TWI741111B - N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟苯基]-甲磺醯胺之鏡像異構物的消旋方法 - Google Patents

N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟苯基]-甲磺醯胺之鏡像異構物的消旋方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種方法，該方法能夠將在消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(R/S=1/1)中所包括的R-形式鏡像異構物之選擇性分離之後剩餘的S-形式鏡像異構物經由消旋作用來轉化回到消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺。此方法允許再循環先前丟棄的S-形式鏡像異構物，並且因此是經濟的。另外，該方法使得能夠以比習知再循環技術更高之產率來對S-形式鏡像異構物進行消旋作用，而不會由於物質變化而造成污染。

Description

N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟苯基]-甲磺醯胺之鏡像異構物的消旋方法
本發明揭示N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之鏡像異構物的新穎消旋方法。
最近，對於立體化學純化合物之需求迅速增加。此等純立體異構物的一個重要用途是它們在製藥工業中用作合成的中間物。例如，鏡像異構純藥物比外消旋藥物混合物具有許多優點變得越來越明顯。此等優點通常包括鏡像異構純化合物之較少副作用及更好功效。
例如，三唑醇可以作為四種異構物存在。(-)-(1S,2R)-異構物具有比(+)-(1R,2R)-異構物更高的活性，並且(-)-(1S,2S)-異構物具有比(+)-(1R,2S)-異構物更高的活性。在二氯丁唑的四種異構物之中，已知(1R,2R)-異構物具有較高活性。另外在乙環唑化合物之中，已知(+)-(2S,4S)-及(-)-(2S,4R)-異構物具有比其他異構物更好的殺真菌效果。
因此，若可以選擇性地製備僅一種具有高活性之異構物，則可以用較少的量來獲得更好的效果，並且因此可以減少由於使用化學品而導致的環境污染。尤其對於藥物而言，若該等異構物中之一者在人體內顯示出毒性，則僅選擇性地製備一種異構物是非常重要的。
包括N -[4-(1-氨乙基)-苯基]-磺醯胺衍生物的香草素拮抗劑之純立體異構物之功效已經得到闡明。用於合成N -[4-(1-氨乙基)-苯基]-磺醯胺衍生物之單一異構物的已知方法是使用Ellman助劑的不對稱合成。例如，WO2007-133637 A2、WO2007-129188 A1及WO2010-010934 A1提供藉由引入Ellman助劑及使用該助劑來誘導不對稱還原而獲得所需立體異構物的方法。然而，在此方法中，因為僅基於對掌性助劑之特異性來選擇性地獲得光學異構物，所以在選擇性分離光學異構物之後的剩餘混合異構物被丟棄。因此，此方法存在效率低下及環境污染之問題。
[技術問題]
因此，本發明提供新穎方法，該方法能夠在製備作為新藥物物質(PAC-14028)之中間物並且具有對掌性的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(INT028-3)的過程中，將在消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(R/S=1/1)中所包括的R-形式鏡像異構物之選擇性分離之後剩餘的S-形式鏡像異構物經由消旋作用來轉化回到消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺。 [問題之解決方案]
為了達成上述目標，本發明之一個態樣提供N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其包括以下步驟：將以下化學式1之化合物添加至二氯甲烷溶劑並且添加鹵化試劑；將吡啶添加至溶劑並且執行反應；及將還原劑添加至溶劑並且執行反應：
Figure 02_image001
[化學式1] 其中R1 及R2 各自為烷基或鹵素，並且R3 為-HNSO2 CH3 。
另外，本發明之一個態樣提供(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之製備方法，其包括以下步驟：分離N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之光學異構物以獲得R-形式鏡像異構物，(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺；及根據上述消旋方法，將在上述步驟處獲得的不包括R-形式鏡像異構物之S-形式鏡像異構物消旋化。 [本發明之有利效應]
在製備新藥物物質(PAC-14028)中，作為其中間物並且具有對掌性的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(INT028-3)之光學純度非常重要。根據本發明之一個態樣之方法允許將在消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(R/S=1/1)中所包括的R-形式鏡像異構物之選擇性分離之後剩餘的S-形式鏡像異構物經由消旋作用來轉化回到消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺，使得能夠再循環先前丟棄的S-形式鏡像異構物，並且因此是經濟的。根據本發明之方法改進了用於氨基酸之常規消旋方法的20-30％之低產率，以及由於雜質導致的與再循環過程之不相容性。該方法允許以約50％或更高之產率來對S-形式鏡像異構物進行消旋作用，而不會由於物質變化而造成污染。
[實施例]
如本文使用，術語(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺係指CAS編號957103-01-4。在本說明書中，此術語可與INT028-3之R-形式異構物互換使用。
如本文使用，術語(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺係指CAS編號1005237-71-7。在本說明書中，此術語可與INT028-3之S-形式異構物互換使用。
如本文使用，術語消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺係指具有光學活性之異構物化合物之混合物，其中其R-形式異構物，亦即(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺與其S-形式異構物，亦即(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺得以混合，並且R-形式異構物與S-形式異構物之比率可為1:1。在本說明書中，此術語可與INT028-3rac互換使用。消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺具有CAS編號1202743-51-8。
如本文使用，術語(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺(PAC-14028)係指CAS編號1005168-10-4，其具有分子量491.47 Da。
在下文，詳細描述本發明之一個實施例。
在製備新藥物物質，亦即(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺(PAC-14028)的過程中，其中間物，亦即(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之光學純度是非常重要的。雖然已開發出用於製備具有較高光學純度之該中間物，亦即(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之合成方法，但是仍然存在在分離之後剩餘的(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺被丟棄的問題，甚至在光學純度較高時亦是如此。
習知消旋方法包括使用強鹼對氨基酸進行消旋，並且使用一些醛的消旋也是眾所周知的。然而，在上述方法應用於(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之消旋時，其具有20-30%之非常低產率，並且由於物質變化，亦即產生雜質而導致污染增加。因此，將此等方法應用於該過程實際上是不可能的。
為了解決問題，本發明提供消旋方法，該方法在應用於(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之消旋作用時展示較高光學純度，並且因此可有效地應用於該過程。
本發明之一個實施例提供N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其包括以下步驟：將以下化學式1之化合物添加至二氯甲烷溶劑並且添加鹵化試劑；將吡啶添加至溶劑並且執行反應；及將還原劑添加至溶劑並且執行反應：
Figure 02_image001
化學式1。
在化學式1中，R1 及R2 根據一個實施例各自為烷基或鹵素，並且R3 為-HNSO2 CH3 。具體而言，化學式1之R1 及R2 可為鹵素。更具體而言，R1 及R2 可為F。
在一個實施例中，化學式1之化合物為(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺。
根據一個實施例，鹵化試劑不受限制，只要其可以提供鹵化材料如氯、溴及碘。例如，鹵化試劑可以選自由以下組成之群：三氯異氰脲酸、N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺及N-碘代琥珀醯亞胺。
在一個實施例中，還原劑可選自由以下組成之群：碳載鈀(Pd/C)、氫化鋁鋰(LAH)及硼氫化鈉(NaBH4 )。具體而言，還原劑Pd/C中之鈀(Pd)與碳(C)之重量比可為1比20。
參考第2圖，若根據一個實施例之鹵化試劑是三氯異氰酸，亦即TCCA，則在將TCCA添加至二氯甲烷溶劑時，化學式1中之-NH2 中之兩個氫原子中之每一者用氯原子來取代。隨後，在將吡啶添加至溶劑並且使混合物反應時，兩個氯原子中之一者得以分離並且氮形成雙鍵，如在第2圖之第二化合物中示出。隨後，藉由還原劑將雙鍵轉化至單鍵，氫原子再次鍵合，以形成消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺。
在一個實施例中，二氯甲烷溶劑之體積可為添加至溶劑之(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之重量的5至20倍(v/w)，更具體而言10至15倍。
在一個實施例中，每添加到溶劑中的化學式1之化合物，吡啶之量為0.3至2.0當量，更具體而言為1至2當量。
在一個實施例中，消旋方法可以在每個步驟之反應之後進一步包括冷卻步驟。在一個實施例中，添加還原劑並進行反應的步驟可以包括過濾、中和及萃取以純化反應物，並且可以進一步包括在減壓下濃縮並純化它們的步驟。
根據本發明之一個實施例之方法，可以高產率從N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之S-形式光學異構物，亦即化學式1之化合物來提供消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺。如本文使用之術語「高產率」在本發明之技術中是公知的。在一個實施例中，可意味著從N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之S-形式光學異構物來產生消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之產率為50%或更大、60%或更大、70%或更大、80%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大。具體而言，根據本發明之一個實施例來製備之消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之產率可為50%至小於100%。
本發明之一個實施例可提供(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺的製備方法，其包括使用消旋方法來再循環之步驟，如第1圖示出。
具體而言，製備方法可包括以下步驟：分離N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之光學異構物以獲得R-形式鏡像異構物，(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺；及根據上述方法，將化學式1之化合物消旋，該化合物是在上述步驟處獲得的不包括R-形式鏡像異構物之S-形式鏡像異構物。
此外，在一個實施例中，方法可進一步包括將根據消旋步驟來製備之消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之光學異構物再次分離，以獲得R-形式鏡像異構物的步驟。
在一個實施例中，獲得(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之步驟可包括無限制的任何方法，只要它是能夠藉由分離N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之光學異構物來獲得R-形式鏡像異構物的方法。例如，該步驟可包括使用Ellman助劑之不對稱合成。
藉由根據本發明之一個實施例之方法來獲得之R-形式異構物可用作中間物，該中間物用於經由其與在韓國專利第10-1410318號中描述之物質之反應來製備在該專利中描述之新穎藥物。因此，本發明之一個實施例可涉及使用根據本發明之一個實施例來分離之R-形式立體異構物來製備如在韓國專利第10-1410318號中描述之新穎藥物的方法，或藉由該方法來製備之新穎藥物。
本發明之一個實施例可提供TRPV1拮抗劑，其包含由此製備之(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺(PAC-14028)作為活性成分。TRPV1拮抗劑可以在用於預防或治療下述疾病之藥物組合物中使用。
此外，本發明之一個實施例可涉及用於預防或治療與香草素受體之病理刺激及/或異常表達有關之疾病的藥物組合物，所述疾病選自疼痛，關節炎性疾病，神經病，HIV相關性神經病變，神經損傷，神經變性，中風，尿失禁，膀胱炎，胃/十二指腸潰瘍，腸躁症候群(irritable bowel syndrome; IBS)和炎性腸病(inflammatory bowel disease; IBD)，大便緊迫感，胃食道逆流疾病(gastroesophageal reflux disease; GERD)克羅恩性病，哮喘，慢性阻塞性肺病，咳嗽，神經性/過敏性/炎症性皮膚病，牛皮癬，瘙癢症，癢疹，皮膚刺激，眼或黏膜炎症，聽覺過敏，耳鳴，前庭過敏，陣發性眩暈，心肌缺血，多毛症，脫毛，脫髮，鼻炎和胰腺炎，該藥物組合物包含(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺，其光學異構物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載體。
在本發明之一個實施例中，疼痛可以是選自由以下組成之群的疾病或與該疾病相關聯：骨關節炎，類風濕性關節炎，強直性脊柱炎，糖尿病性神經性疼痛，手術後疼痛，牙痛，纖維肌痛，肌筋膜疼痛症候群，背部疼痛，偏頭痛及其他類型之頭痛。 [實例]
在下文中，將參考以下實例及測試實例來描述本發明。然而，以下實例及測試實例僅用於說明目的，並且本揭示案之範圍不受此等實例的限制。而且，對於熟習此項技術者顯而易見的是，在不脫離本發明之範圍的情況下可以對其進行各種改變及修改。
測試實例1：N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之消旋作用1
為了證實藉由根據本發明之一個實施例之方法的(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之消旋作用的效能，製備第2圖之INT-C並且測定其產率，該INT-C是用於製備消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之中間物。
具體而言，將(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺添加至二氯甲烷溶劑，繼之以添加鹵化試劑。隨後，將吡啶添加至溶劑並且使混合物反應以製備INT-C。
首先，將100g(0.339mol)之(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺添加至600ml二氯甲烷，繼之以冷卻至0℃。添加64 g(0.275 mol)之TCCA，並且當反應完成時將反應混合物過濾。在0℃下將2當量之吡啶緩慢添加至在過濾之後之剩餘溶液。完成反應之後，將反應混合物用1N HCl水溶液中和並且用200ml水洗滌兩次。剩餘有機溶劑層用硫酸鎂(MgSO4 )來移除，隨後濃縮以獲得INT-C(106 g，94%)。
用於結構分析之NMR資料如下：1H NMR光譜 (300MHz, DMSO-d6 ), δ, ppm: 9.79(s, 1H), 7.60(d,j = 9.0 Hz, 2H), 3.11(s, 3H), 2.60(s, 3H)。
如下表1中示出，三氯異氰酸(TCCA)用作鹵化試劑。藉由改變相對於S-形式異構物的TCCA之當量，鹼之類型及其相對於S-形式異構物的當量以及溶劑之類型來量測產率。 表1
Figure 106144957-A0304-0001
結果顯示在從(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺來製備INT-C的過程中，使用在習知技術中使用之鹼三乙胺(TEA)導致約30%或更少之較低產率，但是在二氯甲烷(CH2 Cl2 )或二氯化乙烯(ClCH2 CH2 Cl)之溶劑存在下，使用吡啶作為鹼導致80%或更大之顯著產率。
全部顯示約30%或更少之較低產率或不產生INT-C，除了其中吡啶用作鹼並且二氯甲烷(CH2 Cl2 )用作溶劑的情況以外。甚至用於對氨基酸進行消旋化之鹼的三乙胺(triethylamine; TEA)亦展示小於10％之產率，無論該鹼之當量如何，此情況在本發明之消旋方法中是無意義的。
測試實例2：N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之消旋作用2
將200ml之甲醇、在測試實例1中製備之實例5之20g(0.070mol)之INT-C及2g之10% Pd/C添加至高壓反應器中，並且將混合物在50psi之氫壓力下攪拌2小時。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，並且用氨水溶液調節至pH 12。隨後，將濾液濃縮。將藉由濃縮所獲得之固體用水來結晶以獲得所需消旋化合物N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(17.4g，98%)。
用於結構分析之NMR資料如下：1H NMR光譜 (300MHz, DMSO-d6 ), δ, ppm: 7.10(d,j = 8.7 Hz, 2H), 4.53(br, 2H), 4.02 (q,j = 6.6Hz, 1H), 2.91(s, 3H), 1.26(d,j = 6.6Hz, 2H)。
在下表2所示的條件下藉由對掌性HPLC分析來分析所獲得的消旋化合物之R/S比率。結果在表3中示出。 表2
Figure 106144957-A0304-0002
 表3
Figure 106144957-A0304-0003
 * INT028-3 S-形式：(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺
如表3中展示，反應之後的R-形式與S-形式之比率是約1:1，證明藉由根據本發明之一個實施例之消旋作用，消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺有效地從N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺之S-形式異構物來製備。
無
第1圖示出經由再循環過程，將從消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(INT028-3rac)中分離光學異構物期間產生的(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺來消旋回到消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(INT028-3rac)的機制。
第2圖更具體地示出從(S)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺來製備消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二氟-苯基]-甲磺醯胺(INT028-3rac)的機制。
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Claims (9)

  1. 一種N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，該方法包括以下步驟：將以下化學式1之化合物添加至二氯甲烷溶劑並且添加鹵化試劑；將吡啶添加至該溶劑並且執行一反應；及將一還原劑添加至該溶劑並且執行一反應：
    Figure 106144957-A0305-02-0019-1
     其中R1及R2各自為鹵素，並且R3為-HNSO2CH3，且其中藉由該鹵化試劑以鹵素取代化學式1中之-NH2中之兩個氫原子中之每一者。
  2. 如請求項1所述之N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其中化學式1之R1及R2為F。
  3. 如請求項1所述之N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其中該鹵化試劑選自由以下組成之群：三氯異氰脲酸、N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺及N-碘代琥珀醯亞胺。
  4. 如請求項1所述之N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其中該還原劑選自由以下組成之群：碳載鈀(Pd/C)、氫化鋁鋰(LAH)及硼氫化鈉(NaBH4)。
  5. 如請求項1所述之N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其中該二氯甲烷溶劑之該體積是添加至該溶劑之化學式1之化合物之重量之5至20倍。
  6. 如請求項1所述之N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其中每添加到該溶劑中的化學式1之化合物，吡啶之量為0.3至2.0當量。
  7. 如請求項6所述之N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之消旋方法，其中該還原劑Pd/C中之鈀(Pd)與碳(C)之該重量比為1比20。
  8. 一種(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之製備方法，該方法包括以下步驟：分離N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺 醯胺之該光學異構物以獲得該R-形式鏡像異構物，(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺；及根據請求項1至請求項7中任一項所述之消旋方法，將化學式1之該化合物消旋，該化合物是在該上述步驟處獲得的不包括R-形式鏡像異構物之該S-形式鏡像異構物。
  9. 如請求項8所述之(R)-N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之製備方法，其進一步包括以下步驟：將根據該消旋步驟來製備之該消旋的N-[4-(1-氨乙基)-2,6-二鹵代-苯基]-甲磺醯胺之該光學異構物再次分離，以獲得該R-形式鏡像異構物。
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