中，反應可按圖解1來進行。 [圖解 1]
Figure 02_image008
根據圖解1，兩個具有一光學活性的式（I）化合物分子鍵結至一個掌性輔助劑分子上以形成一種不可溶鹽，可以被沉澱出來。相反的，其餘未鍵結在掌性輔助劑的化合物則溶解於成鹽化合物中，因此不沉澱。透過該反應，根據本發明內容的方法可以將具有高光學純度的化合物從其立體異構物混合物中解析出來。另一方面，如果一個分子的式（I）化合物與一個分子的掌性輔助劑鍵結形成一鹽類，其由本發明所期待的掌性解析度便不如兩個分子鍵結的來得好。
本發明的一個示範性實施例中，掌性輔助劑與立體異構物混合物的莫爾當量比可以為一莫爾當量，用於將兩分子具有式（I）結構的R-或S-型化合物與一分子的掌性輔助劑反應。
本發明的一個示範性實施例中，掌性輔助劑對1莫爾當量立體異構物混合物的莫爾當量比可以等於或小於0.5，0.10-0.5，0.15-0.5，0.25-0.35，或0.25。
本發明的一個示範性實施例中，對每1當量立體異構物混合物而言，掌性輔助劑使用量可為0.01當量或以上，0.05當量或以上，0.10當量或以上，0.15當量或以上，0.2當量或以上，0.25當量或以上，0.3當量或以上，0.35當量或以上，0.4當量或以上，0.45當量或以上，0.5當量或以上，0.55當量或以上，或0.6當量或以上，或0.6當量或以下，0.55當量或以下，0.5當量或以下，0.45當量或以下，0.4當量或以下，0.35當量或以下，0.3當量或以下，0.25當量或以下，0.2當量或以下，0.15當量或以下，0.10當量或以下，0.05當量或以下，或0.01當量或以下。
本發明的一個示範性實施例中，成鹽化合物與1莫爾當量立體異構物混合物的莫爾當量比可為0.50-1.5，0.75-1.5，或者0.75-1.0。
具體地，對每1當量立體異構物混合物而言，成鹽化合物使用量可為0.5當量或以上，0.55當量或以上，0.6當量或以上，0.65當量或以上，0.7當量或以上，0.75當量或以上，0.8當量或以上，0.85當量或以上，0.9當量或以上，0.95當量或以上，1.0當量或以上，1.05當量或以上，1.1當量或以上，1.15當量或以上，1.2當量或以上，1.25當量或以上，1.3當量或以上，1.35當量或以上，1.4當量或以上，1.45當量或以上，1.5當量或以上，1.55當量或以上，或1.6當量或以上，或1.6當量或以下，1.55當量或以下，1.5當量或以下，1.45當量或以下，1.4當量或以下，1.35當量或以下，1.3當量或以下，1.25當量或以下，1.2當量或以下，1.15當量或以下，1.1當量或以下，1.05當量或以下，1.0當量或以下，0.95當量或以下，0.9當量或以下，0.85當量或以下，0.8當量或以下，0.75當量或以下，0.7當量或以下，0.65當量或以下，0.6當量或以下，0.55當量或以下，或0.50當量或以下。
本發明的一個示範性實施例中，對1莫爾當量立體異構物混合物而言，掌性輔助劑與成鹽化合物一起的莫爾當量比可為0.6-2.0，0.75-2.0，0.8-2.0，1.0-1.85或，1.0-1.35。具體地，此掌性輔助劑和成鹽化合物一起的莫爾當量比可以是上述掌性輔助劑與成鹽化合物莫爾當量值的和。
本發明的一個示範性實施例中，當成鹽化合物與掌性輔助劑結合使用時，對每一當量外消旋混合物而言，當掌性輔助劑的使用量少於成鹽化合物時可以得到較高的光學純度 。
本發明的一個示範性實施例中，根據本發明所提供的方法可得到化合物之立體異構物的鏡像異構過量值為至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，或96％至99％。另一方面，本發明內容提供了R或S光學異構物化合物，可根據本發明的方法藉由解析立體異構物混合物製備而得。
本發明的一個示範性實施例中，立體異構物可以是N-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺或N-{4-[(1S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺。
本發明內文中，不對稱碳原子可以是指一個碳原子連接四種不同類型的原子，自由基或官能基。具有不對稱碳原子的化合物展顯出旋光性(optical rotation)，光學活性，或光學異構性(optical isomerism)。
本發明內文中，立體異構物混合物可以指兩種具有光學活性的鏡像異構物的混合物。其混合比例可以是1：1（相當於外消旋混合物），或者更普遍地，任何從1：10至10：1的比值。本發明內文中，立體異構物混合物可以是人工合成的或是含有未知比例之R光學異構物與S光學異構物的混合物。根據本發明的方法，可以顯著地增加R或S光學異構物中其中一個的比例，不論混合物的混合比例為何，都可以得到所需之高光學純度的光學異構物。具體地，待解析之立體異構物混合物其R和S光學異構物的比例可以為1：1。
本發明內文中，N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺是指CAS編號為1202743-51-8且分子量為250.27道爾頓（Da）的化合物。在本發明中可用來與INT-2互換。它也可以是R和S光學異構物混合的立體異構物混合物。
本發明內文中，N-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺鹽酸鹽是指CAS編號956901-23-8的化合物，其分子量為286.73道爾頓，而N-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺是指CAS編號為957103-01-4的化合物。本發明中，N-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺可與INT-3的R異構物互換使用。
本發明內文中，3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸是指CAS編號為1005174-17-3的化合物，其分子量為259.22道爾頓。
本發明內文中，(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺（PAC-14028）是指CAS編號1005168-10-4的化合物，其分子量為491.47道爾頓。
本發明的一個示範性實施例中，INT-3的R或S光學異構物可由以下方法得到，包括：
將INT-2（N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺）與掌性輔助劑和成鹽化合物混合；
加入INT-2重量的10倍（體積/重量）之極性質子溶劑混合物中；
將所得之混合物溶液與加入的極性質子溶劑在30-70ºC回流下攪拌1-4小時； 冷卻該混合物; 然後過濾所得的固體得到一INT-3的掌性酸鹽。
本發明的一個示範性實施例中，冷卻可在回流攪拌後於15-30ºC下進行。
本發明的一個示範性實施例中，冷卻溫度可為10℃或以上，15ºC或以上，20°C或以上，22ºC或以上，24ºC或以上，25ºC或以上，26ºC或以上，28ºC或以上，30°C或以上，或35ºC或以上，或40°C或以下，35ºC或以下，30°C或以下，28ºC或以下，26ºC或以下，25ºC或以下，24ºC或以下，22ºC或以下，20°C或以下，15ºC或以下，10℃或以下，或5ºC或以下。
本發明的一個示範性實施例中，該方法還進一步包括從所得到的INT-3掌性酸鹽中分離出掌性酸的步驟。具體地，分離的進行可以在INT-3的掌性酸鹽中加入水（其重量的5倍）及2當量28體積％的氨水溶液，攪拌20-50分鐘後得到一懸浮液，將該懸浮液過濾並減壓除去過量的水後可得INT-3的R或S光學異構物。
另一方面，本發明內容提供了一用於立體異構物混合物掌性解析的方法，包括： （1）將化合物的立體異構物混合物混合的步驟，透過一掌性輔助劑和成鹽化合物將一胺基鍵結到此化合物中一個不對稱碳原子上。
本發明的一個示範性實施例中，化合物可以是N-{4-[(1R/S)-1-胺基乙基] -2,6-二氟苯基}甲磺醯胺。
本發明的一個示範性實施例中，步驟（1）的掌性輔助劑可以是至少一種選自2,3-二苯甲醯基酒石酸或O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸，其立體異構物和其組合。
本發明的一個示範性實施例中，步驟（1）的成鹽化合物可以是至少一種選自扁桃酸，樟腦磺酸，其立體異構物，及其組合。
本發明的一個示範性實施例中，該方法在步驟（1）之後可進一步包括：（2）將溶劑加入步驟（1）混合物的步驟。
本發明的一個示範性實施例中，溶劑可以是極性質子溶劑。
本發明的一個示範性實施例中，該方法還可進一步包括：（3）將所得到的混合溶液在回流下攪拌的步驟。
本發明的一個示範性實施例中，步驟（3）的攪拌時間可為30分鐘或以上，1小時或以上，1.5小時或以上，2小時或以上，2.5小時或以上，3小時或以上，3.5小時或以上，或4小時或以上，或進行5小時或以下，4.5小時或以下，4小時或以下，3.5小時或以下，3小時或以下，2.5小時或以下，2小時或以下，1.5小時或以下，1小時或以下或30分鐘或以下。 本發明的一個示範性實施例中，步驟（3）的攪拌可在以下溫度進行，20°C或以上，25ºC或以上，30°C或以上，35ºC或以上，40°C或以上，45ºC或以上，50ºC或以上，55ºC或以上，或60ºC或以上，或在70ºC或以下，65ºC或以下，60ºC或以下，55ºC或以下，50ºC或以下，45ºC或以下，40ºC或以下，35ºC或以下，30°C以上或以下，25ºC或以下或20°C或以下。
本發明的一個示範性實施例中，該方法可進一步包括：（4）將步驟（3）混合物冷卻的步驟。
本發明的一個示範性實施例中，該方法可進一步包括：（5）透過將所產生的固體過濾得到化合物之非鏡像異構物鹽的步驟。具體而言，在本發明的一個示範性實施例中，該化合物的非鏡像異構物鹽可以是INT-3的非鏡像異構物鹽。
本發明的一個示範性實施例中，該方法可進一步包括：（6）從所獲得的非鏡像異構物鹽中將掌性酸除去或分離的步驟。
本發明的一個示範性實施例中，步驟（6）可包括：1）在INT-3非鏡像異構物鹽中加入水和氨水溶液的步驟。具體而言，本發明的一個示範性實施例中，步驟（6）中使用的水量可為INT-3非鏡像異構物鹽的重量的2倍或以上，3倍或以上，4倍或以上，5倍或以上，6倍或以上，或7倍或以上，或7倍或以下，6倍或以下，5倍或以下，4倍或以下，3倍或以下，或2倍或以下。具體而言，在本發明內容的示範性實施例中，步驟（6）中的氨水溶液可以是20體積％或以上，24體積％或以上，28體積％或以上，32體積％或以上，36體積％或以上，或40體積％或以上，或40體積％或以下，36體積％或以下，32體積％或以下，28體積％或以下，24體積％或以下，或20體積％或以下。具體而言，本發明的一個示範性實施例，步驟（6）中所使用的氨水溶液可為0.5當量或以上，1當量或以上，1.5當量或以上，2當量或以上，2.5當量或以上，或3當量或以上，或4當量或以下，3.5當量或以下，3當量或以下，2.5當量或以下，2當量或以下，1.5當量或以下，1當量或以下，或0.5當量或以下。
本發明的一個示範性實施例中，步驟（6）中在步驟1）之後還可進一步包括：2）攪拌所得之混合溶液的步驟。具體而言，在本發明的一個示範性實施例中，步驟（6）的攪拌可進行5分鐘或以上，10分鐘或以上，20分鐘或以上，30分鐘或以上，40分鐘或以上，50分鐘或以上，60分鐘或以上，或70分鐘或以上，或70分鐘或以下，60分鐘或以下，50分鐘或以下，40分鐘或以下，30分鐘或以下，20分鐘或以下，或10分鐘或以下。
本發明的一個示範性實施例中，步驟（6）還可進一步包括：3）過濾所得懸浮液的步驟。
本發明的一個示範性實施例中，步驟（6）還可進一步包括：4）獲得INT-3之R或S光學異構物的步驟，具體而言是在減壓的情況下將過濾後的懸浮液除水。
另一方面，本發明提供一種用於製造式（Ⅲa）或（IIIB）化合物的方法，
Figure 02_image010
(IIIa)
Figure 02_image012
(IIIb)
其中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R5 ，R6 和R7 分別獨立地選自氫，胺基，一至六個碳的烷基，二至六個碳的烯基，二至六個碳的炔基，和鹵素，並且R1 和R2 彼此不同，包括
解析式（I）化合物之立體異構物混合物，具體是掌性解析，和將所得立體異構物轉化為式（IIIA）或（IIIB）的化合物。所述轉換步驟也具體描述於韓國專利申請號10-2009-700433。
本發明的一個示範性實施例中，式（Ⅲa）化合物可以是(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺而式（I）化合物可以是N-{4-[(1R/ S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺。
在本發明的另一個示範性實施例中，轉換步驟可以包括N-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺（INT-3）與3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯酸（INT-7）的耦合步驟。
根據本發明方法解析出的R異構物化合物可以與韓國專利申請號10-2009-700433中所述的物質反應，作為製備該專利申請中所描述的新型藥物的中間體。因此，在另一方面，本發明涉及一種使用本發明方法解析出的R異構物化合物、製備韓國專利申請號10-2009-700433中所描述的新型藥物的方法。
本發明的一個示範性實施例中，根據本發明的方法得到的(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺具有鏡像異構過量值至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，或96％-99％。
在另一方面，本發明提供一TRPV1拮抗劑包括(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺（PAC-14028），這是根據本發明內容製備而得的有效成分。此TRPV1拮抗劑可作為藥物組成中被用來預防或治療下述的疾病。
再一方面，本發明內容關於一藥物組成，包含(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺，其光學異構物，或其藥學上可接受的鹽類，和藥學上可接受的載體，用於預防或治療與病理刺激和/或選自以下疼痛與香草素受體異常表現相關的疾病，如疼痛，關節發炎性疾病，神經疾病，HIV相關的神經疾病，神經損傷，神經退化性疾病，中風，尿失禁，膀胱炎，胃/十二指腸潰瘍，大腸激躁症（IBS）和發炎性腸道疾病（IBD），便急，胃食道逆流（GERD），克羅恩病（Crohn’s disease），哮喘，慢性阻塞性肺病，咳嗽，神經性/過敏性/發炎性皮膚病，牛皮癬，瘙癢，癢疹，皮膚刺激，眼睛或粘膜發炎，聽覺過敏，耳鳴，前庭過敏，偶發性眩暈，心肌缺血，多毛症，脫毛，禿頭，鼻炎和胰腺炎。
本發明中此方面的一個示範性實施例中，疼痛可以是或可以與以下的疾病相關，骨關節炎，類風濕性關節炎，僵直性脊椎炎，糖尿病神經性病變疼痛，術後疼痛，牙痛，纖維肌痛，肌筋膜疼痛綜合症，背痛，偏頭痛和其他類型的疼痛。
另一方面，本發明內容提供一種組合物，包含：一掌性輔助劑，一種或多種選自2,3-二苯甲醯基酒石酸，O,O’-二對甲苯醯基酒石酸，其立體異構物，以及其組合；和一成鹽化合物，它是一種或多種選自扁桃酸，樟腦磺酸，其立體異構物，及其組合。一方面，該組合物可以是一個掌性解析組合物或一掌性解析試劑。
本發明組合物中的一示範性實施例中，掌性輔助劑，對於1莫爾當量待解析之立體異構物混合物的莫爾當量比可以等於或小於0.5，或0.15-0.5，0.25-0.35，或0.25。
本發明組合物的一個示範性實施例中，成鹽化合物與1莫爾當量待解析之立體異構物混合物，其莫爾當量比可以是0.75-1.5。
在本發明的一個示範性實施例中，成鹽化合物與組合物中1莫爾當量掌性輔助劑的莫爾當量比可以在1.5和6之間，具體地在3和6之間（即3-6莫爾成鹽化合物對每1莫爾掌性輔助劑）。
另一方面，本發明內容提供了一組合物包含：一掌性輔助劑；和一成鹽化合物。
本發明的一個示範性實施例中，對每1當量待掌性解析之立體異構物混合物而言，組合物可含有0.10-0.5當量的掌性輔助劑。
本發明的一個示範性實施例中，組合物中每1當量立體異構物混合物可含有0.75-1.5當量的成鹽化合物。
另一方面，本發明內容提供了一種解析試劑盒，包含一掌性輔助劑，和一成鹽化合物。
在另一個方面，本發明提供了一種掌性解析試劑盒，包含：一掌性輔助劑，它是一種或多種選自2,3-二苯甲醯基酒石酸，O,O’-二對甲苯醯基酒石酸，其立體異構物，及其組合；和ㄧ成鹽化合物，它是一種或多種選自扁桃酸，樟腦磺酸，其立體異構物，及其組合。
本發明的一個示範性實施例中，根據本發明該掌性解析試劑盒還可進一步包含如何使用掌性輔助劑和成鹽化合物的使用說明書，具體是用於解析式（I）化合物之立體異構物混合物。
本發明的一個示範性實施例中，掌性輔助劑對1當量待解析之立體異構物混合物的莫爾當量比可以等於或小於0.5，0.15-0.5，0.25-0.35，或0.25。
本發明的一個示範性實施例中，成鹽化合物對1當量待解析之立體異構物混合物的莫爾當量比可以是0.75-1.5。
本發明的一個示範性實施例中，根據本發明試劑盒中可進一步包含如何使用掌性輔助劑和成鹽化合物的使用說明書。
本發明的一個示範性實施例中，使用說明書可包含掌性輔助劑的用量說明，對每1當量待掌性解析之立體異構物混合物，使用0.10-0.5當量的掌性輔助劑。
本發明的一個示範性實施例中，使用說明書可包含成鹽化合物的用量說明，對每1當量待掌性解析之立體異構物混合物，使用0.75-1.5當量的成鹽化合物。
根據本發明示範性實施例中所述之掌性解析試劑盒，成鹽化合物與1莫爾當量掌性輔助劑的莫爾當量比可以在1.5和6之間，具體地在3和6之間（即3-6莫爾成鹽化合物對每1莫爾掌性輔助劑）。
本發明的一個示範性實施例中，使用說明書可包含掌性輔助劑和成鹽化合物與立體異構物混合物在極性質子溶劑中進行混合的說明。
本發明的一個示範性實施例中，使用說明書可包含關於在本發明中所描述的立體異構物混合物解析方法的說明。
另一方面，本發明提供了用於掌性解析立體異構物混合物的組成或所述試劑組的使用方式。
下文中，將透過以下實施例詳細說明本發明內容。然而，以下實施例僅用於說明的目的，本發明的範圍並不受這些實施例的限制。同時，對於本領域的一般技術人員而言，在不脫離本發明範圍情況下所進行的各種變化和修改將是顯而易見的。
試驗實施例對照組1. 現有不對稱合成方法之光學純度測定 根據圖解2進行不對稱合成。 [圖解2]
Figure 02_image014
將N-{2,6-二氟-4-[1-(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基亞胺基)乙基]苯基}-甲磺醯胺（1當量）溶解於其重量10倍的四氫呋喃（THF）(20毫升)。將硼氢化钠(NaBH4 ）（4當量）進一步溶解於所得溶液後，讓反應在表1所述溫度下進行10小時。然後慢慢滴入甲醇直到不再觀察到氫氣釋放。
將混合物減壓濃縮，然後經層析法純化得到N-{2,6-二氟-4-[1-(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基胺基)乙基]苯基}甲磺醯胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，同時逐滴加入過量4M氯化氫的二氧陸圜(dioxane)溶液，然後減壓濃縮。所得殘留物經由丙酮中再結晶純化，得到(R)-N-[4-(1-胺基乙基-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺鹽酸鹽。
所得鹽的鏡像異構過量值（ee％）用試驗實施例中相同的方式測量。結果示於表1。 (表1)
Figure 105104399-A0304-0001
如表1所見，用現有方法要達到96％或更高的光學活性，溫度需維持在-40℃以下10小時，而根據本發明內容要達到相同的光學活性，可在50ºC下攪拌並純化。因此，可以看出相較於現有方法，本發明的方法是非常經濟的。如果反應擴大到工廠規模，將溫度維持在50℃，會比維持在-40°C達10小時容易得多。因此，本發明的方法可以比現有的方法更容易擴大反應規模。
另外，現有的方法使用2-4當量的硼氫化鈉是非常危險的，因為在反應過程中會產生爆炸性的氫和釋放熱。相反的，本發明的方法允許製備具有96％或更高的光學活性而不會涉及過度產生爆炸性氫或熱。
結論是，本發明的方法相較於現有方法是更經濟和安全的。
試驗實施例對照組2. 使用一種掌性解析試劑來解析之光學純度測定
根據Bioorganic & Medicinal Chemistry 15(18), 6043-6053; 2007. 中所述的製備方法來製備N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺（R和S立體異構物的混合物）。將1當量製備而來的N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺與1當量表2和表3中所述的掌性輔助劑混合。在所得到的混合物中加入N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺重量10倍（體積）的溶劑（不同溶劑描述於表中）。將所得之混合物溶液在50ºC回流3小時，然後冷卻至25ºC。所得固體用布氏(Büchner)漏斗過濾，得到各種N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺的掌性酸鹽。所得到的鹽是一次解析鹽。
將所得之一次解析鹽N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺鹽根據上述步驟，加入其重量10倍的溶劑，分別進行1次和2次回流，冷卻，然後過濾，以獲得二次解析(twice-resolved)和三次解析(thrice-resolved)N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺鹽。
在每個所得到的N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺掌性酸鹽中，加入其重量5倍的水和2當量的28％（體積）氨水溶液，將混合物攪拌30分鐘。所得懸浮液用布氏漏斗過濾並在減壓下移去過量的水，可得到N-[4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基]-甲磺醯胺或N-[4-[(1S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺（INT-3）。
所得的INT-3的光學純度（鏡像異構物過量值）使用掌性HPLC管柱（Shiseido Chiral CD-Ph，4.6毫米 × 250毫米，5微米）進行分析。0.5莫爾/公升的過氯酸鈉和甲醇的混合溶液（75體積％：25體積％）用來作為各掌性酸鹽的流動相，而每個掌性酸鹽的光學純度（鏡像異構物過量值，ee％）則用Waters e2695 Alliance 高效液相層析(HPLC)系統來測定並根據公式1計算而得。而反應的產率則根據公式2得到。僅計算具有最高光學活性之三次解析鹽的產率。
結果示於表2和表3。 ＜高效液相層析條件＞ 1. 管柱溫度 = 35ºC 2. 流速= 0.5毫升/分鐘 3. 檢測波長=220奈米 4. Rt （分鐘）= 20.4（R-鏡像異構物％），18.9（S-鏡像異構物％） [公式1] 鏡像異構物過量值（％ee）=（[所需異構物] - [相反異構物]）/（[所需異構物] + [相反異構物]）×100 [公式2] 產率（％）=（實際產率/理論產率）×100％ 實際產率：所得產物的量。 理論產率：由給定的反應物量所能得到的產物最大量。 (表 2)
Figure 105104399-A0304-0002
 (表 3)
Figure 105104399-A0304-0003
從表2和表3中可以看出，當只使用二苯甲醯酒石酸或二甲苯甲醯酒石酸時，解析次數增加時可以得到較高純度的光學異構物。具體地，當使用甲醇或乙醇時純度是最高的。然而，當解析進行不到3次時，相較於商業上可用之純度至少96％ee而言，則是非常低的。
此外，該異構物產率非常低，例如當只有使用二苯甲醯基酒石酸或二甲苯甲醯基酒石酸而不管溶劑時，產率低於20％。
試驗 實施例1. 對於不同掌性輔助劑 和輔助性 成鹽化合物及其 混合比之 光學純度測定
根據Bioorganic & Medicinal Chemistry 15(18), 6043-6053; 2007所述之製備方法製得N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺（R和S異構物的立體異構物混合物）。將1當量製備來的N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺與表4至表8中所述之掌性輔助劑和輔助性成鹽化合物混合。在所得混合物中加入甲磺醯胺化合物重量10倍的溶劑（表4至表8中所述之不同溶劑）。將所得混合物溶液在50ºC下回流3小時，然後冷卻到25ºC。所得固體用布氏漏斗過濾得到各種INT-3的掌性酸鹽。
在每個所得到的N-[4-(1-胺基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺掌性酸鹽中，加入其重量5倍的水和2當量的28％（體積）氨水溶液，將混合物攪拌30分鐘。使用布氏漏斗過濾所得懸浮液並在減壓下移去過量的水，可得到N-[4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺或N-[4-[(1S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基]甲磺醯胺（INT-3）。
所得之INT-3的光學純度（鏡像異構物過量值值）使用掌性HPLC管柱（Shiseido Chiral CD-Ph，4.6毫米 × 250毫米，5微米）進行分析。0.5莫爾/公升的過氯酸鈉和甲醇的混合溶液（75體積％：25體積％）用來作為各掌性酸鹽的流動相，而每個掌性酸鹽的光學純度（鏡像異構物過量值，ee％）則用Waters e2695 Alliance 高效液相層析(HPLC)系統來測定。
結果示於表4至表8。表4為INT-3的光學純度和產率是否受到輔助性成鹽化合物之一，即扁桃酸光學活性影響之測試結果。表5為使用2,3-二苯甲醯基酒石酸和扁桃酸的結果。表6為使用2,3-二苯甲醯基酒石酸和樟腦磺酸的結果。表7為使用二對甲苯甲醯酒石酸和扁桃酸的結果。表8為使用二對甲苯甲醯酒石酸和樟腦磺酸的結果。各表顯示了使用不同溶劑得到的掌性酸鹽的結果。 ＜高效液相層析條件＞ 1. 管柱溫度 = 35ºC 2. 流速= 0.5毫升/分鐘 3. 檢測波長=220奈米 4. Rt （分鐘）= 20.4（R-鏡像異構物％），18.9（S-鏡像異構物％）   光學純度根據公式1來計算，而反應產率則按照公式2計算。
實驗中使用的樟腦磺酸，扁桃酸，2,3-二苯甲醯基酒石酸，和O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸是從Sigma Aldrich購得。   (表 4)
Figure 105104399-A0304-0004
 (表 5)
Figure 105104399-A0304-0005
 *對於扁桃酸，與D和L異構物得到同樣的結果。 (表 6)
Figure 105104399-A0304-0006
 *對於樟腦磺酸，與R和S異構物得到同樣的結果。 (表 7)
Figure 105104399-A0304-0007
 *對於扁桃酸，與D和L異構物得到同樣的結果。   (表 8)
Figure 105104399-A0304-0008
 *對於樟腦磺酸，與R和S異構物得到同樣的結果。
由表4可看出，作為可溶性成鹽化合物之扁桃酸的光學活性並不會影響光學解析。具體地，當使用D或L扁桃酸或其混合物時，幾乎獲得相同的結果。因此，可以看出酒石酸衍生物如二苯甲醯酒石酸在光學解析中扮演了重要的角色。
從表5至表8可以看出，當二乙醯基酒石酸用於光學解析時，2當量（分子）的N-4-(1-胺基乙基)-苯基]甲磺醯胺和1當量（分子）的二乙醯基酒石酸在極性溶劑中，例如水，甲醇，乙醇和異丙醇中形成鹽，如圖解1中所述。
還有，從表5至表8中可以看出，當二乙醯基酒石酸使用量為0.25當量，0.35當量，0.5當量和1當量時，與一定當量的扁桃酸和樟腦磺酸反應時，光學純度最高者為使用0.25當量，其次是0.35當量，和0.5當量。若使用1當量二乙醯基酒石酸，則光學純度非常低。
因此可以看出，在極性溶劑如水，甲醇，乙醇和異丙醇中，2當量(分子)的N-[4-（1-胺基乙基)苯基]甲磺醯胺和1當量(分子)的二乙醯基酒石酸形成鹽可選擇性地被解析。
具體地，參照表5和表6，其中使用2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸和扁桃酸或樟腦磺酸，當用水作為溶劑時，光學純度較低僅為89％ee或更低。用0.25當量或0.35當量酒石酸，當使用甲醇或乙醇時，光學純度為96％ee或更高，但是產率為25％或更低。然而，此產率相較於僅使用2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸時，為2倍或更高（見表2）。具體地，當溶劑為甲醇並使用扁桃酸，當使用0.5當量的二苯甲醯基-D-酒石酸，完全無解析發生，但用樟腦磺酸時則會發生解析。當溶劑為異丙醇，酒石酸使用量為0.25當量，0.35當量或0.5當量，可以得到96％ee或更高的光學純度而產率也有20％或更高。具體地，當酒石酸使用量為0.25當量或0.35當量，產率為40％或更高。
基於這些結果，實驗在異丙醇與定量酒石酸中進行，只改變扁桃酸或樟腦磺酸的當量數（實施例2-17至2-22和實施例3-17至3-22）。結果，在實施例2-17中，當使用0.5當量或以下的酒石酸以及0.75-1.5當量的扁桃酸或樟腦磺酸，可得到高光學純度為96％ee或以上的R異構物，且具有高產率42％。
參照表7和表8，其中使用O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸和扁桃酸或樟腦磺酸，以水為溶劑，光學純度低至80％ee或更低。使用甲醇或乙醇時，當酒石酸使用量為0.25當量或0.35當量時，光學純度為96％ee或更高，但產率為25％或以下。然而，此產率為使用O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸的2倍或更高（見表3）。此外，當使用樟腦磺酸時，在甲醇中使用0.5當量的二對甲苯甲醯酒石酸的確發生光學解析。當溶劑為異丙醇，酒石酸使用量為0.25當量，0.35當量，或0.5當量，可以得到96％ee或以上的光學純度且產率也是20％或更高。具體是，當使用0.25當量或0.35當量酒石酸，收率為34％或更高。
在實施例4-17至4-22和實施例5-17至5-22中，實驗在異丙醇中進行，固定酒石酸的量而改變扁桃酸或樟腦磺酸的當量數。結果，使用0.5當量或以下的酒石酸，當使用0.75-1.5當量的扁桃酸或樟腦磺酸時可以得到高光學純度為96％ee或以上的R異構物及高產率。具體是在實施例4-17中，可以得到高光學純度96％ee或以上的異構物及40％的最高產率。 結論是，當使用0.25-0.5當量的二乙醯基酒石酸及0.75-1.5當量的扁桃酸或樟腦磺酸，可以得到高光學純度96％ee或更高的R異構物。具體地，當溶劑為異丙醇時可以得到較高產率的異構物。此外，當溶劑為異丙醇，使用0.25-0.35當量的二乙醯基酒石酸和0.75-1.5當量的扁桃酸或樟腦磺酸，可以得到高光學純度96％ee或以上的異構物且產率為30％或更高。
當2,3-二苯甲醯基酒石酸或O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸為L型異構物時，將獲得N-{4-[(1S)-1-胺基乙基] -2,6-二氟苯基}甲磺醯胺，對本領域技術人員是顯而易見的。
因此，高光學純度之R或S光學異構物，可根據本發明所述之方法得到。
試驗實施例2 . 製備(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image016
(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺是根據本發明內容用N-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺製備而來，根據韓國專利申請號10-2009-700433所述之方法。
具體地，將N-{4-[（1R）-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺鹽酸鹽（62毫克，0.22毫莫爾）與3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)-丙烯酸（56毫克，0.22毫莫爾）反應。產物在乙醚中結晶純化得到目標化合物（81毫克，73％）。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.50 (bs, 1H), 8.81 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 8.16 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 7.80 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H,J = 15.6 Hz), 7.18 (d, 2H,J = 7.2 Hz), 6.76 (d, 1H,J = 15.6 Hz), 5.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (d, 3H,J = 6.9 Hz), 0.92 (t, 3H,J = 7.2 Hz). ESI [M+H]+ : 492.
因此，根據本發明所述的方法解析出具有式（I）結構的化合物，其R異構物可被用來當作一中間體，用以製備各種作為TRPV1拮抗劑的新穎化合物，所使用的物質或方法如韓國專利申請號10-2009-700433中所述。
以下將描述本發明之組合物的製劑實施例。但是，下列實施例僅用於說明的目的，且對本領域的普通技術人員而言，本發明的範圍不受實施例的限制是顯而易見的。
製劑實施例1. 非晶形掌性解析試劑組合物
一非晶形固體掌性解析試劑，每1當量立體異構物混合物中，至少含有一種0.15-0.5當量之2,3-二苯甲醯基酒石酸和O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸；和至少一種0.75-1.5當量之扁桃酸和樟腦磺酸。
製劑實施例2. 結晶形掌性解析試劑組合物
一結晶性固體掌性解析試劑，每1當量立體異構物混合物中至少含有一種0.15-0.5當量之2,3-二苯甲醯基酒石酸和O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸；和至少一種0.75-1.5當量之扁桃酸和樟腦磺酸。
無
無
Figure 01_image003

Claims (30)

  1. 一種用於式(I)化合物之立體異構物混合物掌性解析的方法，
    Figure 105104399-A0305-02-0044-1
     其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7是任何一種分別獨立地選自氫，胺基，一至六個碳的烷基，二至六個碳的烯基，二至六個碳的炔基和鹵素，且R1和R2是彼此不同的，包含將所述式(I)化合物的立體異構物混合物與以下成分混合(i)一掌性輔助劑；和(ii)一輔助性成鹽化合物在溶劑存在的情況下，由所述掌性輔助劑(i)與式(1)化合物所沉澱出的非鏡像異構物鹽具有鏡像異構物過量值；其中，掌性輔助劑是一種或多種選自以下基團，2,3-二苯甲醯基酒石酸，O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸，其立體異構物，及其組合；而輔助性成鹽化合物則是一種或多種選自扁桃酸，樟腦磺酸，其立體異構物，及其組合。
  2. 如請求項1所述之方法，其中R2是氫，而式(I)化合物的R鏡像異構物可由鏡像異構物過量中得到，當掌性輔助劑是選自以下基團，(+)-2,3-二苯甲醯基-D-酒石酸，(+)-O,O’-二對甲苯甲醯基-D-酒石酸，及其組合。
  3. 如請求項1所述之方法，其中R2是氫，而式(I)化合物的S鏡像異構物可由鏡像異構物過量中得到，當掌性輔助劑是選自以下基團，(-)-2,3-二苯甲醯基-L-酒石酸，(-)-O,O'-二對甲苯甲醯-L-酒石酸，及其組合。
  4. 如請求項1所述之方法，其中輔助性成鹽化合物是D-扁桃酸，L-扁桃酸，(1R)-(-)-10-樟腦磺酸，(1S)-(+)-10-樟腦磺酸，或其組合。
  5. 如請求項1所述之方法，其中鹵素是一個或多個選自氟，氯，溴和碘。
  6. 如請求項5所述之方法，其中R1選自甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，而R2為氫。
  7. 如請求項6所述之方法，其中R1是甲基，R2，R3和R7是氫，而R4，R5和R6則分別獨立地選自氟，氯，甲基，乙基和丙基。
  8. 如請求項7所述之方法，其中式(I)化合物為N-{4-[(1R/S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺。
  9. 如請求項1所述之方法，其中所述溶劑是一種或多種選自水，一至十四個碳的醇，乙酸，硝基甲烷，丙酸，甲酸，及其組合。
  10. 如請求項9所述之方法，其中溶劑是一種或多種選自水，甲醇，乙醇和異丙醇。
  11. 如請求項10所述之方法，其中所述溶劑為甲醇，異丙醇，或其組合。
  12. 如請求項1所述之方法，其中加入溶劑的量在使所有的反應物完全溶解。
  13. 如請求項12所述之方法，其中加入溶劑的量為式(I)化合物之立體異構物混合物總重量的5-15倍(體積/重量)。
  14. 如請求項1所述之方法，其中混合是在40-70ºC或在溶劑或溶劑混合物的沸點下進行。
  15. 如請求項1至14中所述之任一項方法，其中掌性輔助劑與1莫爾當量的立體異構物混合物的莫爾當量比為0.10-0.5。
  16. 如請求項15所述之方法，其中掌性輔助劑與1莫爾當量的立體異構物混合物的莫爾當量比為0.2-0.3。
  17. 如請求項1至14中所述之任一項方法，其中輔助性成鹽化合物與1莫爾當量的立體異構物混合物的莫爾當量比為0.5-1.5。
  18. 如請求項17所述之方法，其中輔助性成鹽化合物與1莫爾當量的立體異構物混合物的莫爾當量比為0.75-1.5。
  19. 如請求項1至14中所述之任一項方法，其中掌性輔助劑與輔助性成鹽化合物二者相加，與1莫爾當量的立體異構物混合物的莫爾當量比是0.75-2.0。
  20. 製備式(Ⅲa)或(IIIB)化合物的方法
    Figure 105104399-A0305-02-0046-2
    Figure 105104399-A0305-02-0046-3
     其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7是任何一種分別獨立地選自氫，胺基，一至六個碳的烷基，二至六個碳的烯基，二至六個碳的炔基和鹵素，且R1和R2是彼此不同的，包括根據請求項1至15中所述之任一種方法來分離式(I)化合物立體異構物混合物，並將所得之立體異構物轉化為式(IIIa)或(IIIb)化合物。
  21. 如請求項20所述之方法，其中式(Ⅲa)化合物是(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基吡啶-3-基)丙烯醯胺而式(I)化合物是N-{4-[(1R/S)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺。
  22. 如請求項20所述之方法，其中所述將所得之立體異構物轉化為式(Ⅲa)或(IIIb)，包括將N-{4-[(1R)-1-胺基乙基]-2,6-二氟苯基}甲磺醯胺(INT-3)與3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)丙烯酸(INT-7)進行耦合反應。
  23. 一組成含有掌性輔助劑和輔助形成鹽的化合物，其中掌性輔助劑是一種或多種選自2,3-二苯甲醯基酒石酸、O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸、其 立體異構物和它們的組合，而輔助性成鹽化合物則是一種或多種選自扁桃酸、樟腦磺酸、其立體異構物和它們的組合。
  24. 如請求項23所述之組成，其中含有0.10-0.5莫爾當量的掌性輔助劑，此量為相較於1莫爾當量有待解析之立體異構物混合物。
  25. 如請求項23所述之組成，其中含有0.75-1.5莫爾當量的輔助性成鹽化合物，此量為相較於1莫爾當量待解析之立體異構物混合物。
  26. 一掌性解析試劑組，包含：一掌性輔助劑，一種或多種選自2,3-二苯甲醯基酒石酸、O,O’-二對甲苯甲醯基酒石酸、其立體異構物，及其組合；和一個輔助性成鹽化合物，一種或多種選自扁桃酸、樟腦磺酸、其立體異構物，或其組合。
  27. 如請求項26所述之試劑組，其中的掌性輔助劑與1莫爾當量待解析之立體異構物混合物的莫爾當量比為0.10-0.5。
  28. 如請求項26所述之試劑組，其中的輔助性成鹽化合物與1莫爾當量待解析之立體異構物混合物的莫爾當量比為0.75-1.5。
  29. 如請求項26所述之試劑組，裡面還包含如何使用掌性輔助劑和輔助性成鹽化合物來解析立體異構物混合物的使用說明書。
  30. 如請求項26所述之試劑組，用於解析請求項1中所述之式(I)化合物立體異構物混合物。
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