WO2018117467A1 - N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법 - Google Patents

N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2018117467A1
WO2018117467A1 PCT/KR2017/013885 KR2017013885W WO2018117467A1 WO 2018117467 A1 WO2018117467 A1 WO 2018117467A1 KR 2017013885 W KR2017013885 W KR 2017013885W WO 2018117467 A1 WO2018117467 A1 WO 2018117467A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
difluoro
ethyl
amino
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/013885
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
우병영
이기화
박미영
박영호
Original Assignee
(주)아모레퍼시픽
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)아모레퍼시픽 filed Critical (주)아모레퍼시픽
Publication of WO2018117467A1 publication Critical patent/WO2018117467A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • triadimenol can have four isomers, the (-)-(1S, 2R) -isomer is the (+)-(1R, 2R) -isomer and the (-)-(1S, 2S).
  • The) -isomers are more active than the (+)-(1R, 2S) -isomers, respectively.
  • Dichlorobutrazole is known to have high activity of (1R, 2R) -isomer among four isomers.
  • the compound of etaconazole has a higher bactericidal effect than the other isomers of (+)-(2S, 4S)-and (-)-(2S, 4R) -isomers.
  • Vanilloid antagonists including N- [4- (1-aminoethyl) -phenyl] -sulfonamide derivatives, have been shown to be potent on pure stereoisomers.
  • a synthesis method for preparing a homoisomer for such an N- [4- (1-aminoethyl) -phenyl] -sulfonamide derivative is known as an asymmetric synthesis method using an Elman adjuvant.
  • WO2007-133637 A2 disclose a method for obtaining a desired stereoisomer by introducing an Elman adjuvant and inducing asymmetric reduction using the same.
  • this method can selectively obtain optical isomers depending on the specificity of the chiral auxiliary, the mixed isomers left after separating the optical isomers are discarded as they are, resulting in inefficient and environmental pollution.
  • the present invention provides an N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide (INT028-) which is an intermediate having chirality of the new drug substance (PAC-14028).
  • the present invention to achieve the above object,
  • R 1 and R 2 are each alkyl or halogen, R 3 is -HNSO 2 CH 3 ).
  • the present invention is an N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide which is an R-type enantiomer by separating optical isomers. Obtaining) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide; And (R) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6, comprising racemizing the S-type enantiomer except for the R-type enantiomer obtained in the step by the racemization method.
  • a method for preparing -difluoro-phenyl] -methanesulfonamide is separating optical isomers.
  • the present invention relates to the preparation of a new drug (PAC-14028), N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide (INT028-), an intermediate having its chirality.
  • PAC-14028 N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide
  • INT028- N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide
  • the optical purity of 3 is very important.
  • the method according to the present invention improves the incompatibility of the recycling process due to the low yield and impurities of the 20 ⁇ 30% of the racemization process utilized for the existing amino acids, without contamination by material changes in a high yield of about 50% or more
  • the S-type enantiomers can be racemized.
  • FIG. 1 shows (S) produced upon separation of isomers from the racemate (INT028-3rac) of N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide was recycled to N- [4- (1-amino-ethyl)
  • Fig. 3 shows the mechanism of racemization with racemate (INT028-3rac) of -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide.
  • Figure 2 is N- [4- (1-amino-ethyl) -2 from (S) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide
  • Figure 2 more specifically shows the mechanism for producing the racemate (INT028-3rac) of, 6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide.
  • (R) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide means corresponding to CAS number 957103-01-4 It may be used interchangeably with the R isomer of INT028-3 herein.
  • (S) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide means corresponding to CAS number 1005237-71-7 It may be used interchangeably with the S-form isomer of INT028-3 herein.
  • racemate of N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide is (R) -N- [4, which is its R-form isomer.
  • (R) -N- [1- (3,5-Difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -ethyl] -3- (2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridine -3-yl) -acrylamide corresponds to CAS number 1005168-10-4, meaning a molecular weight of 491.47 Da.
  • racemization methods include racemization of amino acids using strong bases, and racemization methods using some aldehydes are also widely known.
  • the yield is 20-30%. It is very low, and there is a problem that the change of the material, that is, the contamination caused by the generation of impurities is aggravated and practically not applicable to the process.
  • the present invention exhibits high optical purity when applied to racemization of (S) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide. It is intended to provide a racemization method applicable to the process.
  • One embodiment of the present invention comprises the steps of adding a halogenated reagent to the methylene chloride solvent compound of formula (1); Adding pyridine to the solvent and reacting; And it provides a method for the racemization of N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide comprising the step of reacting the reducing agent in the solvent.
  • R 1 and R 2 are each alkyl or halogen, and R 3 is -HNSO 2 CH 3 .
  • R 1 and R 2 of Formula 1 may be specifically halogen, and more specifically R 1 and R 2 may be F.
  • the compound of Formula 1 is (S) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide.
  • the halogenating reagent may include any of the halogenating reagents as long as it can provide a halogenated material such as chlorine, bromine and iodine.
  • the halogenation reagent may include trichloroisocyanuric acid, N-Chlorosuccinimide, N-Bromosuccinimide, and N-iodosuccinimide (N-bromosuccinimide). N-iodosuccinimide) may be selected from the group consisting of.
  • the reducing agent may be selected from the group consisting of Pd / C (Palladium on carbon), LAH (Lithium aluminum hydride), and NaBH 4 (Sodium borohydride).
  • Pd / C Platinum on carbon
  • LAH Lithium aluminum hydride
  • NaBH 4 Sodium borohydride
  • the weight ratio of palladium (Pd) to carbon (C) in the reducing agent Pd / C may be 1 to 20.
  • the halogenation reagent when the halogenation reagent according to one embodiment is trichloroisocyanuric acid, that is, TCCA, when TCCA is added to a methylene chloride solvent, two hydrogens are respectively substituted with -NH 2 in Chemical Formula 1 by chlorine, Then, when pyridine is added to the solvent and reacted, one of the two chlorine is separated to form a double bond in nitrogen as shown in the second compound of FIG. 2. Hydrogen is then bonded again by converting the formed double bond into a single bond by a reducing agent to form N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide. Racemates are produced.
  • the volume of the methylene chloride solvent is the weight of (S) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide added to the solvent. It may be 5 to 20 times (v / w) times, more specifically 10 to 15 times.
  • the pyridine may be 0.3 to 2.0 equivalents, more specifically 1 to 2 equivalents, based on the compound of Formula 1 added to the solvent.
  • the racemization method may further include a cooling step after the reaction of each step.
  • the step of adding and reacting the reducing agent may be filtered, neutralized, and extracted to purify the reactants, and may further include concentration and purification under reduced pressure.
  • the racemate of N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide from the compound of 1 can be provided in high yield.
  • the term “high yield” is a term well known in the art, and in one embodiment the term “high yield” refers to N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-di Yield of N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide racemate to S-type optical isomer of fluoro-phenyl] -methanesulfonamide 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more or 99% or more.
  • the yield of N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide racemate prepared according to one embodiment of the present invention is 50% or more. May be less than 100%.
  • the preparation method is (R) -N which is an R-type enantiomer by optical isomer separation of N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide -[4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide; And racemizing the compound of Formula 1, which is an S-type enantiomer except for the R-type enantiomer obtained in the step, by the method described above.
  • the method again recovers the N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide racemate prepared through the racemization step.
  • Separating the optical isomer may further comprise obtaining the R-type enantiomer.
  • obtaining (R) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide may be performed by using N- [4- (1- The amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide may be included without limitation, as long as it is an optical isomer separation method to obtain an R-type enantiomer. As a specific example, it may include an asymmetric synthesis method using the Elman adjuvant.
  • the R-type isomer obtained by the method according to an embodiment of the present invention may be used as an intermediate to prepare a novel drug described in the application by reacting with a substance described in Korean Patent Publication No. 10-1410318. Therefore, in one embodiment, the method for producing a novel drug described in Korean Patent Publication No. 10-1410318 using the R-type stereoisomer divided by the method according to an embodiment of the present invention. Or to a novel drug made by such a method.
  • One embodiment of the invention is for example prepared above (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -ethyl] -3- (2-propyl TRPV1 antagonist comprising -6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl) -acrylamide (PAC-14028) as an active ingredient can be provided.
  • TRPV1 antagonists can be used in pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of the diseases described below.
  • the present invention provides (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -ethyl]-according to an embodiment of the present invention.
  • Pain, joint comprising 3- (2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl) -acrylamide, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier
  • Inflammatory diseases neurological disorders, HIV-related neurological disorders, nerve damage, neurodegeneration, stroke, urinary incontinence, cystitis, gastric-duodenal ulcer, irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel disease (IBD), stool urgency, stomach- Esophageal Reflux Disease (GERD), Crohn's Disease, Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Cough, Nerve / Allergic / Inflammatory Skin Disease, Psoriasis, Pruritus, Redness, Skin Irritation, Inflammation of the Eyes or Mucous membranes, Deafness, Tinnitus, Vestibular Hypersensitivity, In the group consisting of episodes of dizziness, myocardial ischemia, hair loss, hair loss, alopecia,
  • the pain is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, diabetic neuropathy pain, postoperative pain, toothache, fibromyalitis, myofascial pain syndrome, back pain, migraine and other types It may be a disease selected from the group consisting of headache or pain associated with the disease.
  • TCCA trichloroisocyanuric acid
  • Trichloroisocyanuric acid Base menstruum Yield (INT-C) Comparative Example 1 0.7eq TEA 0.3eq CH 2 Cl 2 ⁇ 10% Comparative Example 2 1.0eq TEA 0.3eq CH 2 Cl 2 ⁇ 10% Comparative Example 3 2.0eq TEA 0.3eq CH 2 Cl 2 ⁇ 10% Comparative Example 4 0.7eq 2N-NaOH 0.3eq CH 2 Cl 2 ⁇ 10% Comparative Example 5 0.7eq 2N-KOH 0.3eq CH 2 Cl 2 ⁇ 10% Comparative Example 6 0.7eq 2N-LiOH 0.3eq CH 2 Cl 2 ⁇ 10% Comparative Example 7 0.7eq TEA 0.3eq DMF - Comparative Example 8 0.7eq TEA 0.3eq MeOH - Comparative Example 9 0.7eq TEA 2.0eq CH 2 Cl 2 ⁇ 10% Comparative Example 10 0.7eq NMM 0.3eq CH 2 Cl 2 35% Comparative Example 11
  • the compound having the present chemical structure was (S) -N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro- when the base TEA (Triethylamine) used in pore paper technology was used.
  • the yield of INT-C from Phenyl] -methanesulfonamide was lower than about 30%, but when pyridine was used as the base, methylene chloride (CH 2 Cl 2 ) and ethylenedichloride (ClCH 2 CH 2) Cl) showed a fair yield of at least 80% under solvent.
  • racemization results in N- [4- (1-amino-ethyl)- From N- [4- (1-amino-ethyl) -2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide from the S-form isomer of 2,6-difluoro-phenyl] -methanesulfonamide It can be confirmed that the semi-body was effectively produced.

Abstract

본 명세서에는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)에 포함된 R형 거울상 이성질체를 선택적으로 분리 후 남은 S형 거울상 이성질체를 라세미화를 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)로 전환시킬 수 있는 방법이 개시된다. 상기 방법에 따르면 기존에 버려지던 상기 S형 거울상 이성질체를 재활용할 수 있어 경제적이며, 기존의 재활용 기술보다 더 높은 수율로 물질 변화에 의한 오염없이 S형 거울상 이성질체를 라세미화 할 수 있다.

Description

N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법
본 명세서에는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 신규한 라세미화 방법이 개시된다.
최근 입체적으로 순수한 화합물에 대한 수요가 급속도로 증가하고 있다. 이러한 순수한 입체이성질체에 대한 한 가지 중요한 용도는 약제산업에서의 합성을 위한 중간물질로서의 용도이다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 약물이 라세미 약물 혼합물에 비해서 많은 이점이 있다는 것이 점차 명백해지고 있다. 이러한 이점은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 연관되는 더 적은 부작용 및 더 큰 효능을 포함한다.
예를 들면, 트리아디메놀(Triadimenol)은 4가지 이성질체가 있을 수 있는데 (-)-(1S,2R)-이성질체는 (+)-(1R,2R)-이성질체 그리고 (-)-(1S,2S)-이성질체는 (+)-(1R,2S)-이성질체 보다 각각 활성이 크다. 디클로로부트라졸(Dichlorobutrazole)은 4개의 이성질체중에서 (1R,2R)-이성질체가 활성이 큰 것으로 알려져 있다. 또한 에타코나졸(Etaconazole)의 화합물도 (+)-(2S,4S)- 및 (-)-(2S,4R)-이성질체가 다른 이성질체에 비해서 살균효과가 높은 것으로 알려져 있다.
그러므로, 활성이 큰 한 이성질체만을 선택적으로 제조를 할 수 있다면 적은 양을 사용하여 높은 효과를 얻을 수 있고, 따라서 화학물질의 사용으로 인한 환경오염을 줄일 수 있는 장점이 있다. 특히 의약품의 경우 한 이성질체가 인체에 독성을 나타낼 때 선택적으로 한 이성질체만 제조하는 것이 매우 중요하다.
N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 포함하는 바닐로이드 길항제들은 순수한 입체이성질체에 대한 효능이 밝혀져 있다. 이러한 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체에 대한 단일이성질체를 제조하기 위한 합성방법은 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법으로 알려져 있다. 그 예로서 WO2007-133637 A2, WO2007-129188 A1 및 WO2010-010934 A1에는 엘만 보조체를 도입과 이를 활용한 비대칭 환원을 유도함으로써 원하는 입체이성질체를 얻을 수 있는 방법을 제시하고 있다. 하지만 이러한 방법은 키랄 보조체의 특이성에만 의존하여 선택적으로 광학이성질체를 얻을 수 있는 방법이므로, 선택적으로 광학이성질체를 분리 후 남은 혼합 이성질체의 경우 그대로 버려지게 되어 비효율적이며 환경오염을 일으킨다는 문제가 있었다.
이에, 본 발명은 상기 신약물질(PAC-14028)의 키랄성을 가지는 중간체인 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(INT028-3)를 제조함에 있어서, 상기 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)에 포함된 R형 거울상 이성질체를 선택적으로 분리 후 남은 S형 거울상 이성질체를 라세미화를 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)로 전환시킬 수 있는 신규한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 일측면에 있어서,
하기 화학식 1의 화합물을 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가하는 단계; 상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시키는 단계; 및 상기 용매에 환원제를 넣고 반응시키는 단계를 포함하는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017013885-appb-I000001
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 알킬 또는 할로겐이고, R3는 -HNSO2CH3이다.)
또한, 본 발명은 일측면에 있어서, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계; 및 상기 단계에서 수득된 R형 거울상 이성질체를 제외한 S형 거울상 이성질체를 상기 라세미화 방법으로 라세미화하는 단계를 포함하는, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 신약물질(PAC-14028)의 제조에는 이의 키랄성을 가지는 중간체인 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(INT028-3)의 광학순도가 매우 중요하다. 본 발명의 일측면에 따른 상기 방법은 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)에 포함된 R형 거울상 이성질체를 선택적으로 분리 후 남은 S형 거울상 이성질체를 라세미화를 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)로 전환시킬 수 있으므로, 기존에 버려지던 상기 S형 거울상 이성질체를 재활용할 수 있어 경제적이다. 상기 본 발명에 따른 방법은 기존의 아미노산에 활용되는 라세미화 공정이 갖는 20~30%의 낮은 수율과 불순물로 인한 재활용 공정 부적합성을 개선한 것으로, 약 50% 이상의 높은 수율로 물질 변화에 의한 오염없이 S형 거울상 이성질체를 라세미화할 수 있다.
도 1은 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(INT028-3rac)로부터 광학이성질체 분리시 생성되는 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 재활용(recycle) 공정을 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(INT028-3rac)로 라세미화하는 메커니즘을 나타낸 도이다.
도 2는 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드로부터 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(INT028-3rac)를 제조하는 매커니즘을 보다 구체적으로 나타낸 도이다.
본 명세서에서, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드는 CAS 번호 957103-01-4에 해당하는 것을 의미하며, 본 명세서 내에서 INT028-3의 R형 이성질체와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서, (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드는 CAS 번호 1005237-71-7에 해당하는 것을 의미하며, 본 명세서 내에서 INT028-3의 S형 이성질체와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체는 이의 R형 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드와 S형 이성질체인 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드가 혼합된 광학 활성을 가지는 이성질체 화합물로서, 이때 R형과 S형 이성질체의 혼합 비율은 1:1일 수 있으며, 본 명세서 내에서 INT028-3rac와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 상기 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체 CAS 번호는 1202743-51-8이다.
본 명세서에서, (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)는 CAS 번호 1005168-10-4에 해당하는 것으로서 분자량 491.47 Da에 해당하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명의 일 실시예를 상세하게 설명한다.
신약물질인 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)의 제조를 위해서는 중간체인 R형의 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 광학순도가 매우 중요하다. 이를 위한 상기 중간체 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 높은 광학순도로 제조하기 위한 합성법이 개발되고 있지만, 광학순도가 높을 경우에도 분리후 남은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드는 버려지게 된다는 문제가 남아있다.
종래 라세미화 방법으로는 강염기를 사용한 아미노산의 라세미화 방법이 있으며, 일부 알데히드류를 활용하여 라세미화 방법도 널리 알려져 있다. 그러나, 상기 방법들을 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화에 적용할 경우 수율이 20-30%로 매우 낮으며, 물질의 변화, 즉 불순물의 생성으로 인한 오염이 가중되어 실질적으로 공정에 적용이 불가능하다는 문제가 있었다.
이에, 본 발명은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화에 적용시에 높은 광학순도를 나타내어 효과적으로 공정에 적용가능한 라세미화 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 1의 화합물을 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가하는 단계; 상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시키는 단계; 및 상기 용매에 환원제를 넣고 반응시키는 단계를 포함하는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017013885-appb-I000002
상기 화학식 1에서, 일 실시예에 따른 R1 및 R2는 각각 알킬 또는 할로겐이고, R3는 -HNSO2CH3이다. 상기 화학식 1의 R1 및 R2는 구체적으로 할로겐일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 R1 및 R2는 F일 수 있다.
일 실시예로서 상기 화학식 1의 화합물은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드이다.
일 실시예에 따르면 상기 할로겐화 시약은 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐화 물질을 제공할 수 있는 것이면 제한되지 않고 모두 포함할 수 있다. 구체적인 예로서 상기 할로겐화 시약은 트리클로로이소시아누린산(trichloroisocyanuric acid), N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide), N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide) 및 N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다.
또한, 일 실시예로서 상기 환원제는 Pd/C(Palladium on carbon), LAH(Lithium aluminum hydride) 및 NaBH4(Sodium borohydride)로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 환원제 Pd/C에서 탄소(C)에 대한 팔라듐(Pd)의 중량비는 1 내지 20일 수 있다.
도 2를 참조로 하면, 일 실시예에 따른 할로겐화 시약이 트리클로로이소시아누린산, 즉 TCCA인 경우 TCCA를 메틸렌 클로라이드 용매에 첨가하면 상기 화학식 1의 -NH2에 두 수소가 염소로 각각 치환되고, 그 후 상기 용매에 피리딘을 넣고 반응시킬 경우 상기 두 염소 중 하나가 분리되면서 도 2의 두번째 화합물 도면과 같이 질소에 이중결합이 형성된다. 그 다음, 환원제에 의해 상기 형성된 이중결합이 단일결합으로 변환하면서 수소가 다시 결합되어 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체가 생성된다.
일 실시예로서 상기 메틸렌 클로라이드 용매의 부피는 상기 용매에 첨가되는 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 중량에 대하여 5 내지 20(v/w)배, 보다 구체적으로는 10 내지 15배일 수 있다.
또한, 일 실시예로서 상기 피리딘은 상기 용매에 첨가되는 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 0.3 내지 2.0당량, 보다 구체적으로는 1 내지 2 당량일 수 있다.
일 실시예로서 상기 라세미화 방법은 상기 각 단계의 반응 후에 냉각 단계를 더 포함할 수 있다. 일 실시예로서, 상기 환원제를 넣고 반응시키는 단계는 반응물을 정제하기 위해 여과, 중화, 추출할 수 있으며, 이를 감압 하에서 농축한 후 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상술된 본 발명의 일 실시예의 방법에 따르면, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 S형 광학 이성질체, 즉, 상기 화학식 1의 화합물로부터 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체를 높은 수율로 제공할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "높은 수율"은 본 발명의 기술분야에서 잘 알려진 용어로, 일 실시예로서 상기 용어 "높은 수율"는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 S형 광학 이성질체 에 대한 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체의 수득율이 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상인 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따라 제조되는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체의 수득율은 50% 이상 100% 미만일 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 도 1에 도시된 바와 같이 상기 라세미화 방법을 통한 재활용 단계를 포함하는 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법을 제공할 수 있다.
구체적으로, 상기 제조방법은 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계; 및 상기 단계에서 수득된 R형 거울상 이성질체를 제외한 S형 거울상 이성질체인 상기 화학식 1의 화합물을 상기 기재된 방법으로 라세미화하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 일 실시예로서 상기 방법은 상기 라세미화 단계를 통해 제조된 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체를 다시 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체를 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예로서 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계는 상기 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체를 얻을 수 있는 방법이라면 제한되지 않고 모두 포함될 수 있다. 일 구체적인 예로서 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법을 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 일 실시예에 따른 방법으로 수득된 R형 이성질체는 대한민국등록특허공보 제10-1410318호에 기재되어 있는 물질과 반응시켜서 그 출원에 기재된 신규 약물을 제조하는데 중간체로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 일 실시예에 있어서, 본 발명의 일 실시예에 따른 방법으로 분할된 상기 R형 입체이성질체를 이용하여 대한민국등록특허공보 제10-1410318호에 기재되어 있는 신규 약물을 제조하는 방법 또는 그러한 방법으로 제조된 신규 약물에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 일 실시예는 예를 들어 상기 제조된 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)를 유효성분으로 포함하는 TRPV1 길항제를 제공할 수 있다. 이러한 TRPV1 길항제는 하기 기재된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 일 실시예에 있어서, 본 발명의 일 실시예에 따른 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장애, HIV-관련 신경 장애, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈, 다모, 탈모, 탈모증, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택되는 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 이상 발현과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것일 수 있다.
본 명세서에 개시된 상기 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 섬유조직염, 근막동통 증후군, 요통, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나 또는 질환과 관련된 통증일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 시험예를 통하여 설명한다. 실시예 및 시험예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기의 실시예의 범위로 제한되는 것은 아니다. 또한, 이 기술분야의 통상의 지식을 가진 자이면 누구나 이 발명의 기술 사상의 범주를 이탈하지 않고 첨부한 특허청구범위 내에서 다양한 변형 및 모방이 가능함은 명백한 사실이다.
[시험예 1] N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 1
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 방법의 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 효율을 확인하기 위하여, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체 제조를 위한 중간체인 도 2의 INT-C를 제조하고 이의 수득율을 확인하였다.
구체적으로, (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가한 다음, 상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시켜, INT-C를 제조하였다.
먼저, (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(100g, 0.339mol)를 메틸렌 클로라이드(600ml)에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. TCCA(64g, 0.275g)를 첨가하고 반응종결되면 여과한 다음, 여과 후 남은 용액을 다시 0℃에서 피리딘(2eq)를 천천히 첨가하고, 반응이 종결되면 1N-HCl 수용액으로 중화시키고 물(200ml)로 2회 씻어주었다. 남은 유기용매 층을 마그네슘 설페이드(MgS04)로 제거 후 농축시켜 INT-C(106g, 94%)를 얻었다.
구조분석을 위한 NMR 데이터는 1H NMR spectrum (300MHz, DMSO-d6), δ, ppm: 9.79(s, 1H), 7.60(d, j = 9.0 Hz, 2H), 3.11(s, 3H), 2.60(s, 3H)이다.
이때 아래 표 1에 기재된 바와 같이 할로겐화 시약으로는 트리클로로이소시아누린산(TCCA)를 사용하였으며, TCCA의 상기 S형 이성질체에 대한 당량, 염기(Base)의 종류 및 S형 이성질체에 대한 당량, 용매의 종류를 달리하여 그 수득율을 비교하였다.
TCCA(trichloroisocyanuric acid) 염기(Base) 용매 수득율(INT-C)
비교예1 0.7eq TEA 0.3eq CH2Cl2 <10%
비교예2 1.0eq TEA 0.3eq CH2Cl2 <10%
비교예3 2.0eq TEA 0.3eq CH2Cl2 <10%
비교예4 0.7eq 2N-NaOH 0.3eq CH2Cl2 <10%
비교예5 0.7eq 2N-KOH 0.3eq CH2Cl2 <10%
비교예6 0.7eq 2N-LiOH 0.3eq CH2Cl2 <10%
비교예7 0.7eq TEA 0.3eq DMF --
비교예8 0.7eq TEA 0.3eq MeOH --
비교예9 0.7eq TEA 2.0eq CH2Cl2 <10%
비교예10 0.7eq NMM 0.3eq CH2Cl2 35%
비교예11 0.7eq DIEA 0.3eq CH2Cl2 32%
실시예1 0.7eq Pyridine 0.3eq CH2Cl2 50%
실시예2 0.7eq Pyridine 0.6eq CH2Cl2 70%
실시예3 0.7eq Pyridine 1.0eq CH2Cl2 80%
실시예4 1.0eq Pyridine 1.0eq CH2Cl2 84%
실시예5 1.0eq Pyridine 2.0eq CH2Cl2 94%
실시예6 1.0eq Pyridine 2.0eq ClCH2CH2Cl 91%
비교예12 1.0eq Pyridine 2.0eq DMF <10%
비교예13 1.0eq Pyridine 2.0eq MeOH ---
그 결과, 본 화학적구조를 가지는 화합물은 기공지 기술에 사용된 염기TEA(Triethylamine)을 사용했을 경우 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드로 부터 INT-C를 약 30% 이하의 낮은 수득율을 나타내었으나 염기로서 피리딘(pyridine)을 사용했을 경우 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 및 에틸렌디클로라이드(ClCH2CH2Cl) 용매 하에서 공정적으로 의미있는 80%이상의 수득율을 보였다.
염기로서 피리딘(pyridine)을 사용하고 용매로서 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)를 사용한 경우를 제외하고는 모두 약 30% 이하의 낮은 수득율을 나타내거나 INT-C가 수득되지 않았다. 아미노산의 라세미화에 사용되던 염기인 TEA(Triethylamine)를 사용한 경우에도 본 발명에 따른 라세미화 방법에 적용시에는 염기의 당량과 무관하게 10% 미만의 공정적의 무의미한 수율이 나타났다.
[시험예 2] N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 2
고압반응기에 메탄올(200ml), 상기 시험예 1에서 제조한 실시예 5의 INT-C (20g, 0.070mol)와 10% Pd/C(2g)을 첨가한 후 수소 50psi압력하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 셀라이트 패드(celite pad)로 여과하고 암모니아 수용액으로 PH=12까지 맞춘 후 여액을 농축하였다. 농축하여 얻은 고체를 물로 결정화 하여 목적하는 라세믹화합물 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(17.4g, 98%)를 얻었다.
구조분석을 위한 NMR 데이터는 1H NMR spectrum (300MHz, DMSO-d6), δ, ppm: 7.10(d, j = 8.7 Hz, 2H), 4.53(br, 2 H), 4.02 (q, j = 6.6Hz, 1H), 2.91(s, 3H), 1.26(d, j = 6.6Hz, 2H)이다.
상기 얻은 라세믹 화합물의 라세미화에 따른 R/S 비율분석을 하기 [표 2]의조건에 따라 키랄 HPLC 분석 방법으로 분석하였으며, 그 결과를 [표 3]에 나타내었다.
Column SHISEIDO Chiral CD-Ph S5(4.6 X 250mm, 5um)
Detector PDA 220nm
Instrument Waters 2998 PDA Detector, Waters 1525 Pump, Waters 2707 Autosampler
Eluent 0.5M NaClO4 : Methanol = 70: 30
Temperature 35℃
Injection volume 5ul
Flow rate 1ml/min
결과 R-form S-form
반응 전(INT028-3 S-form) - 100%
반응 후(라세미화) 49% 51%
* INT028-3 S-form: (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드
상기 표 3에 나타난 바와 같이 반응 후 R-form과 S-form의 비율이 약 1:1이므로, 본 발명의 일 실시예에 따라 라세미화한 결과 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 S형 이성질체로부터 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체가 효과적으로 제조되었음을 확인할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가하는 단계;
    상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시키는 단계; 및
    상기 용매에 환원제를 넣고 반응시키는 단계;
    를 포함하는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017013885-appb-I000003
    상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 알킬 또는 할로겐이고, R3는 -HNSO2CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 및 R2는 할로겐인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 및 R2는 F인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화 시약은 트리클로로이소시아누린산(trichloroisocyanuric acid), N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide), N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide) 및 N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)로 구성된 군에서 선택된 것인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 환원제는 Pd/C(Palladium on carbon), LAH(Lithium aluminum hydride) 및 NaBH4(Sodium borohydride)로 구성된 군에서 선택된 것인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 메틸렌 클로라이드 용매의 부피는 상기 용매에 첨가되는 상기 화학식 1의 화합물 중량에 대하여 5 내지 20배인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 피리딘은 상기 용매에 첨가되는 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 0.3 내지 2.0당량인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 환원제 Pd/C에서 탄소(C)에 대한 팔라듐(Pd)의 중량비는 1 내지 20인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
  10. N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계; 및
    상기 단계에서 수득된 R형 거울상 이성질체를 제외한 S형 거울상 이성질체인 상기 화학식 1의 화합물을 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 라세미화하는 단계;
    를 포함하는, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 방법은 상기 라세미화 단계를 통해 제조된 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체를 다시 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체를 수득하는 단계를 더 포함하는, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법.
PCT/KR2017/013885 2016-12-22 2017-11-30 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법 WO2018117467A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160176608A KR102587339B1 (ko) 2016-12-22 2016-12-22 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법
KR10-2016-0176608 2016-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018117467A1 true WO2018117467A1 (ko) 2018-06-28

Family

ID=62626642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/013885 WO2018117467A1 (ko) 2016-12-22 2017-11-30 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR102587339B1 (ko)
TW (1) TWI741111B (ko)
WO (1) WO2018117467A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608368B (zh) * 2018-10-24 2021-03-09 常州市阳光药业有限公司 N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007133637A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
KR20090033916A (ko) * 2006-07-27 2009-04-06 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
WO2016133317A1 (ko) * 2015-02-17 2016-08-25 (주)아모레퍼시픽 Ｎ-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007129188A1 (en) 2006-05-10 2007-11-15 Pfizer Japan Inc. Cyclopropanecarboxamide compound
JP2011201778A (ja) 2008-07-23 2011-10-13 Mochida Pharmaceut Co Ltd ｐ−置換アリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体
US20130345475A1 (en) * 2012-06-25 2013-12-26 Basf Se Process for the racemization of optically active arylalkylamines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007133637A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
KR20090033916A (ko) * 2006-07-27 2009-04-06 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
WO2016133317A1 (ko) * 2015-02-17 2016-08-25 (주)아모레퍼시픽 Ｎ-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOLCHI, C.: "One-Pot Racemization Process of 1-Phenyl-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline: A Key Intermediate for the Antimuscarinic Agent Solifenacin", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 17, no. 3, 7 February 2013 (2013-02-07), pages 432 - 437, XP055605726, ISSN: 1083-6160, DOI: 10.1021/op300343q *
XIONG, X.: "Efficient racemization of 1-phenylethylamine and its derivatives", RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, vol. 83, no. 12, December 2013 (2013-12-01), pages 2402 - 2405, XP055605721, ISSN: 1070-3632, DOI: 10.1134/S1070363213120359 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180073113A (ko) 2018-07-02
KR102587339B1 (ko) 2023-10-12
TW201833071A (zh) 2018-09-16
TWI741111B (zh) 2021-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8440677B2 (en) Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
EP2528905B1 (de) Verfahren zur herstellung von nebivolol
JP2013540758A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害化合物のアトロプ異性体
EP1034173B1 (de) Verfahren zur herstellung von 8-methoxy-chinoloncarbonsäuren
EP3162793B1 (en) Chiral resolution method of n-[4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives
KR20110036069A (ko) 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 화합물
JP2015535849A (ja) 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用
KR20160101554A (ko) N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-메탄술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
ZA200604240B (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity
WO2018117467A1 (ko) N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법
KR20170081315A (ko) 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
RU2276152C1 (ru) R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-ИЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ЭТИЛ]-1H-ИМИДАЗОЛ И ЕГО СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
KR20200036755A (ko) (-)-시벤졸린 숙신산염의 신규한 제조 공정
US20070213536A1 (en) Process for the enantiomeric enrichment of cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
WO2018062799A1 (ko) (r)-n-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법
WO2006012276A1 (en) Process for preparing chirally pure 2-amino-6-(alkyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles by liquid chromatographic resolution
CN1136201C (zh) 药理活性的对映体及其制备方法
CN116082259B (zh) 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂
KR101346555B1 (ko) 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법
EP0544240A1 (en) Benzoquinoxalines and pharmaceutical compositions containing them
EP0972764A1 (en) Aminoalcohols and aminoketones as CNS active agents
EP2816030A1 (en) Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer
US20060264421A1 (en) Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17882502

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17882502

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1