KR20110036069A - 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 화합물 - Google Patents

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아메드 애자위
크리슈토프 보쓰
랄프 코베르슈타인
로마인 지그리슈트
티에리 시페르랑
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체, 그의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물의 약제로서의 용도, 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 그 용도에 관한 것이다.
Figure pct00023

[식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 명세서에 기재된 바와 같다]

Description

5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-Ａ]피라진 화합물 {5,6,7,8-TETRAHYDRO-IMIDAZO[1,5-A]PYRAZINE COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 식 (I) 의 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 화합물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 발견된 신규의 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 시상하부 측면의 개별 뉴론에서 생성되어, G-단백질-커플링된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체) 에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1) 는 OX-A 에 대해 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2) 는 OX-A 뿐만 아니라 OX-B 에도 결합할 수 있다. 오렉신은, 래트에서 음식 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌는데 이는 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개체로서의 이들 펩티드에 대한 생리학적 역할을 시사한다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 다른 한편으로, 오렉신은 또한 수면과 각성의 상태를 조절하는 것으로 관찰되었는데 이는 기면증 뿐만 아니라 불면증 및 기타 수면 장애에 대해 새로운 치료적 접근 가능성을 열어주었다 (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). 또한, 중독과 관련 있는 신경 가소성에 있어서 오렉신의 복부의 피개 부위에서 신호를 전달하는 주요 역할에 대한 생체 외 및 생체 내 증거가 공개되었다 (S. L. Borgland et al. Neuron, 2006, 49, 589-601).
따라서, 오렉신 수용체는 문헌에 공지된 바와 같은 병리, 예컨대 기분 저하 장애, 기분 장애, 정신이상 장애 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕 장애, 미각 장애, 섭식 장애 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경 장애, 신경성 통증 및 하지 불안 증후군 등의 질환과 관련 있는 수면 장애; 정신 장애와 관련 있는 불면증; 수면성 무호흡; 기면 발작; 특발성 불면증; 사건수면; 양성 전립선 비대증; 건강한 집단에서와 정신 및 신경성 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능 이상; 및 기타 일반적인 오렉신 시스템 기능 이상과 관련 있는 질환에서 수많은 관련이 있을 수 있다. 화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548) 는 현재 1 차 불면증에 대해 임상 개발 중에 있다. 래트에서, 상기 화합물은, 예를 들면 활발한 각성 및 운동성 양방의 감소를 특징으로 하는 각성도를 감소시키고, REM 및 NREM 수면 모두에서의 시간을 투여량 의존적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (F. Jenck et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155). 상기 화합물은 또한 래트 모델에서 기억 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌으며 (WO2007/105177), 또한 외상 후 스트레스 장애를 앓는 래트 모델에서는 활성을 보인다 (WO2009/047723).
본 발명은 인간 오렉신 OX1 및/또는 OX2 수용체의 비-펩티드 안타고니스트인 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체를 제공함에 따라, 특히 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원), 건강한 집단에서와 정신 및 신경성 장애에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애를 포함하는, 오렉신 시스템과 관련 있는 질환의 치료에 있어서 사용 가능성을 갖는다. 구체적으로는, 이들 화합물은 섭식 장애, 음주 장애, 수면 장애, 또는 정신 및 신경성 장애에서의 인지 기능 이상의 치료에 있어서 사용 가능성을 갖는다.
1) 본 발명의 제 1 양태는 하기 식 (I) 의 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R4 는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R1, R2, 및 R3 은 하기 조합 중 하나를 나타낸다:
· R3 은 시클로프로필을 나타내고;
R2 는 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬, 또는 비닐을 나타내고;
R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내고;
여기서, 상기 조합은 추가로 이하의 하위-구현예를 특징으로 하는데, 하나의 하위-구현예에 있어서 R2 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 (C1 -4)알킬 (특히 (C1 -4)알킬 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 는 할로겐을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 는 트리플루오로메틸을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 는 (C1 -4)알킬을 나타내고; 및 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 는 비닐을 나타내는 것;
또는
· R3 은 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 는 할로겐을 나타내고;
R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 은 -SO2-(C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 는 할로겐을 나타내고;
R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 은 -S-(C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 비닐을 나타내고;
R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내고;
여기서, 상기 조합은 추가로 이하의 하위-구현예를 특징으로 하는데, 하나의 하위-구현예에 있어서 R2 는 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 는 할로겐을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 는 트리플루오로메틸을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 는 비닐을 나타내는 것;
또는
· R3 은 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 는 -S{O}n-(C1 -4)알킬 (이때, n 은 정수 0 또는 2 를 나타냄) 을 나타내고;
R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 은 (C1 -4)알콕시를 나타내고;
R2 는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 은 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2 은 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 은 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 는 할로겐을 나타내고;
R1 은, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것]
본 명세서에 있어서, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
치환기 R1 의 경우, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다. 더욱 바람직하게는 용어 "할로겐" 은 불소를 의미한다.
치환기 R2 의 경우, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.
치환기 R3 의 경우, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.
용어 "(C1 -4)알킬" 은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬기를 의미한다. (C1 -4)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 또는 tert.-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 용어 "(C1 -2)알킬" 은 메틸 또는 에틸기를 의미한다.
치환기 R1 의 경우, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 의미한다.
치환기 R2 의 경우, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸을 의미한다.
치환기 R3 의 경우, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 더욱 바람직하게는 용어 "(C1 -4)알킬" 은 메틸 또는 에틸을 의미한다. 하위-구현예에 있어서, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 에틸을 의미한다. 또다른 하위-구현예에 있어서, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 메틸을 의미한다.
치환기 R4 의 경우, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 바람직하게는 메틸을 의미한다.
"-S{O}n-(C1 -4)알킬 (이때, n 은 정수 0 또는 2 임)" 기의 예는, n 이 0 을 나타내는 경우에는 -S-(C1 -4)알킬기, 예컨대 -S-CH3 (메틸티오-) 이고; n 이 2 를 나타내는 경우에는 -SO2-(C1 -4)알킬기, 예컨대 -SO2-CH3 (메탄술포닐-) 이다.
용어 "(C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬" 은 단독으로 또는 조합하여, 식 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬- 의 기를 의미하며, 여기서 용어 (C3 -6)시클로알킬은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 단환식 포화 알킬기를 의미하고, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 앞서 주어진 의미를 갖는다. (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬기는 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로헥실-메틸, 및 시클로프로필-에틸이다. 시클로프로필-메틸이 바람직하다.
용어 "(C1 -4)알콕시" 는 단독으로 또는 조합하여 식 (C1 -4)알킬-O- 의 기를 나타내며, 여기서 용어 "(C1 -4)알킬" 은 앞서 주어진 의미를 갖는다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 또는 tert.-부톡시가 있다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
치환기 R1 의 경우, 용어 "(C1 -4)알콕시" 는 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
치환기 R3 의 경우, 용어 "(C1 -4)알콕시" 는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시를 의미하며; 에톡시가 더욱 바람직하다.
R1 이 "치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기" 를 나타내는 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다 (특히, 상기 치환기는 할로겐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다). 치환기 R1 에 대해 사용된 바와 같은 상기 기의 예로는 디플루오로메톡시-페닐 (예: 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐), 트리플루오로메틸-페닐 (예: 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐), 트리플루오로메톡시-페닐 (예: 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐), 플루오로-디플루오로메톡시-페닐 (예: 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 5-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 6-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐), 플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예: 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐), 플루오로-트리플루오로메톡시-페닐 (예: 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐), 클로로-페닐 (예: 3-클로로-페닐 및 4-클로로-페닐), 메틸-페닐 (예: 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐), 시아노-페닐 (예: 4-시아노-페닐), 디메틸-페닐 (예: 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐), 메톡시-페닐 (예: 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐), 디메톡시-페닐 (예: 2,5-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐), 플루오로-메톡시-페닐 (예: 3-플루오로-4-메톡시-페닐), 디클로로-페닐 (예: 2,4-디클로로-페닐), 디플루오로-페닐 (예: 3,4-디플루오로-페닐), 플루오로-메틸-페닐 (예: 3-플루오로-4-메틸-페닐), 클로로-트리플루오로메틸-페닐 (예: 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐), 디플루오로-메틸-페닐 (예: 3,5-디플루오로-4-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐), 디플루오로-메톡시-페닐 (예: 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐), 트리플루오로-페닐 (예: 2,3,5-트리플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐), 클로로-플루오로-페닐 (예: 4-클로로-3-플루오로-페닐), 클로로-디플루오로-페닐 (예: 4-클로로-3,5-디플루오로-페닐), 디플루오로-디플루오로메톡시-페닐 (예: 2,3-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,6-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 2,6-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 4,5-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐), 디플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예: 3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐), 디플루오로-트리플루오로메톡시-페닐 (예: 3,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐) 이 있다. 하위-구현예에 있어서, 디플루오로메톡시-페닐, 트리플루오로메틸-페닐, 플루오로-디플루오로메톡시-페닐, 플루오로-트리플루오로메틸-페닐, 플루오로-트리플루오로메톡시-페닐, 클로로-플루오로-페닐, 및 디플루오로-트리플루오로메틸-페닐이 바람직하다. 다른 구현예에 있어서, 바람직하게는, 상기 기는 하나의 치환기가 (특히 3 또는 4 위치에서; 하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 불소인, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기이다. 이러한 기의 바람직한 예는 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 5-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 6-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 2,3-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,6-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 2,6-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 4,5-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 및 2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐이다. 하위-구현예에 있어서, 이러한 기의 바람직한 예는 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 및 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐이다.
R1 이 "하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기" 를 나타내는 경우, 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 은 바람직하게는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸 (특히 할로겐) 로부터 독립적으로 선택된다. 치환기 R1 에 사용되는 바와 같은 이러한 기의 예로는 디플루오로메톡시-페닐 (예: 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐), 플루오로-디플루오로메톡시-페닐 (예: 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 5-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 6-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐), 및 디플루오로-디플루오로메톡시-페닐 (예: 2,3-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,6-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 2,6-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 4,5-디플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐) 이 있다. 하위-구현예에 있어서, 디플루오로메톡시-페닐 및 플루오로-디플루오로메톡시-페닐이 바람직하다. 다른 구현예에 있어서, 바람직하게는, 상기 기는 하나의 치환기가 (특히 3 또는 4 위치에서; 하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 불소인, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기이다. 이러한 기의 바람직한 예는 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 2-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 5-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐, 2,3-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 및 3,5-디플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐이다. 하위-구현예에 있어서, 이러한 기의 바람직한 예는 4-디플루오로메톡시-페닐, 3-디플루오로메톡시-페닐, 및 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐이다.
식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물과 관련하여서는 또한 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염), 및 경우에 따라서는 부형제도 지칭하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기산 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물은 2 개 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 2 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리할 수 있다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 모든 적절한 동위원소 변화를 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 식 (I) 의 화합물과 동일한 것으로, 여기서 하나 이상의 원자가 원자수는 동일하지만 원자 질량이 사실상 통상 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자로 대체되어 있는 화합물이다. 식 (I) 의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소; 예컨대 2H, 3H, 11C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 123I, 및 125I 를 들 수 있다. 동위원소 표지된 식 (I) 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 분포 검정 (예: 3H, 14C); 양전자 방출 단층촬영 PET (positron emission tomography) (11C, 18F); 또는 단일 광전자 방출 전산화 단층촬영 SPECT (single photon emission computerized tomography) (125I) 에 있어서 유용하다. 수소를 무거운 동위원소 2H (중수소) 로 치환하면 대사적 안정성을 증가시켜, 그 결과 예컨대 생체 내 반감기를 증가시키거나 투여 요구량을 감소시킬 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 저해를 감소시켜, 그 결과 예컨대 안정성 프로파일이 개선될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소로 표지되어 있지 않거나 또는 하나 이상의 중수소 원자로 표지되어 있다. 하위-구현예에 있어서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소로 표지되어 있지 않다. 동위원소 표지된 식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 사용하는 것 외에는 이하 기술하는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예를 이하에 제시한다:
2) 본 발명의 추가의 구현예는, 절대 배치가 [(R)-2'; (S)-8] 또는 [(R)-2'; (R)-8] 인, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
3) 본 발명의 추가의 구현예는, 또한 절대 배치가 [(R)-2'; (S)-8] 인 하기 식 (II) 의 화합물인, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00002
4) 추가의 구현예는, R4 가 메틸인, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
5) 추가의 구현예는, R1, R2, 및 R3 이 이하의 조합 중 하나를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
· R3 이 시클로프로필을 나타내고;
R2 가 할로겐을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 가 할로겐을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 이 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 가 할로겐을 나타내고;
R1 이, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것.
6) 추가의 구현예는 R1, R2, 및 R3 이 이하의 조합 중 하나를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
· R3 이 시클로프로필을 나타내고;
R2 가 트리플루오로메틸, 또는 (C1 -4)알킬 (특히, 트리플루오로메틸) 을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 가 트리플루오로메틸을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 이 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2 가 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것.
7) 추가의 구현예는 R1, R2, 및 R3 이 이하의 조합 중 하나를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
· R3 이 시클로프로필을 나타내고;
R2 가 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬, 또는 비닐을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내고,
여기서, 상기 조합은 추가로 이하의 하위-구현예를 특징으로 하는데, 하나의 하위-구현예에 있어서 R2 가 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 (C1 -4)알킬 (특히 (C1 -4)알킬 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 가 할로겐을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 가 트리플루오로메틸을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 가 (C1 -4)알킬을 나타내고; 및 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 가 비닐을 나타내는 것;
또는
· R3 이 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 가 할로겐을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
또는
· R3 이 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 가 할로겐을 나타내고;
R1 이, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것.
8) 추가의 구현예는 R3 이 시클로프로필을 나타내는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
9) 추가의 구현예는 R3 이 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬을 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며; 또다른 구현예는 R3 이 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬과 상이한 기를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
10) 추가의 구현예는,
· R3 이 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 가 할로겐을 나타내고;
R1 이, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 또는 7) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
11) 추가의 구현예는 R1, R2, 및 R3 이 이하의 조합 중 하나를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
· R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 이 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 비닐을 나타내고;
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내고,
여기서, 상기 조합은 추가로 이하의 하위-구현예를 특징으로 하는데, 하나의 하위-구현예에 있어서 R2 가 할로겐, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 가 할로겐을 나타내고; 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 가 트리플루오로메틸을 나타내고; 및 또다른 하위-구현예에 있어서 R2 가 비닐을 나타내는 것;
또는
· R3 이 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 가 -S{O}n-(C1 -4)알킬 (이때, n 은 정수 0 또는 2 를 나타냄) 을 나타내고,
R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것.
12) 추가의 구현예는 R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내는, 구현예 1) 내지 6) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
13) 추가의 구현예는 R2 가 -S{O}n-(C1 -4)알킬 (이때, n 은 정수 0 또는 2 를 나타냄) 을 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
14) 추가의 구현예는 R3 이 (C1 -4)알콕시를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
15) 추가의 구현예는 R3 이 트리플루오로메틸을 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 또는 6) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
16) 추가의 구현예는 R2 가 할로겐을 나타내는, 구현예 1) 내지 5) 또는 7) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
17) 추가의 구현예는 R2 가 트리플루오로메틸을 나타내는, 구현예 1) 내지 4), 6) 내지 8), 11), 또는 12) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
18) 추가의 구현예는 R2 가 (C1 -4)알킬을 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 또는 6) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
19) 추가의 구현예는 n 이 정수 0 을 나타내는, 구현예 1) 내지 4), 11) 또는 13) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
20) 추가의 구현예는 n 이 정수 2 를 나타내는, 구현예 1) 내지 4), 11) 또는 13) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
21) 추가의 구현예는, 달리 명확히 지시하지 않는 한, R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 (특히 치환기가 할로겐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는), 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 9) 또는 11) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
22) 추가의 구현예는, R1 이, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸 (특히 할로겐) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
23) 추가의 구현예는, 달리 명확히 지시하지 않는 한, R1 이, 하나의 치환기가 (특히 3 또는 4 위치에서; 하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 불소인, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 9) 또는 11) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
24) 추가의 구현예는, R1 이, 하나의 치환기가 (특히 3 또는 4 위치에서; 하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시이고, 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 불소인, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
25) 추가의 구현예는, 달리 명확히 지시하지 않는 한, R1 이, 하나의 치환기가 3 또는 4 위치에서 (하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고 나머지 치환기 (존재하는 경우) 가 불소인, 모노- 또는 디-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 9) 또는 11) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
26) 추가의 구현예는, R1 이, 하나의 치환기가 3 또는 4 위치에서 (하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기 (존재하는 경우) 가 불소인, 모노- 또는 디-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
27) 추가의 구현예는, 달리 명확히 지시하지 않는 한, R1 이, 하나의 치환기가 3 또는 4 위치에서 (하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고 나머지 치환기들이 불소인, 트리-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 9) 또는 11) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
28) 추가의 구현예는, R1 이, 하나의 치환기가 3 또는 4 위치에서 (하위-구현예에 있어서는 3 위치에서; 다른 하위-구현예에 있어서는 4 위치에서) 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들이 불소인, 트리-치환된 페닐기를 나타내는, 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
29) 또다른 본 발명의 구현예에 있어서, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-메틸술파닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
N-메틸-(R)-2'-{1-메틸-3-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드;
N-메틸-(R)-2'-{3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-시클로프로필-1-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
N-메틸-(R)-2'-{3-메틸술파닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-메틸술파닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에톡시-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드; 및
(R)-2'-{3-에틸-1-메탄술포닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드.
30) 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 구현예 29) 에 열거된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(R)-2'-{1-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-에틸-3-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드; 및
(R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드.
식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 경구 또는 비경구 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 하나 이상의 식 (I) 및/또는 (II) 에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
상기 약학 조성물은 기재한 식 (I) 및 (II) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 임의적으로는 기타 치료적으로 가치있는 성분과 조합하여, 적절한 무독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 바람직한 경우 통상의 약학 보강제와 함께 생약 투여 형태로 함으로써 어떤 당업자에게라도 친숙할 방식 (예를 들어 Remington, The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조) 으로 제조될 수 있다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질병 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일의 화합물, 염, 질병 등도 의미하는 것으로 의도된다.
한 구현예에 있어서, 본 발명은 또한 약학적 활성량의 식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
의심의 여지 없이, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되어 있는 경우, 상기 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 적절한 것이다.
식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있으며, 오렉신 시스템과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
이와 같은 오렉신 시스템과 관련된 질환은, 주요 우울증 및 순환성 기분 장애, 정서적 신경증, 모든 유형의 조울증 장애, 섬망, 정신병적 장애, 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 망상 편집증, 조절 장애 및 모든 종류의 성격 장애를 포함하는 감정부전 장애; 분열 정동 장애; 범불안, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 모든 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원; 모든 유형의 심리적 또는 육체적 중독, 다중 성격 증후군 및 심인성 기억상실증을 포함하는 해리성 장애; 성적 및 생식 기능 이상; 정신성적 기능 이상 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단증상; 마취 위험의 증가, 마취 반응성; 시상하부-부신 기능 이상; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경 장애 등의 질환과 관련 있는 수면 장애; 수면성 무호흡; 기면 발작; 만성 피로 증후군; 정신 장애와 관련 있는 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 시차증을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 모든 치매 및 인지 기능 이상; 노화에 따른 정신 기능 이상; 모든 유형의 건망증; 중증 정신 지체; 운동 장애 및 근육 질환; 근육 경직, 떨림, 운동 장애; 자발적 및 약물 유도성 운동 장애; 헌팅턴병 (Huntington's disease), 크로이쯔펠트-야곱병 (Creutzfeld-Jacob's disease), 알츠하이머병 및 투렛 증후군 (Tourette syndrome) 을 포함하는 신경퇴행성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome); 외상성 병변; 척수 외상; 두부 외상; 출생전후 저산소증; 난청; 이명; 탈수초 질환; 척수 및 뇌신경 질환; 안구 손상; 망막증; 간질; 발작 장애; 소발작, 복합 부분 및 범발작; 레녹스-가스토 증후군 (Lennox-Gastaut syndrome); 편두통 및 두통; 통증 장애; 무감각 및 무통각; 통각과민, 작열통 및 이질통 등의 통증에 대해 증강 또는 과장된 민감성; 급성 통증; 화상 통증; 비전형적 안면 통증; 신경성 통증; 등 통증; 복합 국부 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 치통; 예컨대 HIV 에 의한 감염과 관련 있는 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 과민성 장 증후군 등의 내장성 통증과 관련 있는 병태; 섭식 장애; 당뇨병; 대뇌산소 결핍증, 당뇨병성 신경병증 및 알코올 중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕 장애, 미각 장애, 섭식 장애 또는 음주 장애; 건강 염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/메스꺼움; 구토; 위장 운동 이상증; 위궤양; 칼만 증후군 (Kallman's syndrome) (무취증); 내당능 장애; 장 운동기능 장애; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고열 증후군, 발열, 열성 발작, 특발성 성장 결핍증; 왜소증; 거인증; 말단 비대증; 호염기성 선종; 프로락틴분비종양; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선 암; 자궁암, 유방암, 결장암; 모든 유형의 고환 기능 이상, 생식력 조절; 생식 호르몬 이상; 일과성 열감; 시상하부 생식샘 기능 저하증, 기능성 또는 심인성 무월경; 방광 요실금; 천식; 알레르기; 모든 유형의 피부염, 좌창 및 낭종, 피지선 기능 장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울형성 심부전; 저혈압; 고혈압; 이상지혈증, 고지혈증, 인슐린 저항성; 뇨저류; 골다공증; 협심증; 심근경색; 부정맥, 관상동맥 질환, 좌심실 비대증; 허혈성 또는 출혈성 발작; 거미막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸증 및 혈관성 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장암; 요실금; 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 이상과 관련 있는 기타 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
구체적으로는, 오렉신 시스템과 관련 있는 상기 질환은 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원), 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
섭식 장애는 대사 기능 이상; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박 비만; 과식증 또는 거식증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 병리학적으로 변형된 식품 섭취는 식욕 교란 (식품에 대한 선호 또는 혐오); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 인식 교란 (고지방 또는 고탄수화물, 높은 기호성); 식품 이용능 교란 (비제한적인 식이 또는 결핍) 또는 교란된 수분 균형을 초래할 수 있다. 음주 장애는 정신 장애에 있어서의 조갈증 및 기타 모든 유형의 과잉의 액체 섭취를 포함한다. 수면 장애는 모든 유형의 사건수면, 불면증, 기면 발작 및 과다 수면, 수면 관련 긴장 이상의 기타 장애; 하지 불안 증후군; 수면성 무호흡; 시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신 장애와 관련 있는 불면증을 포함한다. 불면증은 노화와 관련 있는 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황에 따른 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기 불면증; 비통; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로 정의된다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애 뿐만 아니라 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피 등의 기타 유형 및 하위 유형의 불안 장애를 포함하는 스트레스 관련 증후군을 포함한다. 중독은 하나 이상의 보상 자극, 특히 하나의 보상 자극에 대한 중독으로 정의될 수 있다. 상기 보상 자극은 자연적 또는 인위적 유래일 수 있다. 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원은 모든 유형의 정신적 또는 육체적 중독 및 그와 관련된 내성 및 의존 요소로 정의된다. 인지 기능 이상은 정상적이고 건강한 청소년, 성인, 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애를 앓는 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능의 결핍을 포함한다.
하위-구현예에 있어서, 이와 같은 오렉신 시스템과 관련된 질환은 모든 유형의 불면증, 기면 발작 및 과다 수면, 수면 관련 긴장 이상, 하지 불안 증후군, 수면성 무호흡, 시차 증후군, 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신 장애와 관련 있는 불면증의 기타 장애를 포함하는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 하위-구현예에 있어서, 이와 같은 오렉신 시스템과 관련된 질환은 정상적이고 건강한 청소년, 성인 또는 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애를 앓는 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능의 결핍을 포함하는 인지 기능 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 하위-구현예에 있어서, 이와 같은 오렉신 시스템과 관련된 질환은 대사 기능 이상; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박 비만; 과식증 또는 거식증을 포함하는 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 하위-구현예에 있어서, 이와 같은 오렉신 시스템과 관련된 질환은 모든 유형의 정신적 또는 육체적 중독 및 그와 관련된 내성 및 의존 요소를 포함하는 모든 유형의 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원) 으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물은 하기 반응식에 개시된 일반적인 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물의 제조 방법이다. 식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물은 하기의 여러 합성 경로에 따라 제조할 수 있으며 (반응식 1 내지 16), 여기서의 R1, R2, R3 및 R4 가 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다. 모든 화학적 변형은 문헌에 기재되어 있거나 또는 이하의 절차에 기재된 바와 같이 익히 공지되어 있는 표준 방법론에 따라 수행할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 본원에 기재되어 있는 바와 같은 절차에 따라 제조할 수 있다. 언급된 합성 경로를 실시하는 순서는 반응을 촉진시키거나 부생성물을 회피하기 위해 변경될 수 있다. 수득한 화합물은 또한 자체 공지된 방법에 따라 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환할 수 있다.
일반적인 합성 경로의 개요가 반응식 1 에 제시되어 있다. 트리-치환된 이미다졸 유도체는 본 방법에서의 핵심 중간물질을 나타내며, 따라서 그의 입체선택적 제조 방법이 고려되었다. 즉, 가(假)대칭성 4,5-디요오도이미다졸 유도체의 사용을 통해 본 접근법에서 이미다졸과 연관된 (및 이성질체 혼합물을 생성하는) 호변이성 현상을 피할 수 있다. 2-치환된 이미다졸 A (시판되는 것 또는 특별히 합성된 것, 이하 참조) 의 디요오드화 (예: I2/Na2CO3/디옥산/H2O 이용) 에 의해 상응하는 4,5-디요오도이미다졸 B 를 생성한다. 가대칭성 B 의 탈양성자화 (NaH/DMF), 및 이 후 Br(CH2)2NHBoc 를 이용한 N-알킬화에 의해 생성물 C 를 생성한다. 본 합성 경로의 중심이 되는 단계는 상응하는 5-요오도 부분을 MgBr 로 입체선택적 교환 (EtMgBr/THF/-40 ℃) 한 후 물로 탄소음이온을 포착하여 4-요오도이미다졸 유도체 D 를 생성함으로써 4-요오도이미다졸 D 를 제조하는 것이다. D 의 Boc-탈보호에 의해 상응하는 1 차 아민 E 을 생성하고, 이를 예컨대 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler-유사 반응으로, 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 와 반응시킬 수 있다. 이후 Boc-보호 및 정제를 통해 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체 F 를 수득한다. 다용성의 요오도-치환기로 인해 다양한 유도체 G 로의 접근이 가능하다 (반응식 2a/2b 참조). G 의 Boc-탈보호 및 친핵체 H 로의 N-알킬화 (반응식 15, 16) 를 통해 식 (I) 의 화합물을 생성한다.
Figure pct00003
반응식 1: 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 합성 경로; 반응식 1 에서, Z 는 Br 또는 OTs 를 나타냄.
5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 F 에서의 다용성의 요오도-치환기로 인해 다양한 유도체의 제조가 가능하다 (반응식 2a/2b). 즉, F 를 n-부틸리튬을 처리한 후 생성된 탄소음이온을 헥사클로로에탄으로 포착하여 상응하는 클로로-유도체를 수득한다. 다르게는, 반응식 2a 에 도시된 순서를 적용함으로써 클로로- 또는 브로모-치환기의 도입을 달성할 수 있다. 이에 따라, F 에서의 요오도-치환기의 1 차적인 수소첨가분해적 절단 (H2/Pd(C)/K2CO3/MeOH) 에 이어 염소화 (NCS/MeCN) 또는 브롬화 (NBS/MeCN) 에 의해 높은 전체 수율로 할로겐화 유도체를 수득한다. 또다른 접근법으로는, 요오도-치환기에 의해 (트리플루오로메틸)구리-매개된 트리플루오로메틸화 (FSO2CF2CO2Me/CuI/HMPA/DMF) 를 통한 트리플루오로메틸 부분의 삽입이 가능하다. 티오알킬 잔기를 요오도-유도체 F 에 도입할 수 있고 (RSNa/CuCl/NMP), 관련된 술폰을 후속하는 S-산화 후에 (MCPBA/DCM) 수득할 수 있다.
Figure pct00004
반응식 2a: 유도체 제조를 위한 다용성의 요오도-치환기의 용도; 반응식 2a 에서, R 은 (C1 -4)알킬을 나타냄.
Figure pct00005
반응식 2b: 유도체 제조를 위한 다용성의 요오도-치환기의 용도; 반응식 2b 에서, R' 는 (C1 -2)알킬을 나타냄.
문헌에 의하면, 요오도-이미다졸은 Stille 크로스-커플링 반응에 있어서 우수한 물질인 것으로 공지되어 있으며, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 F 는 n-부틸(비닐)주석과 반응한다 (반응식 2b). 다음 단계에서, 도입된 비닐 부분을 수소화하여 상응하는 에틸-치환된 유도체를 생성한다. 요오드/금속 교환 (EtMgBr) 후 생성된 탄소음이온을 DMF 를 이용하여 포획하고, 이와 같이 도입된 포르밀-부분을 추가의 유도체를 제조하기 위해 추가로 조작할 수 있다 (예컨대 위티그 (Wittig)-형 올레핀화) (반응식 2b). 이들 도입된 올레핀을 수소화하여 (H2/Pd(C)/MeOH) 상응하는 포화 잔기를 생성할 수 있다.
식 (I) 에 있어서 R3 이 시클로프로필을 나타내는 화합물을 반응식 3 에 따라 제조할 수 있다. 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈과 시클로프로필 시안화물의 혼합물을 염화구리(I) (CuCI) 로 처리함으로써 상응하는 아미딘 유도체를 수득한다. 이후 상기 중간물질을 목적하는 2-시클로프로필-1H-이미다졸로 고리화하는 것을 MeOH 중의 HCl 을 첨가함으로써 한 반응기에서 실현할 수 있다. 생성된 미정제물을 직접 요오드화 (I2/Na2CO3/디옥산/H2O) 하여 본 단계에서 2-시클로프로필-4,5-디요오도-1H-이미다졸을 단리할 수 있다 (반응식 3). 식 (I) 의 화합물을 생성하는 나머지 단계들은 반응식 1 및 2a/2b 에 나타낸 일반적인 합성에서 앞서 기재된 바와 같다.
Figure pct00006
반응식 3: 2-시클로프로필-4,5-디요오도-1H-이미다졸의 제조, 및 상응하는 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진의 합성.
식 (I) 에서 R3 이 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬을 나타내는 화합물의 제조 방법을 반응식 4 에 예시한다. 2-시클로프로필메틸-1H-이미다졸은 앞서 기재된 시클로프로필-아세토니트릴 및 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈을 이용한 CuCl-매개된 반응에 준하여 제조할 수 있다 (반응식 4). 식 (I) 의 화합물로의 접근이 가능한 나머지 단계는 앞서 기재된 바와 같다.
Figure pct00007
반응식 4: 2-시클로프로필메틸-4,5-디요오도-1H-이미다졸의 제조, 및 상응하는 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진의 합성.
Figure pct00008
반응식 5: 식 (I) 에서 R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내는 화합물의 제조; 반응식 5 에서, R 은 (C1 -4)알킬을 나타냄.
식 (I) 에서 R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내는 화합물은 반응식 5 에 따라 수득할 수 있다. 1H-이미다졸-2-티올의 선택적인 S-알킬화 반응 (알킬 할로겐화물/K2CO3/아세톤) 에 이어 Br(CH2)2NHBoc 를 이용한 N-알킬화, 및 Boc-탈보호에 의해 상응하는 1 차 아민을 생성한다. 이 후, 이들 아민을, 예컨대 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 유사 반응으로, 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 와 반응시킬 수 있다. 이 후 Boc-탈보호 및 정제에 의해 예상되는 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체를 생성한다. 이 단계에서, 염소화 (NCS/MeCN) 또는 요오드화 (N-요오드숙신이미드/MeCN) 에 의해 상응하는 클로로- 또는 요오도-유도체를 수득한다. 다용성의 요오도-치환기에 의해 상기 기재된 바와 같이 R2 치환기의 도입이 가능하다 (반응식 5).
이러한 진행중인 화합물을 이용하여, 상응하는 술폰을 이후 S-산화 (MCPBA/DCM) 를 통해 제조할 수 있다 (반응식 6).
Figure pct00009
반응식 6: 식 (I) 에서 R3 이 SO2-(C1 -4)알킬을 나타내는 화합물; 반응식 6 에서, R 은 (C1 -4)알킬을 나타냄.
이미다졸 고리 상에 위치하는 적절한 전자-구인성 치환기를 통해, 이들 술포닐 치환기 (반응식 6 에 따라 도입됨) 는 이탈기로서 작용할 수 있어 입소(ipso) 친핵성 치환을 통한 추가의 R3 치환기의 도입을 편리하게 할 수 있다. 본 방법론의 적용은 식 (I) 에서 R3 이 (C1 -4)알킬을 나타내는 화합물의 제조에 관한 반응식 7 에 기재되어 있다. 우선, 트리플루오로메틸 부분을 도입한다 (FSO2CF2CO2Me/CuI/HMPA/DMF). 다음 단계로, 티오알킬 부분을 산화하여 상응하는 술폰을 생성할 수 있으며 (MCPBA/DCM), 이를 알콕시드와 같은 음이온성 친핵체와 반응시킬 수 있다. 이와 같이, 이들 전자-결핍성 이미다졸 유도체를 각종 알콕시드로 처리함으로써 (RONa/ROH/가열) 목적하는 알콕시-유도체를 수득한다 (반응식 7).
Figure pct00010
반응식 7: 식 (I) 에서 R3 이 (C1 -4)알킬을 나타내는 화합물의 제조; 반응식 7 에서, R 은 (C1 -4)알킬을 나타냄.
반응식 8 은 식 (I) 에서 R3 이 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물을 제조하는 합성 경로를 기재한다. 트리플루오로메틸 부분의 중요한 도입은 구리(I) 염의 존재 하에 트리플루오로메틸트리알킬실란과 상응하는 유기 할로겐화물 (브롬화물 또는 요오드화물) 의 불화물 이온 도입된 크로스-커플링 반응에 의해 달성될 수 있다. 적절한 브로모-유도체의 제조는 이미다졸의 요오드화 (I2/Na2CO3/디옥산/H2O) 에 의해 출발하여 2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸을 수득하고, 이를 이후 N-알킬화할 수 있다 (NaH/BrCH2CH2NHBoc).
Figure pct00011
반응식 8: 식 (I) 에서 R3 이 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물의 제조.
후속하는 EtMgBr 에 의한 2 개의 요오도-치환기의 한 반응기에서의 (one-pot) 입체선택적 제거 (먼저 2 위치에서, 다음으로 5 위치에서) 에 의해, Boc-탈보호되는 (디옥산 중 HCl) 4-요오도이미다졸 유도체가 제공된다. 수득한 1 차 아민을 이후 예컨대 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 유사 반응으로 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 와 반응시킬 수 있다. 후속하는 Boc-탈보호에 의해 목적하는 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체를 수득한다. 이 단계에서, 다용성의 요오도-치환기에 의해 R2 치환기의 도입이 가능해진다 (반응식 8). NBS-매개의 브롬화에 의해 3-브로모-유도체가 수득되며, 이는 반응식 8 에 제시한 바와 같은 중요한 트리플루오로메틸화 반응 (CF3SiMe3/KF/CuI/DMF/NMP) 에 사용될 수 있다.
R2 가 메틸을 나타내는 밀접하게 관련된 화합물은 반응식 9 에 따라 시판되는 4(5)-메틸이미다졸을 이용하여 출발하여 제조할 수 있다.
Figure pct00012
반응식 9: 식 (I) 에서 R2 가 메틸이고 R3 이 트리플루오로메틸인 화합물의 제조.
알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 는 식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 중요한 시약이며, 다양한 합성 방법을 통해 그 제조가 가능하다.
즉, 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 는 상응하는 히드로신남산 (BH3.THF) 의 환원 및 이어서 수득한 1 차 알코올의 PCC 에 의한 산화에 의해 용이하게 제조된다 (반응식 10). 시판되는 신남산의 예비 수소화에 의해 히드로신남산 전구체로의 접근이 가능하다.
Figure pct00013
반응식 10: 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 의 합성.
다양하게 치환된 3-페닐-프로판올 유도체의 다른 합성법으로는 상응하는 프로피온산 메틸 에스테르의 환원이 있다 (반응식 11).
Figure pct00014
반응식 11: 프로피온산 에스테르로부터의 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 의 합성.
적절히 치환된 신남산이나 히드로신남산이 모두 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에는, 추가의 합성 경로에 의해 그 제조가 가능하다. 즉, 한 합성 경로는 반응식 12 에 도시된 바와 같은 Knoevenagel 축합에 기초한 것일 수 있다. 아릴 알데히드 R1CHO 와 말론산 간의 Knoevenagel 축합 (피리딘/피페리딘/가열) 으로 상응하는 신남산 유도체를 수득한다. 이 후, 표준 조건하의 촉매적 수소화 (1 atm H2/10%Pd(C)/MeOH/rt) 에 의해 상응하는 히드로신남산을 수득하고 이를 최종적으로 앞서 기재된 환원/산화 순서에 따라 상응하는 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 로 전환할 수 있다 (반응식 12).
Figure pct00015
반응식 12: Knoevenagel 축합을 통한 히드로신남산, 및 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 의 제조.
히드로신남산의 다른 제조법은 아릴 할로겐화물과 n-부틸 아크릴레이트 간의 Heck 반응 (촉매계로서 Pd(OAc)2/DABCO 를 이용) 에 기초한 것일 수 있다. 팔라듐-촉매적 수소화, 및 이어 비누화에 의해 상응하는 히드로신남산을 수득하고, 이를 다시 앞서 기재된 환원/산화 순서에 의해 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 로 전환할 수 있다 (반응식 13). 상업적으로 입수할 수 없는 아릴 할로겐화물은 상응하는 적절히 치환된 아닐린 유도체 R1NH2 로부터 Sandmeyer 반응을 거쳐 제조할 수 있다.
Figure pct00016
반응식 13: Heck 반응을 통한 히드로신남산, 및 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 의 제조; 반응식 13 에서, Hal 은 Br 또는 I 를 나타냄.
Figure pct00017
반응식 14: 디플루오로메톡시 부분의 도입, 및 상응하는 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 의 제조를 위한 치환 페놀의 용도.
디플루오로메톡시 부분을 함유하는 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 는 앞서 제시된 합성 경로에 따라 상기 잔기를 함유하는 시판되는 전구체로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 적절한 페놀 유도체를 수성 DMF 중의 K2CO3 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트와 함께 가열함으로써 디플루오로메톡시기를 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO 에 도입할 수 있다 (반응식 14).
치환된 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진의 최종적인 N-알킬화와 관련하여, 다른 경로로 (반응식 15), 2 차 아민을 에스테르 유도체 (아미드 유도체 H 대신) 로 N-알킬화하여 중간체 에스테르를 수득하고, 이를 (아민 R4-NH2 와의 반응에 의해) 표적 화합물로 바로 전환시킬 수 있거나 또는 먼저 상응하는 카르복실산으로 가수분해한 후 아민 R4-NH2 와 커플링할 수 있다.
Figure pct00018
반응식 15: 식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진의 N-알킬화; 반응식 15 에서, Z 는 Br 또는 OTs 를 나타냄.
거울상이성질체적으로 순수한 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 합성은 반응식 16 에 제시되어 있다. 메틸 (S)-(+)-만델레이트를 알코올성 아민 용액으로 처리함으로써 상응하는 아미드를 생성하고 이를 TsCl 과 반응시켜 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르를 수득할 수 있다.
Figure pct00019
반응식 16: 거울상이성질체적으로 순수한 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 제조.
식 (I) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때에는, 상기 거울상이성질체를 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼 등의 키랄 고정상을 이용하는 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 유속 0.8 내지 150 mL/분으로 하는 용출액 A (TEA, 디에틸아민 등의 아민의 존재 또는 부재하에, EtOH) 및 용출액 B (헥산) 의 일정한 조성의 (isocratic) 혼합물이다.
실험 부분
약어 (본원 및 상기 명세서에 사용된 바에 따른 것)
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
anh. 무수
aq. 수성
BH3.THF 보란-테트라히드로푸란 착물
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Br(CH2)2NHBoc (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
n-BuLi n-부틸리튬
CF3SiMe3 (트리플루오로메틸)트리메틸실란
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ELSD 증기화 광-산란 검출
eq. 당량
Et 에틸
EtMgBr 에틸마그네슘 브로마이드
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
FC 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피
FLIPR 형광 영상 플레이트 판독기
FSO2CF2CO2Me 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트
h 시간
HCl 염화수소
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
1H-NMR 양성자 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계
M mol/l
MCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
min. 분
Ms 메탄술포닐
MS 질량 분광계
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NH4OH 수산화암모늄
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
PBS 인산염 완충 식염수
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
Pd(C) 활성탄 상 팔라듐
Pd(OAc)2 팔라듐 (II) 아세테이트
Ph 페닐
rt 실온
sat. 포화
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
Ts 톨루엔술포닐
TsCl p-톨루엔술포닐 클로라이드
UV 자외선
Vis 가시광선
W 와트 (Watt)
I. 화학: 일반 절차 및 실시예
하기 실시예는 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 제조를 예시하고 있으나, 그 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
모든 온도는 ℃ 로 제시된다.
시판되는 출발 물질을 추가 정제 없이 입수한 대로 사용하였다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 반응은 오븐-건조한 유리 제품에서 질소 분위기 하에 실시하였다.
화합물은 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취 HPLC 에 의해 정제한다.
1 H- NMR: 300 MHz Varian Oxford 또는 400 MHz Bruker Avance; 화학적 이동은 사용 용매에 대해 ppm 으로 나타낸다; 다중성: s = 단중항 (singlet), d = 이중항 (doublet), t = 삼중항 (triplet), m = 다중항 (multiplet), b = 브로드 (broad), 커플링 상수는 Hz 로 나타냄;
본 발명에 기재된 화합물은 LC-MS 데이터 (체류 시간 tR 은 분으로 나타냄; 질량 스펙트럼으로부터 수득한 분자량은 g/mol 로 나타냄) 에 의해 특징지어진다..
화합물의 특징화를 위한 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계 ( LC - MS )
산성 조건을 이용하는 LC - MS :
장비: 질량 분광계 검출기 (MS: Finnigan 단일 사중극자) 가 장착된 Agilent 1100 시리즈.
컬럼: Agilent Technologies 사로부터의 Zorbax SB-AQ (4.6 x 50 mm).
조건: MeCN [용출액 A]; 물 + 0.04 % TFA [용출액 B]; 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B => 5% B (유속: 4.5 ml/min.).
달리 명확히 지시하지 않는 한, 이하의 실험 부분에 기재된 화합물의 특징화에는 산성 조건이 이용되었다.
검출기: UV/Vis + MS.
염기성 조건을 이용하는 LC - MS :
컬럼: Agilent Technologies 사로부터의 Zorbax Extend-C18 (4.6 x 50 mm).
조건: MeCN [용출액 A]; 13 mmol/l 수중 NH3 [용출액 B]; 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B => 5% B (유속: 4.5 ml/min.).
화합물의 정제를 위한 분취 HPLC
컬럼: Waters Xbridge, 75 x 30 mm.
조건: MeCN [용출액 A]; 물 + 0.05 % NH4OH (25% aq.) [용출액 B]; 구배: 6.5 분에 걸쳐 90% B => 0% B (유속: 75 ml/min.)
검출기: UV + ELSD.
A. 카르복실산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H , 알코올 R 1 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - OH , 및 알데히드 R 1 -CH 2 -CH 2 -CHO 의 합성
A.1 카르복실산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H 의 합성
A.1.1 Knoevenagel 축합을 통한 카르복실산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H 의 합성
A.1.1.1 Knoevenagel 축합을 통한 신남산 R 1 - CH = CH - CO 2 H 의 제조
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산
[ Knoevenagel 축합을 통한 신남산의 제조에 관한 일반 절차 ( GP1 )]
3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (10.000 g; 52.05 mmol; 1.0 eq.), 및 말론산 (10.291 g; 98.90 mmol; 1.9 eq.) 의 피리딘 (40 ml) 중의 현탁액을 질소 하, 50 ℃ 로 가열하였다. 피페리딘 (4.0 ml; 40.49 mmol; 0.77 eq.) 을 이후 (5 분에 걸쳐) 적가하고, 수득한 현탁액을 75 ℃ 로 3 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물 (800 ml) 중의 진한 염산 (12 mol/l; 64 ml) 의 빙냉 용액에 부었다. 침전된 무색 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다 (3 x 200 ml). 이어서, HV 하에 건조하여 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (9.510 g; 78%). LC-MS: tR = 0.90 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 클로로 -3-플루오로-페닐)-아크릴산
상기 기재한 일반 절차 (GP1) 에 따라, 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데히드 (11.000 g; 69.37 mmol) 와 말론산 (13.716 g; 131.81 mmol) 간의 Knoevenagel 축합 (75 ℃; 4h30) 에 의해 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (13.460 g; 97%). LC-MS: tR = 0.92 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-아크릴산
상기 기재한 일반 절차 (GP1) 에 따라, 4-디플루오로메톡시-벤즈알데히드 (15.000 g; 82.78 mmol) 와 말론산 (16.368 g; 157.29 mmol) 간의 Knoevenagel 축합 (75 ℃; 3h) 에 의해 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (14.820 g; 84%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-아크릴산
상기 기재한 일반 절차 (GP1) 에 따라, 3-디플루오로메톡시-벤즈알데히드 (17.000 g; 93.82 mmol) 와 말론산 (18.550 g; 178.26 mmol) 간의 Knoevenagel 축합 (75 ℃; 3h) 에 의해 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (17.880 g; 89%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산
상기 기재한 일반 절차 (GP1) 에 따라, 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (13.260 g; 76.15 mmol) 와 말론산 (15.056 g; 144.69 mmol) 간의 Knoevenagel 축합 (75 ℃; 3h20)에 의해 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (14.210 g; 86%). LC-MS: tR = 0.88 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산
상기 기재한 일반 절차 (GP1) 에 따라, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (5.000 g; 26.02 mmol) 와 말론산 (5.145 g; 49.45 mmol) 간의 Knoevenagel 축합 (75 ℃; 3h20) 에 의해 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (5.030 g; 82%). LC-MS: tR = 0.89 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.1.2 신남산 R 1 - CH = CH - CO 2 H 의 상응하는 히드로신남산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H 으로의 수소화
3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
[ 신남산 유도체의 수소화에 관한 일반 절차 ( GP2 )]
3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (9.510 g; 40.61 mmol), 및 활성탄 상의 10% 팔라듐 (950 mg; 10% w/w) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 둔 후 MeOH (120 ml) 를 첨가하였다. 수득한 검은색 현탁액을 진공 하에 둔 후, 수소 분위기 (1 atm) 하에 두고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 격렬히 교반하였다. 셀라이트 패드 상의 여과, 감압 하에서의 농축 건조에 의해 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (9.420 g; 98%). LC-MS: tR = 0.89 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
앞서 기재한 일반 절차 (GP2) 에 따라, 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (10.300 g; 43.98 mmol) 의 수소화 (1 atm; rt; 6h) 에 의해 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (10.240 g; 99%). LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산
앞서 기재한 일반 절차 (GP2) 에 따라, 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 (14.820 g; 69.19 mmol) 의 수소화 (1 atm; rt; 3h) 에 의해 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산을 약간 황색의 고체로서 수득하였다 (14.910 g; 99%). LC-MS: tR = 0.90 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산
앞서 기재한 일반 절차 (GP2) 에 따라, 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 (17.870 g; 83.44 mmol) 의 수소화 (1 atm; rt; 14h) 에 의해 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (17.890 g; 99%). LC-MS: tR = 0.90 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
앞서 기재한 일반 절차 (GP2) 에 따라, 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (14.210 g; 65.73 mmol) 의 수소화 (1 atm; rt; 2h30) 에 의해 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 회색 오일로서 수득하였다 (12.390 g; 86%). LC-MS: tR = 0.87 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
앞서 기재한 일반 절차 (GP2) 에 따라, 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (5.937 g; 25.35 mmol) 의 수소화 (1 atm; rt; 4h) 에 의해 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (4.590 g; 77%). LC-MS: tR = 0.88 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-프로피온산
[수소화에 민감한 치환기의 존재 하에서의 신남산 유도체의 수소화에 관한 제 2 일반 절차 ( GP2B )]
3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아크릴산 (6.000 g; 29.91 mmol; 1.0 eq.), ZnBr2 (1.346 g; 5.98 mmol; 0.2 eq.), 및 10% Pd(C) (600 mg; 10% in mass) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 둔 후 MeOH (500 ml) 를 첨가하였다. 수득한 검은색 현탁액을 진공 하에 둔 후, 수소 분위기 (1 atm) 하에 두었다. 이 작업을 3 회 반복하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 격렬히 교반하였다. 셀라이트 패드 상의 여과, 감압 하에서의 농축 건조, 및 이후 HV 하에서의 건조에 의해 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로피온산을 오프-화이트 (off-white) 고체로서 수득하였다 (6.010 g; 99%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.2 Heck 반응을 통한 카르복실산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H 의 합성
A.1.2.1 아릴 할로겐화물의 제조
4- 브로모 -1- 디플루오로메톡시 -2- 플루오로 -벤젠
4-브로모-2-플루오로-페놀 (3.0 ml; 27.38 mmol), K2CO3 (4.541 g; 32.85 mmol), DMF (90 ml) 중의 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (8.348 g; 54.76 mmol), 및 물 (12 ml) 의 혼합물을 5 분간 현탁액에 질소 버블링시킴으로써 탈기하고, 그 후 100 ℃ 로 질소 하에 2.5 시간 가열하였다. 불균일 혼합물을 실온으로 방냉하고, 12N HCl (8 ml; 96 mmol), 및 물 (12 ml) 을 연속하여 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한 후, 수성 1N NaOH (100 ml) 를 적가하였다. Et2O (250 ml), 및 물 (200 ml) 을 이후 첨가하고 황색 유기층을 추가로 물 (150 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조하였다. 미정제 물질을 FC (DCM / 헵탄 = 1 / 1) 에 의해 정제하여 4-브로모-1-디플루오로메톡시-2-플루오로-벤젠을 약간 황색의 오일로서 수득하였다 (4.910 g; 74%). LC-MS: tR = 1.04 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
1- 브로모 -2,3- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 -벤젠
2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아민 (19.200 g; 97.41 mmol) 의 무수 MeCN (120 ml) 중의 용액을 구리(II) 브로마이드 CuBr2 (21.757 g; 97.41 mmol) 로 처리하고, 녹색 불균일 혼합물을 45 ℃ 로 가열하였다. 그 후, tert-부틸 니트릴 (12.75 ml; 107.15 mmol) 의 MeCN (20 ml) 용액을 (25 분에 걸쳐) 적가하고, 수득한 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 45 ℃ 에서 교반하였다. 수득한 짙은 녹색의 불균일 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고 바로 FC (DCM) 로 정제하였다. 감압 하에서의 농축 건조 후, 1-브로모-2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠을 주황색 오일로서 수득하였다 (22.960 g; 90%). LC-MS: tR = 1.08 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.2.2 아릴 할로겐화물과 부틸 아크릴레이트 간의 Heck 반응
3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르
[아릴 할로겐화물과 부틸 아크릴레이트 간의 Heck 반응에 관한 일반 절차 ( GP3 )]
4-브로모-1-디플루오로메톡시-2-플루오로-벤젠 (4.910 g; 20.37 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 DMF (130 ml) 중의 용액을 부틸 아크릴레이트 (4.35 ml; 30.55 mmol; 1.5 eq.), DABCO (91 mg; 0.81 mmol; 0.04 eq.), K2CO3 (2.815 g; 20.37 mmol; 1.0 eq.), 및 팔라듐 아세테이트 Pd(OAc)2 (91 mg; 0.40 mmol; 0.02 eq.) 로 연속하여 처리하였다. 수득한 주황색 현탁액을 질소 하, 12 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 검은색 반응 혼합물을 실온으로 방냉한 후, Et2O (150 ml), 물 (150 ml), 및 염수 (75 ml) 로 처리하였다. 주황색 유기층을 추가로 물 (100 ml), 및 염수 (25 ml) 로 세척하였다. 수득한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. FC (DCM / 헵탄 = 1 / 1) 의 정제에 의해 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 약간 황색의 오일로서 수득하고 이를 HIV 하에서 추가로 건조하였다 (4.650 g; 79%). LC-MS: tR = 1.13 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-아크릴산 부틸 에스테르
상기 기재된 일반 절차 (GP3) 에 따라, 4-브로모-2-플루오로-1-트리플루오로메톡시-벤젠 (15.000 g; 57.91 mmol), 및 부틸 아크릴레이트 (12.38 ml; 86.87 mmol) 를 Heck 반응 (120 ℃; 2h) 및 FC (DCM / 헵탄 = 1 / 1) 에 의한 정제 후 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (17.360 g; 98%). LC-MS: tR = 1.18 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3- 디플루오로 -4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르
상기 기재된 일반 절차 (GP3) 에 따라, 1-브로모-2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠 (22.960 g; 87.97 mmol), 및 부틸 아크릴레이트 (18.8 ml; 131.96 mmol) 를 Heck 반응 (120 ℃; 12h), 및 FC (DCM / 헵탄 = 1 / 1) 에 의한 정제 후 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (13.390 g; 49%). LC-MS: tR = 1.18 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.2.3 상응하는 히드로신남산 유도체로의 신남산 에스테르의 수소화
3-(3-플루오로-4-트리플루오로 메톡시 -페닐)-프로피온산 부틸 에스테르
[ 신남산 에스테르의 수소화에 관한 일반 절차 ( GP4 )]
3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (17.360 g; 56.68 mmol), 및 10% Pd(C) (1.736 g; 10 질량%) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 둔 후 MeOH (200 ml) 를 첨가하였다. 수득한 현탁액을 진공 하에 둔 후, 수소 분위기 (1 atm) 에 두고, 이 절차를 3 회 반복하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 수소 하에 (1 atm) 격렬히 교반하였다. 셀라이트 패드 상의 여과 및 감압 하에서의 농축 건조에 의해 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (16.930 g; 97%). LC-MS: tR = 1.15 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-프로피온산 부틸 에스테르
상기 기재된 일반 절차 (GP4) 에 따라, 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (11.060 g; 38.36 mmol) 의 수소화 (1 atm; rt; 3h20) 에 의해 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (10.930 g; 98%). LC-MS: tR = 1.11 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3- 디플루오로 -4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르
상기 기재된 일반 절차 (GP4) 에 따라, 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (13.150 g; 42.66 mmol) 의 수소화 (1 atm; rt; 19.5h) 에 의해 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (13.080 g; 99%). LC-MS: tR = 1.15 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.2.4 상응하는 에스테르의 비누화를 통한 카르복실산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H 의 제조
3-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-프로피온산
[상응하는 에스테르의 비누화를 통한 히드로신남산 유도체의 제조에 관한 일반 절차 ( GP5 )]
MeOH (132 ml) 중의 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (8.300 g; 28.59 mmol; 1.0 eq.), 및 물 (33 ml) 의 약간 황색의 용액을 (5 분에 걸쳐) 실온에서 수성 1N NaOH (57.2 ml; 57.2 mmol; 2.0 eq.) 로 적가 처리하였다. 수득한 황색 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, MeOH 를 감압 제거하고, 혼합물을 수성 2N HCl (30 ml) 로 산성화하였다. 물 (40 ml), 및 DCM (200 ml) 을 첨가하고, 수성층을 DCM (100 ml) 으로 추가로 추출하였다. 혼합한 약간 황색의 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 농축 건조하여 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로피온산을 베이지색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (6.680 g; 99%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3- 디플루오로 -4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
상기 기재한 일반 절차 (GP5) 에 따라, 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (13.080 g; 42.15 mmol) 의 비누화 (rt; 1.5h) 에 의해 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다 (10.640 g; 99%). LC-MS: tR = 0.96 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.2 알코올 R 1 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - OH 의 합성
A.2.1 상응하는 카르복실산의 환원을 통한 알코올 R 1 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - OH 의 합성
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올
[ 카르복실산의 알코올로의 환원에 관한 일반 절차 ( GP6 )]
3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (19.260 g; 81.55 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 THF (120 ml) 중의 빙냉 용액을 (20 분에 걸쳐) 1M BH3.THF 의 THF (122 ml; 122 mmol; 1.5 eq.) 중의 용액으로 적가 처리하였다. 수득한 용액을 추가로 0 ℃ 에서 질소 분위기 하, 1 시간 동안, 및 이후 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, MeOH (100 ml) 에 이어 물 (100 ml) 을 조심스럽게 첨가하였다. MeOH 및 THF 를 이후 감압 하에 제거하였다. DCM (3 x 100 ml) 으로 추출 후, 수합한 유기 추출물을 염수 (100 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 에 의해 정제하여 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (17.690 g; 98%). LC-MS: tR = 0.90 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (10.150 g; 42.97 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (8.890 g; 93%). LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 클로로 -3-플루오로-페닐)- 프로판 -1- 올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로피온산 (6.000 g; 29.61 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 95 / 5) 에 의한 정제 후에 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (3.170 g; 57%). LC-MS: tR = 0.92 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-프로판-1-올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로피온산 (6.160 g; 26.30 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 15 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 약간 황색의 오일로서 수득하였다 (5.754 g; 99%). LC-MS: tR = 0.92 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (22.700 g; 98.84 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (20.090 g; 99%). LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4-디플루오로메톡시-페닐)- 프로판 -1- 올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 (13.920 g; 64.39 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (11.520 g; 88%). LC-MS: tR = 0.90 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (6.100 g; 24.00 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 15 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 약간 황색의 오일로서 수득하였다 (5.650 g; 98%). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-프로판-1-올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 (17.880 g; 82.70 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (15.860 g; 95%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (12.390 g; 56.79 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (10.970 g; 94%). LC-MS: tR = 0.88 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)- 프로판 -1- 올
상기 기재한 일반 절차 (GP6) 에 따라, 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (3.159 g; 13.37 mmol) 을 보란-매개로 하여 환원시키고, FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 에 의한 정제 후에 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (2.674 g; 90%). LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.2.2 상응하는 에스테르의 환원을 통한 알코올 R 1 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - OH 의 합성
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-프로판-1-올
[에스테르의 1 차 알코올로의 환원에 관한 일반 절차 ( GP7 )]
3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (15.880 g; 51.51 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 THF (150 ml) 중의 빙냉 용액에 1N BH3.THF 의 THF (77.3 ml; 77.3 mmol; 1.5 eq.) 중의 용액을 적가하였다. 수득한 용액을 0 ℃ 에서 질소 하에 15 분간, 및 실온에서 15 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, MeOH (50 ml), 및 물 (75 ml) 을 연속하여 적가 처리하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수득한 수성층을 DCM (3 x 150 ml) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 염수 (200 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH, 9 / 1) 에 의해 정제하여 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (11.810 g; 96%). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
A.3 알데히드 R 1 - CH 2 - CH 2 - CHO 의 합성
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
[1 차 알코올의 알데히드로의 환원에 관한 일반 절차 ( GP8 )]
피리디늄 클로로크로메이트 (4.284 g; 19.87 mmol; 1.5 eq.) 의 무수 DCM (35 ml) 중의 빙냉 주황색 현탁액을 (10 분에 걸쳐) 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (3.200 g; 13.25 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 DCM (10 ml) 중의 용액으로 적가 처리하였다. 수득한 검은색 현탁액을 실온으로 가온시키고, 추가로 실온에서 질소 하에 14 시간 교반하였다. 검은색 불균일 반응 혼합물을 바로 실리카겔 상에서 DCM 을 이용하여 여과하였다. 이어서 감압 하에 농축 건조하여 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (2.195 g; 75%). LC-MS: tR = 1.02 min.; [M+H]+: 이온화 없음. 수득한 알데히드를 다음 반응에 바로 도입하였다.
3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (1.500 g; 6.75 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 약간 황색 오일로서 수득하였다 (1.130 g; 76%).
3-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로판-1-올 (1.000 g; 5.30 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로피온알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (780 mg; 79%).
3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온 알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올 (1.500 g; 7.41 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드를 약간 황색 오일로서 수득하였다 (1.200 g; 81%).
3-(3-플루오로-4-트리플루오로 메톡시 -페닐)-프로피온 알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올 (1.400 g; 5.87 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (1.020 g; 73%).
3-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로판-1-올 (1.370 g; 6.22 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로피온알데히드를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (820 mg; 60%).
3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (2.000 g; 9.79 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (1.410 g; 71%).
3-(2,3- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (1.890 g; 7.86 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (940 mg; 50%).
3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온 알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올 (1.500 g; 7.41 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (1.140 g; 77%).
3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (3.164 g; 15.50 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (2.450 g; 78%). LC-MS: tR = 1.02 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
상기 기재한 일반 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (3.443 g; 15.50 mmol) 을 PCC-매개로 하여 산화시키고, 실리카겔 상에서 여과 후에 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (2.550 g; 75%). LC-MS: tR = 1.00 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
B. 치환된 이미다졸의 합성
B.1 니트릴 및 α-아미노 아세탈로부터의 치환된 이미다졸의 CuCl -매개의 합성
2- 시클로프로필 -4,5- 디요오도 -1H- 이미다졸
[니트릴 및 α-아미노 아세탈로부터의 치환된 이미다졸의 CuCl -매개의 합성에 관한 일반 절차 ( GP9 )]
빙냉 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (16.0 ml; 146.85 mmol) 을 시클로프로필 시아니드 (13.5 ml; 183.57 mmol), 및 염화구리(I) CuCl (18.171 g; 183.57 mmol) 로 (한 번의 분량으로) 연속하여 처리하고, 수득한 녹색 불균일 혼합물을 질소 하에 14 시간 30 분간 85 ℃ 로 가열하였다. 그 후, MeOH (40 ml), 및 티오아세트아미드 (13.791 g; 183.57 mmol) 를 빙냉 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후 45 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 짙은 갈색의 불균일 혼합물을 셀라이트 패트 상에서 여과하고, 분리한 고체를 MeOH (90 ml) 로 세척하여 황색/주황색 균일한 여액을 수득하여 이를 냉각하고 (0 ℃), 진한 12N 염산 (26.4 ml) 으로 적가 처리하였다. 그 후, 수득한 혼합물을 80 ℃ 로 질소 하에 3 시간 45 분 동안 가열하였다. MeOH 를 감압 하에 제거하고, 물 (28 ml) 중의 NaOH (14.00 g; 350.00 mmol) 의 용액을 빙냉 혼합물에 적가하였다. 디옥산 (100 ml), 물 (60 ml), Na2CO3 (46.70 g; 440.57 mmol), 및 마지막으로 요오드 (82.00 g; 323.08 mmol) 를 한 번의 분량으로 실온에서 반응 혼합물에 연속하여 첨가하고 이후 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 14 시간 30 분 동안 추가로 교반하였다. 물 (400 ml) 중의 티오황산나트륨 (63.00 g) 용액, 및 AcOEt (400 ml) 를 수득한 반응 혼합물에 연속하여 첨가하였다. 짙은 갈색 유기층을 추가로 염수 (2 x 100 ml) 로 세척하고, 수합한 수성층을 추가로 AcOEt (200 ml) 로 추출하였다. 이 후, 혼합한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 미정제의 검은색 오일 (21.71 g) 을 FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 200 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 2-시클로프로필-4,5-디요오도-1H-이미다졸을 베이지색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (11.840 g; 22% 전체 수율). LC-MS: tR = 0.66 min.; [M+H]+: 361.07 g/mol.
2- 시클로프로필메틸 -4,5- 디요오도 -1H- 이미다졸
상기 기재한 일반 절차 (GP9) 에 따라, 표적 생성물을 시클로프로필-아세토니트릴 (17.0 ml; 183.57 mmol), 및 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (16.0 ml; 146.85 mmol) 간의 반응에 이어 상응하는 이미다졸로의 고리화, 요오드화, 및 마지막으로 FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 200 / 10 / 1) 에 의한 정제에 의해 약간 베이지색의 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 min.; [M+H]+: 374.86 g/mol.
B.2 이미다졸의 다중요오드화
2-에틸-4,5- 디요오도 -1H- 이미다졸
[ 이미다졸의 디요오드화에 관한 일반 절차 ( GP10 )]
디옥산 (250 ml) 및 물 (250 ml) 중의 2-에틸이미다졸 (15.000 g; 156.03 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에 실온에서 (한 번의 분량으로) 연속하여 Na2CO3 (49.614 g; 468.10 mmol; 3.0 eq.), 및 요오드 (87.126 g; 343.27 mmol; 2.2 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 갈색 불균일 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, AcOEt (500 ml) 을 첨가하고, 이어 티오황산나트륨 (300 ml 의 물 중의 45.0 g Na2S2O3) 의 수용액을 첨가하였다. 황색 유기층을 분리하고, 추가로 티오황산나트륨 (300 ml 의 물 중의 30.0 g Na2S2O3) 의 수용액, 및 마지막으로 염수 (200 ml) 로 세척하였다. 그 후, 수득한 황색 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하여 2-에틸-4,5-디요오도-1H-이미다졸을 엷은 황색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (49.760 g; 92%). LC-MS: tR = 0.55 min.; [M+H]+: 349.18 g/mol.
4,5- 디요오도 -2- 메틸 -1H- 이미다졸
상기 기재한 일반 절차 (GP10) 에 따라, 2-메틸-1H-이미다졸 (15.000 g; 182.68 mmol) 의 디요오드화에 의해 4,5-디요오도-2-메틸-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였다 (61.00 g; 100%). LC-MS: tR = 0.52 min.; [M+H]+: 335.14 g/mol.
2,4,5- 트리요오도 -1H- 이미다졸
상기 기재한 일반 절차 (GP10) 에 따라, 요오드 (98.424 g; 387.78 mmol; 3.3 eq.) 및 탄산나트륨 (56.047 g; 528.79 mmol; 4.5 eq.) 을 이용하여 디옥산 (300 ml) 및 물 (300 ml) 의 혼합물 중에서 이미다졸 (8.000 g; 117.51 mmol; 1.0 eq.) 을 트리요오드화 (rt; 15h) 하여 2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였다 (53.620 g; 100%). LC-MS: tR = 0.84 min.; [M+H]+: 446.66 g/mol.
B.3 Br ( CH 2 ) 2 NHBoc 또는 (2- 브로모 -에틸)- 카르밤산 벤질 에스테르를 이용한 이미다졸의 N-알킬화
(2- 브로모 -에틸)- 카르밤산 벤질 에스테르의 제조
디옥산 (60 ml) 중의 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (12.000 g; 58.56 mmol; 1.0 eq.) 의 냉각 (0 ℃) 혼합물을 수성 1M NaOH (117.2 ml; 117.20 mmol; 2.0 eq.) 로 처리하고, (10 분에 걸쳐) 벤질 클로로포르메이트 (8.4 ml; 58.8 mmol; 1.0 eq.) 로 적가하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 질소 하에 10 분 동안, 및 이어서 실온에서 13 시간 동안 추가로 교반하였다. Et2O (300 ml) 를 첨가하고, 무색 유기층을 물 (75 ml) 로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 마지막으로 감압 하에 농축 건조시켜 (2-브로모-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (15.020 g; 99%). LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
[2-(2- 시클로프로필 -4,5- 디요오도 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
[ 이미다졸의 N-알킬화에 관한 일반 절차 ( GP11 )]
무수 DMF (160 ml) 중의 2-시클로프로필-4,5-디요오도-1H-이미다졸 (11.840 g; 32.89 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에 실온에서 오일로 적신 55-65% NaH (1.579 g; 39.48 mmol; 1.2 eq.) 를 (2 분에 걸쳐) 적가하고, 실온에서 질소하에서의 교반을 20 분간 지속하였다. 그 후, 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고, 무수 DMF (90 ml) 중의 Br(CH2)2NHBoc (8.109 g; 36.18 mmol; 1.1 eq.) 의 무색 균일한 용액을 (1 시간에 걸쳐) 적가하였다. 첨가 완료 후, 수득한 갈색 균일한 혼합물을 추가로 100 ℃ 에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 방냉시키고, 물 (550 ml) 을 적가하였다. 이 혼합물을 Et2O (4 x 200 ml) 로 추출하고, 혼합한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조하여 갈색 오일을 수득하였다 (22.560 g). 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의해 정제하여 [2-(2-시클로프로필-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (10.870 g; 66%). LC-MS: tR = 0.87 min.; [M+H]+: 504.11 g/mol.
[2-(2-에틸-4,5- 디요오도 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP11) 에 따라, Br(CH2)2NHBoc 를 이용한 2-에틸-4,5-디요오도-1H-이미다졸 (10.000 g; 28.74 mmol) 의 N-알킬화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의한 정제에 의해 [2-(2-에틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (9.950 g; 70%). LC-MS: tR = 0.78 min.; [M+H]+: 492.33 g/mol.
[2-(4,5- 디요오도 -2- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP11) 에 따라, Br(CH2)2NHBoc 를 이용한 4,5-디요오도-2-메틸-1H-이미다졸 (5.000 g; 14.97 mmol) 의 N-알킬화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 10 / 1) 에 의한 정제에 의해 [2-(4,5-디요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (4.400 g; 62%). LC-MS: tR = 0.74 min.; [M+H]+: 478.28 g/mol.
[2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 벤질 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP11) 에 따라, (2-브로모-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (15.019 g; 58.19 mmol) 를 이용한 시판되는 4(5)-메틸이미다졸 (4.343 g; 52.90 mmol) 의 N-알킬화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 10 / 1) 에 의해 [2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르, 및 [2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르의 혼합물 (입체이성질체의 비는 1 / 1 에 가까움, 1H-NMR 에 따름) 을 황색 오일로서 수득하였다 (4.270 g; 31%). LC-MS: tR = 0.68 min. (2 개의 입체이성질체); [M+H]+: 260.46 g/mol.
[2-(2- 메틸술파닐 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 아세톤 (325 ml) 중의 1H-이미다졸-2-티올 (15.570 g; 155.47 mmol) 의 빙냉 황색 불균일 혼합물을 무수 K2CO3 (21.488 g; 155.47 mmol) 로 처리하고, 질소 하에 0 ℃ 에서의 교반을 15 분간 지속하였다. 이 후, 수득한 혼합물을 무수 아세톤 (45 ml) 중의 요오도메탄 (10.67 ml; 171.02 mmol) 으로 (45 분에 걸쳐) 적가 처리하고, 수득한 베이지색 현탁액을 0 ℃ 에서 1 시간 15 분 동안, 및 이어서 실온에서 15 시간 동안 추가로 교반하였다. 불균일 반응 혼합물을 여과하고, 제거한 염을 아세톤으로 세척하였다. 이후, 여액을 감압 하에 농축 건조하여 미정제 2-메틸술파닐-1H-이미다졸을 베이지색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (25.080 g). LC-MS: tR = 0.23 min.; [M+H]+: 이온화 없음.
이 후, 상기 미정제 2-메틸술파닐-1H-이미다졸을 무수 DMF (300 ml) 에 용해하고, 오일로 적신 55-65% NaH (7.462 g; 186.57 mmol) 로 실온에서 (2 분에 걸쳐) 적가 처리하였다. 실온, 질소 하에서의 교반을 20 분간 지속하였다. 그 후, 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고, 무수 DMF (100 ml) 중의 Br(CH2)2NHBoc (38.326 g; 171.02 mmol) 의 무색 용액을 (1 시간에 걸쳐) 적가하였다. 첨가 완료 후, 수득한 혼합물을 추가로 100 ℃ 에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 물 (800 ml) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 Et2O (3 x 400 ml) 로 추출하고, 혼합한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 감압 하에 농축 건조하였다. 잔류의 DMF 를 HV 하에서 제거하였다. 미정제 주황색 오일 (20.050 g) 을 FC (DCM / MeOH = 10 / 1) 에 의해 정제하여 [2-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (12.420 g; 31% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.64 min.; [M+H]+: 258.33 g/mol.
[2-(2- 시클로프로필메틸 -4,5- 디요오도 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP11) 에 따라, Br(CH2)2NHBoc (2.485 g; 11.09 mmol) 를 이용한 2-시클로프로필메틸-4,5-디요오도-1H-이미다졸 (3.770 g; 10.08 mmol) 의 N-알킬화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 [2-(2-시클로프로필메틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체로서 수득하였다 (3.980 g; 76%). LC-MS: tR = 0.88 min.; [M+H]+: 518.16 g/mol.
[2-(2,4,5- 트리요오도 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP11) 에 따라, Br(CH2)2NHBoc (36.045 g; 160.84 mmol) 를 이용한 2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸 (65.180 g; 146.22 mmol) 의 N-알킬화, 및 이어 FC (AcOEt / 헵탄 = 2 / 3) 에 의한 정제에 의해 [2-(2,4,5-트리요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (36.500 g; 42%). LC-MS: tR = 0.85 min.; [M+H]+: 589.76 g/mol.
B.4 그리냐르 ( Grignard ) 시약을 이용한 이미다졸의 입체선택적 탈요오드화
[2-(2-시클로 프로필 -4-요오도-이미다졸-1- 일 )-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
[ 이미다졸의 입체선택적 탈요오드화에 관한 일반 절차 ( GP12 )]
[2-(2-시클로프로필-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.870 g; 21.60 mmol) 의 무수 THF (600 ml) 중의 냉각 (-40 ℃) 용액을 3M EtMgBr 의 Et2O 용액 (7.2 ml; 21.60 mmol) 으로 (15 분에 걸쳐) 적가 처리하였다. 첨가 후, 수득한 주황색 균일한 용액을 추가로 -40 ℃ 에서, 질소 하에, 30 분간 교반하고 (LC-MS 따르면 전환율이 42% 에 도달하였음), 이 후 추가의 Et2O 중의 3M EtMgBr (6.0 ml; 18 mmol) 을 반응이 완료될 때까지 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 후, 반응 혼합물을 -40 ℃ 에서 수성 포화 NH4Cl (20 ml) 로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. Et2O (250 ml) 를 첨가하고, 수득한 용액을 물 (200 ml), 및 염수 (200 ml) 로 연속하여 세척하였다. 황색 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하여 주황색 오일을 수득하였다 (9.580 g). 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 에 의해 정제하여 [2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (7.810 g; 96%). LC-MS: tR = 0.70 min.; [M+H]+: 378.32 g/mol.
[2-(2-에틸-4-요오 도 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP12) 에 따라, [2-(2-에틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (22.990 g; 46.81 mmol) 의 입체선택적 탈요오드화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 에 의한 정제에 의해 [2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (15.500 g; 91%). LC-MS: tR = 0.65 min.; [M+H]+: 366.39 g/mol.
[2-(4-요오 도 -2- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP12) 에 따라, [2-(4,5-디요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13.300 g; 27.87 mmol) 의 입체선택적 탈요오드화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 15 / 1) 에 의해 [2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (7.270 g; 74%). LC-MS: tR = 0.62 min.; [M+H]+: 352.34 g/mol.
[2-(2-시클로 프로필메틸 -4-요오도-이미다졸-1- 일 )-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP12) 에 따라, [2-(2-시클로프로필메틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.980 g; 7.69 mmol) 의 입체선택적 탈요오드화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 에 의한 정제에 의해 [2-(2-시클로프로필메틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (2.470 g; 82%). LC-MS: tR = 0.72 min.; [M+H]+: 391.97 g/mol.
[2-(4-요오도-이미다졸-1- 일 )-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP12) 에 따라, Et2O 중의 3M EtMgBr (51.63 ml; 154.89 mmol; 2.35 eq.) 을 이용한 [2-(2,4,5-트리요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (38.770 g; 65.83 mmol; 1.0 eq.) 의 입체선택적 탈요오드화, 및 이어 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 에 의한 정제에 의해 [2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (14.290 g; 64%). LC-MS: tR = 0.67 min.; [M+H]+: 338.26 g/mol.
B.5 상응하는 카르바메이트로부터의 2-( 이미다졸 -1-일)- 에틸아민 유도체의 제조
2-(2-시클로 프로필 -4-요오도-이미다졸-1- 일 )-에틸아민
[ Boc -기의 절단에 관한 일반 절차 ( GP13 )]
[2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.810 g; 20.70 mmol; 1.0 eq.) 의 DCM (160 ml) 중의 빙냉 용액에 1,4-디옥산중의 4N HCl (51.8 ml; 207.04 mmol; 10.0 eq.) 용액을 (30 분에 걸쳐) 적가하였다. 수득한 베이지색 현탁액을 추가로 0 ℃ 에서 15 분간, 및 이어서 실온에서 1 시간 30 분간 추가로 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민을 HV 하에서 추가로 건조하여 베이지색 고체를 수득하였다 (7.140 g; 100%; 1.9 eq. 의 HCl 의 존재). LC-MS: tR = 0.15-0.25 min. (브로드 피크); [M+H]+: 278.13 g/mol.
2-(2- 메틸술파닐 - 이미다졸 -1-일)- 에틸아민
상기 기재한 일반 절차 (GP13) 에 따라, [2-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12.420 g; 48.26 mmol) 의 HCl-매개의 탈보호 (rt; 2.5h) 에 의해 2-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일)-에틸아민의 클로르히드레이트 염을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다 (10.580 g; 100 %; 2 eq. HCl 의 존재). LC-MS: tR = 0.15-0.18 min. (브로드 피크); [M+H]+: 158.20 g/mol.
2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1- 일 )-에틸아민
상기 기재한 일반 절차 (GP13) 에 따라, [2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.720 g; 15.66 mmol) 의 HCl-매개의 탈보호 (rt; 1h) 에 의해 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민의 클로르히드레이트 염을 엷은 베이지색 고체로서 수득하였다 (5.960 g; 100 %; 3 eq. HCl 의존재). LC-MS: tR = 0.14 min.; [M+H]+: 266.24 g/mol.
2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1- 일 )-에틸아민
상기 기재한 일반 절차 (GP13) 에 따라, [2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.800 g; 7.97 mmol) 의 HCl-매개의 탈보호 (rt; 1h) 에 의해 2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민의 클로로히드레이트 염을 엷은 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.880 g; 100 %; 3 eq. HCl 의 존재). LC-MS: tR = 0.14 min.; [M+H]+: 251.92 g/mol.
2-(2-시클로 프로필메틸 -4-요오도-이미다졸-1- 일 )-에틸아민
상기 기재한 일반 절차 (GP13) 에 따라, [2-(2-시클로프로필메틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.470 g; 6.31 mmol) 의 HCl-매개의 탈보호 (rt; 45min) 에 의해 2-(2-시클로프로필메틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민의 클로르히드레이트 염을 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.460 g; 100 %; 2 eq. HCl 의 존재). LC-MS: tR = 0.23-0.30 min. (브로드 피크); [M+H]+: 292.24 g/mol.
2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 에틸아민
[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르, [2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (1.198 g; 4.62 mmol; 1H-NMR 에 따른 입체이성질체의 비는 1 / 1 에 가까움), 및 활성탄 상의 10% 팔라듐 (240 mg; 20 % in mass) 의 혼합물을 질소 하에 둔 후, 무수 MeOH (20 ml) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에, 이어 수소 하에 (1 atm) 두고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 셀라이트 패드 상의 여과, 감압 하에서의 농축 건조에 의해 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민, 및 2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민의 혼합물을 약간 황색의 오일을 수득하였다 (540 mg; 93%). LC-MS: tR = 0.17 min. (2 개의 입체이성질체); [M+H]+: 이온화 없음.
디클로로메탄 (5 ml) 중의 입체이성질체성 아민 (540 mg; 4.31 mmol) 용액을 1,4-디옥산 중의 4N HCl (3.25 ml; 3 eq.) 으로 처리함으로써 상기 1 차 아민을 상응하는 클로르히드레이트 염으로 전환하였다. 감압하에 농축 건조하여 베이지색 고체를 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다.
2-(4-요오 도 - 이미다졸 -1-일)- 에틸아민
상기 기재한 일반 절차 (GP13) 에 따라, [2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (14.290 g; 42.38 mmol) 의 HCl-매개의 탈보호 (rt; 2h) 에 의해 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민의 클로르히드레이트 염을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (13.500 g; 100 %; 2 eq. HCl 의 존재). LC-MS: tR = 0.19 min. (브로드 피크); [M+H]+: 238.23 g/mol.
2-(4-에틸-이미다졸-1- 일 )-에틸아민
상기 기재한 일반 절차 (GP13) 에 따라, [2-(4-에틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.960 g; 8.19 mmol) 의 HCl-매개의 탈보호 (rt; 48h) 에 의해 2-(4-에틸-이미다졸-1-일)-에틸아민의 클로르히드레이트 염을 주황색 고체로서 수득하였다 (1.780 g; 100 %; 2 eq. HCl 의 존재). LC-MS: tR = 0.17 min.
C. 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 합성
C.1 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응을 통한 5,6,7,8- 테트라히드로 -이미다조[ 1,5-a]피라진 유도체의 합성
3- 시클로프로필 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응에 관한 일반 절차 ( GP14 )]
마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응을 CEM Discover 장치를 이용하여 실시하였다.
무수 EtOH (7 ml) 중의 1 차 아민 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민의 클로르히드레이트 염 (1.000 g; 2.85 mmol; 1.0 eq.; 2 eq. HCl 의 존재) 의 현탁액을 N-에틸디이소프로필아민 (1.47 ml; 8.57 mmol; 3 eq.), 및 무수 EtOH (7 ml) 중의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (572 mg; 2.85 mmol; 1.0 eq.) 용액으로 연속하여 처리하였다. 수득한 균일한 용액을 밀봉하여 마이크로파 오븐 (60 W; 140 ℃; 7 bars; 10 min.) 에 넣었다. 수득한 반응 혼합물을 실온으로 방냉시킨 후, 감압 하에 농축 건조하여 미정제의 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색/주황색 오일로서 수득하였다 (2.410 g). LC-MS: tR = 0.72 min.; [M+H]+: 460.09 g/mol.
미정제의 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (이론량: 2.85 mmol) 을 무수 DCM (20 ml) 에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 (0.98 ml; 5.71 mmol; 2.0 eq.) 을 첨가하였다. 이 후, 수득한 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 무수 DCM (10 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 Boc2O (748 mg; 3.42 mmol; 1.2 eq.) 용액을 (15 분에 걸쳐) 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분간, 및 실온에서 질소 하에 16 시간 동안 추가로 교반하였다. 수득한 주황색 용액을 DCM (70 ml) 으로 희석한 후, 물 (35 ml), 및 염수 (35 ml) 로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 감압 하에 농축 건조하였다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 정제하여 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (1.210 g; 76%). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 560.48 g/mol.
3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-요오 도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (9.01 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (1.770 g; 8.03 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (70 W; 160 ℃; 10.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min.; [M+H]+: 480.30 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (3.780 g; 72%). LC-MS: tR = 0.96 min.; [M+H]+: 580.26 g/mol.
3- 시클로프로필 -8-[2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-요오 도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (2.85 mmol) 및 3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (629 mg; 2.85 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min.; [M+H]+: 479.81 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 단리할 수 있었다 (1.420 g; 86%). LC-MS: tR = 1.01 min.; [M+H]+: 580.18 g/mol.
8-[2-(4- 클로로 -3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로 프로필 -1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (2.85 mmol) 및 3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-프로피온알데히드 (533 mg; 2.85 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min.; [M+H]+: 446.12 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 7 / 3) 에 의한 정제에 의해 8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 단리할 수 있었다 (1.100 g; 71%). LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 546.26 g/mol.
3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-1-요오 도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (3.50 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (1.020 g; 4.31 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS (염기성 조건): tR = 0.93 min.; [M+H]+: 496.01 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 15 / 85 내지 9 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (1.790 g; 86%). LC-MS (염기성 조건): tR = 1.07 min.; [M+H]+: 596.04 g/mol.
3-시클로 프로필 -8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (3.13 mmol) 및 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로피온알데히드 (819 mg; 3.75 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 min.; [M+H]+: 478.21 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 9 내지 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (1.400 g; 77% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 578.45 g/mol.
3- 메틸술파닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일)-에틸아민 (38.77 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (7.838 g; 38.77 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 6.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 min.; [M+H]+: 342.40 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (10.780 g; 63% 2 단계 대해). LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 442.59 g/mol.
8-[2-(2,3- 디플루오로 -4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일)-에틸아민 (3.28 mmol) 및 3-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (939 mg; 3.94 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 6.0 bars; 10 min.) 에 의해 8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 min.; [M+H]+: 378.06 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 5 내지 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (1.250 g; 80% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 478.19 g/mol.
8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (11.30 mmol) 및 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (3.528 g; 17.62 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 min.; [M+H]+: 447.87 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의한 정제에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 단리할 수 있었다 (4.230 g; 68% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 548.41 g/mol.
8-[2-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1-요오 도 -5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (11.62 mmol) 및 3-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-프로피온알데히드 (3.042 g; 13.94 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 min.; [M+H]+: 466.02 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 10 내지 9 / 10) 에 의한 정제에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 단리할 수 있었다 (6.540 g; 99% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 566.32 g/mol.
8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (4.43 mmol) 및 3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (888 mg; 4.43 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 min.; [M+H]+: 447.96 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 1 내지 7 / 3) 에 의한 정제에 의해 8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 단리할 수 있었다 (1.320 g; 54% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 548.45 g/mol.
8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-1-요오 도 -3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민 (5.66 mmol) 및 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (1.359 g; 6.79 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 6.0 bars; 10 min.) 에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS (염기성 조건): tR = 0.79 min.; [M+H]+: 433.99 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 5 내지 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (2.430 g; 80% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 534.38 g/mol.
1- 메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민 (4.62 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (934 mg; 4.62 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 1-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.69 min.; [M+H]+: 310.36 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체로서 단리할 수 있었다 (675 mg; 36% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.92 min.; [M+H]+: 410.60 g/mol.
3-에틸-1-요오 도 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (12.60 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (2.548 g; 12.60 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 6.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.77 min.; [M+H]+: 449.74 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 10 내지 7 / 10) 에 의한 정제에 의해 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (3.490 g; 50% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 549.87 g/mol.
3-시클로 프로필메틸 -1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필메틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (6.31 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (1.276 g; 6.31 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 140 ℃; 6.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필메틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min.; [M+H]+: 476.23 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 80 / 1) 에 의한 정제에 ㅇ으의해 3-시클로프로필메틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (2.120 g; 58% 2 단계에 대해). LC-MS: tR = 1.00 min.; [M+H]+: 575.93 g/mol.
3-시클로 프로필 -1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (26.75 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (6.489 g; 32.10 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (70 W; 120 ℃; 6.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (염기성 조건): tR = 0.90 min.; [M+H]+: 461.90 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 단리할 수 있었다 (11.440 g; 76%). LC-MS: tR = 1.00 min.; [M+H]+: 561.94 g/mol.
3- 시클로프로필 -1-요오 도 -8-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (9.70 mmol) 및 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (1.961 g; 9.70 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (70 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필-1-요오도-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 min.; [M+H]+: 461.97 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 9 이후 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-1-요오도-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 단리할 수 있었다 (4.360 g; 80%). LC-MS: tR = 1.00 min.; [M+H]+: 562.30 g/mol.
3- 시클로프로필 -8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-요오 도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(2-시클로프로필-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (10.10 mmol) 및 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (2.223 g; 10.10 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (70 W; 140 ℃; 7.0 bars; 10 min.) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 min.; [M+H]+: 479.74 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 9 이후 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 단리할 수 있었다 (5.510 g; 94%). LC-MS: tR = 1.00 min.; [M+H]+: 580.27 g/mol.
1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (25.42 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (7.144 g; 35.33 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (70 W; 140 ℃; 6.0 bars; 10 min.) 에 의해 1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 min.; [M+H]+: 421.88 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 단리할 수 있었다 (8.660 g; 65%). LC-MS: tR = 0.99 min.; [M+H]+: 521.85 g/mol.
1-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 일반 절차 (GP14) 에 따라, 2-(4-에틸-이미다졸-1-일)-에틸아민 (8.34 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (1.837 g; 8.34 mmol) 간의 마이크로파-보조의 Pictet - Spengler 반응 (60 W; 160 ℃; 10.0 bars; 40 min.) 에 의해 1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 주황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 min.; [M+H]+: 342.39 g/mol.
이후 2 차 아민의 보호, 및 FC (DCM / MeOH = 19 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 단리할 수 있었다 (1.900 g; 52%). LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 442.47 g/mol.
D. 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 관능기화 및 유도체화
D.1 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 염소화
D1 .1 이미다졸 고리의 염소화에 관한 제 1 일반 절차
1- 클로로 -3-시클로 프로필 -8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
[ 이미다졸 고리의 염소화에 관한 일반 절차 ( GP15A )]
무수 THF (15 ml) 중의 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.000 g; 1.72 mmol) 의 냉각 (-78 ℃) 용액을 헥산 중 1.6 M n-BuLi (1.44 ml; 2.31 mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 수득한 용액을 -78 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 무수 THF (5 ml) 중의 헥사클로로에탄 (1.634 g; 6.90 mmol; 4.0 eq.) 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이 후, 혼합물을 물 (1 ml) 로 켄칭하고, Et2O (50 ml) 로 희석하고, 실온으로 가온시켰다. 유기층을 물 (80 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 미정제물을 FC (에틸 아세테이트 / 헵탄 = 3 / 2) 에 의해 정제하여 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (491 mg; 58%). LC-MS: tR = 1.06 min.; [M+H]+: 488.39 g/mol.
D.1.2 이미다졸 고리의 염소화에 관한 제 2 일반 절차
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[이미다졸 고리의 염소화에 관한 일반 절차 (GP15B)]
3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.420 g; 2.45 mmol; 1.0 eq.), 활성탄 상 10% 팔라듐 (213 mg; 15% in mass), 및 무수 K2CO3 (847 mg; 6.12 mmol; 2.5 eq.) 의 무수 MeOH (25 ml) 중의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 (1 atm), 45 분간 교반하였다. 셀라이트 패트 상의 여과, 및 이후의 감압 하에서의 농축 건조에 의해 미정제의 불균일 잔사를 수득하고 이를 DCM (50 ml), 및 물 (50 ml) 에 용해하였다. 이 후, 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하여 3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (1.073 g; 97%). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 454.34 g/mol.
3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.073 g; 2.36 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 MeCN (20 ml) 중의 용액에 실온에서 NCS (322 mg; 2.36 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 MeCN (10 ml) 중의 용액을 적가하였다. 그 후, 수득한 용액을 90 ℃ 로, 질소 하에, 2 시간 30 분간 가열하였다. 감압 하에서의 농축 건조에 의해 유성 잔사를 수득하고 이를 AcOEt (100 ml) 에 용해하고, 이 유기층을 수성 포화 NaHCO3 (2 x 50 ml), 및 염수 (50 ml) 로 연속하여 세척하였다. 이 후, 수득한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (674 mg; 58%). LC-MS: tR = 1.04 min.; [M+H]+: 488.17 g/mol.
1- 클로로 -3-시클로 프로필 -8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.100 g; 1.96 mmol) 의 수소화 (rt; 1h45) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 약간 황색의 오일로서 수득하였다 (840 mg; 99%). LC-MS: tR = 0.92 min.; [M+H]+: 434.42 g/mol.
이 후 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (840 mg; 1.93 mmol) 의 염소화 (75 ℃; 5h), 및 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (451 mg; 50%). LC-MS: tR = 1.06 min.; [M+H]+: 468.31 g/mol.
1- 클로로 -3-시클로 프로필 -8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로 메톡시 -페닐)-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.790 g; 3.00 mmol) 의 수소화 (rt; 45 min.) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (1.370 g; 97%). LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 470.20 g/mol.
이 후, 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.370 g; 2.91 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 3h30), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 15 / 85 내지 95 / 5) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (1.020 g; 69%). LC-MS: tR = 1.12 min.; [M+H]+: 504.40 g/mol.
1- 클로로 -3-시클로 프로필 -8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.400 g; 2.42 mmol) 의 수소화 (rt; 45 min.) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (1.050 g; 96%). LC-MS (염기성 조건): tR = 0.92 min.; [M+H]+: 452.19 g/mol.
이 후, 3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.078 g; 2.38 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 3.5h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 4 내지 3 / 2) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (558 mg; 48%). LC-MS: tR = 1.08 min.; [M+H]+: 486.44 g/mol.
1- 클로로 -3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이 미다조[1,5-a]피 라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (529 mg; 1.19 mmol) 의 염소화 (70 ℃, 3.5h; 및 이어서 77 ℃, 6.5h), 및 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 약간 베이지색 고체로서 수득하였다 (346 mg; 61%). LC-MS: tR = 1.18 min.; [M+H]+: 476.28 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(2,3- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸술파닐 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.250 g; 2.61 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 3.5h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 10 내지 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (970 mg; 72%). LC-MS: tR = 1.19 min.; [M+H]+: 511.46 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.230 g; 7.72 mmol) 의 수소화 (rt; 1h) 에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (3.060 g; 94%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 422.40 g/mol.
이 후, 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.060 g; 7.26 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 3.5h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 10 내지 3 / 5) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (2.070 g; 63%). LC-MS (염기성 조건): tR = 0.98 min.; [M+H]+: 456.19 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.540 g; 11.56 mmol) 의 수소화 (rt; 45 min.) 에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (4.950 g; 97%). LC-MS: tR = 0.93 min.; [M+H]+: 440.36 g/mol.
이 후, 8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.950 g; 11.26 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 3.5h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 10 내지 3 / 5) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (3.100 g; 58%). LC-MS: tR = 1.05 min.; [M+H]+: 474.24 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.320 g; 2.41 mmol) 의 수소화 (rt; 1h15) 에 의해 8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (910 mg; 89%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 422.50 g/mol.
이 후, 8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (910 mg; 2.15 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 3.5h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 1 내지 7 / 3) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (580 mg; 59%). LC-MS: tR = 1.04 min.; [M+H]+: 456.34 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.430 g; 4.55 mmol) 의 수소화 (rt; 45 min.) 에 의해 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (1.760 g; 95%). LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 408.36 g/mol.
이 후, 8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.760 g; 4.31 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 3.5h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 4 내지 3 / 2) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (1.100 g; 58%). LC-MS (염기성 조건): tR = 0.94 min.; [M+H]+: 442.11 g/mol.
1- 클로로 -3-시클로 프로필메틸 -8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-시클로프로필메틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.000 g; 1.73 mmol) 의 수소화 (rt; 1.5h) 에 의해 3-시클로프로필메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (730 mg; 93%). LC-MS: tR = 0.96 min.; [M+H]+: 450.22 g/mol.
이 후, 3-시클로프로필메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (730 mg; 1.62 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 1h50), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 3 / 10 내지 2 / 5) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (400 mg; 51%). LC-MS: tR = 1.05 min.; [M+H]+: 484.09 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-시클로프로필-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11.084 g; 19.74 mmol) 의 수소화 (rt; 3.5h) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (8.450 g; 98%). LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 436.18 g/mol.
이 후, 3-시클로프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.450 g; 19.40 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 4h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 9 이후 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (7.730 g; 85%). LC-MS: tR = 1.10 min.; [M+H]+: 470.27 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-시클로프로필-1-요오도-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.360 g; 7.76 mmol) 의 수소화 (rt; 3h) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (3.170 g; 94%). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 435.87 g/mol.
이 후, 3-시클로프로필-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.170 g; 7.27 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 4h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 9 이후 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (2.150 g; 63%). LC-MS: tR = 1.09 min.; [M+H]+: 469.99 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP15B) 에 따라, 3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.510 g; 9.51 mmol) 의 수소화 (rt; 1h45) 에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (3.840 g; 89%). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 454.10 g/mol.
이 후, 3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.840 g; 8.46 mmol) 의 염소화 (70 ℃; 4h), 및 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 9 이후 AcOEt) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (2.810 g; 68%). LC-MS: tR = 1.11 min.; [M+H]+: 488.26 g/mol.
D.1.3 이미다졸 고리의 염소화에 관한 제 3 일반 절차
1- 클로로 -8-[2-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3- 시클로프로필 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[ 이미다졸 고리의 염소화에 관한 일반 절차 ( GP15C )]
8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.050 g; 1.92 mmol) 의 무수 THF (50 ml) 중의 냉각 (-30 ℃) 용액을 THF 중의 1M EtMgBr 용액 (30.8 ml; 30.8 mmol) 으로 적가 처리하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 이 온도에서 요오드 치환기의 제거가 완료될 때까지 교반을 지속하였다. 혼합물을 다시 -30 ℃ 로 냉각하고, 물 (35 ml) 로 처리하고, Et2O (100 ml) 로 희석하고, 실온으로 가온시켰다. 이 용액을 염수 (2 x 150 ml) 로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 감압 하에 농축 건조하였다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 95 / 5) 에 의해 정제하여 8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (790 mg; 98%). LC-MS: tR = 0.93 min.; [M+H]+: 420.37 g/mol.
8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (780 mg; 1.85 mmol) 의 무수 MeCN (20 ml) 중의 용액에 실온에서 NCS (253 mg; 1.85 mmol; 1.0 eq.) 의 무수MeCN (10 ml) 중의 용액을 적가하였다. 이 후, 수득한 용액을 90 ℃ 로, 질소 하에, 2 시간 30 분간 가열하였다. 감압 하에서의 농축 건조에 의해 유성 잔사를 수득하고 이를 AcOEt (100 ml) 에 용해하고, 이 유기층을 수성 포화 NaHCO3 (2 x 50 ml), 및 염수 (50 ml) 로 연속하여 세척하였다. 이 후, 수득한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. FC (AcOEt / 헵탄 = 4 / 6) 에 의한 정제에 의해 1-클로로-8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (680 mg; 81%). LC-MS: tR = 1.09 min.; [M+H]+: 454.28 g/mol.
D.2 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 브롬화
3-브로모-1-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 브롬화에 관한 일반 절차 ( GP16 )]
1-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (675 mg; 1.64 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 MeCN (27 ml) 의 용액에 실온에서 NBS (294 mg; 1.64 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 MeCN (14 ml) 의 용액을 적가하였다. 이 후, 수득한 황색 용액을 실온에서 질소 하에, 45 분간 추가로 교반하였다. 감압 하에서의 농축 건조에 의해 유성 잔사를 수득하고 이를 AcOEt (100 ml) 에 용해하고, 이 유기층을 수성 포화 NaHCO3 (2 x 30 ml), 및 염수 (30 ml) 로 연속하여 세척하였다. 이 후, 수득한 황색 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다 (680 mg; 85%). LC-MS: tR = 1.04 min.; [M+H]+: 490.22 g/mol.
3- 브로모 -1-에틸-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP16) 에 따라, NBS (1.169 g; 6.57 mmol; 1.1 eq.) 를 이용한 1-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.530 g; 5.97 mmol) 의 브롬화 (rt; 0.5h) 및 이 후 FC (AcOEt / 헵탄 = 3 / 2) 에 의한 정제에 의해 3-브로모-1-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (2.350 g; 78%). LC-MS: tR = 1.05 min.; [M+H]+: 502.21 g/mol.
3-브로모-1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP16) 에 따라, NBS (0.403 g; 2.26 mmol; 1.0 eq.) 를 이용한 1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.000 g; 2.26 mmol) 의 브롬화 (rt; 1h) 및 이 후 FC (AcOEt / 헵탄 = 3 / 2) 에 의한 정제에 의해 3-브로모-1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (0.931 g; 79%). LC-MS: tR = 1.06 min.; [M+H]+: 520.30 g/mol.
D.3 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 요오드화
1-요오 도 -3- 메틸술파닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 요오드화에 관한 일반 절차 ( GP17 )]
3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.710 g; 15.19 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 MeCN (200 ml) 중의 용액에 실온에서, N-요오도숙신이미드 (3.525 g; 15.19 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 MeCN (50 ml) 용액을 적가하였다. 이 후, 수득한 용액을 70 ℃ 로, 질소 하에, 2.5 시간 가열하였다. 감압 하에서의 농축 건조에 의해 유성 잔사를 수득하고 이를 AcOEt (400 ml) 에 용해하고, 이 유기층을 수성 포화 NaHCO3 (2 x 300 ml), 및 염수 (300 ml) 로 연속하여 세척하였다. 이 후, 수득한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (6.880 g; 80%). LC-MS: tR = 1.14 min.; [M+H]+: 568.40 g/mol.
D.4 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 트리플루오로메틸화
D.4.1 이미다졸의 트리플루오로메틸화에 관한 일반 절차
1-메틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
[5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 트리플루오로메틸화에 관한 일반 절차 ( GP18A )]
플라스크를 3-브로모-1-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (560 mg; 1.14 mmol; 1.0 eq.), 무수 DMF (10 ml), 무수 1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml), 요오드화구리(I) CuI (655 mg; 3.44 mmol; 3.0 eq.), (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.53 ml; 3.54 mmol; 3.0 eq.), 및 마지막으로 KF (200 mg; 3.44 mmol; 3.0 eq.) 로 채웠다. 이 후, 밀봉한 불균일 혼합물을 80 ℃ 로 5.5 시간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, AcOEt (100 ml), 톨루엔 (50 ml), 및 물 (100 ml) 을 연속하여 첨가하였다. 여과 후, 주황색 유기층을 염수 (50 ml) 로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 수득한 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 50 / 1] 에 의해 정제하여 1-메틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (209 mg; 38%). LC-MS: tR = 1.16 min.; [M+H]+: 478.40 g/mol.
1-에틸-3- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP18A) 에 따라, 3-브로모-1-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.150 g; 2.28 mmol) 의 트리플루오로메틸화 (80 ℃; 5.5h) 및 이후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-에틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.455 g; 40%). LC-MS: tR = 1.17 min.; [M+H]+: 492.36 g/mol.
1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP18A) 에 따라, 3-브로모-1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.083 g; 2.08 mmol) 의 트리플루오로메틸화 (80 ℃; 5.5h) 및 이후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일 (0.472 g; 45%) 로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.18 min.; [M+H]+: 510.26 g/mol.
D.4.2 이미다졸의 트리플루오로메틸화에 관한 제 2 일반 절차
3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 트리플루오로메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스 테르
[5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 트리플루오로메틸화 에 관한 일반 절차 ( GP18B )]
3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (938 mg; 1.62 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 DMF (45 ml) 중의 용액을 실온에서 요오드화구리(I) CuI (1.543 g; 8.10 mmol; 5.0 eq.), 헥사메틸포스포르아미드 (2.82 ml; 16.20 mmol; 10.0 eq.), 및 마지막으로 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐) 아세테이트 (1.34 ml; 10.53 mmol; 6.5 eq.) 로 연속하여 처리하였다. 수득한 불균일 혼합물을 80 ℃ 로, 질소 하에, 8 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (150 ml), 및 Et2O (250 ml) 를 조심스럽게 첨가하였다. 황색 유기층을 물 (3 x 75 ml) 로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 수득한 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (523 mg; 62%). LC-MS: tR = 1.16 min.; [M+H]+: 522.44 g/mol.
3- 메틸술파닐 -1- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP18B) 에 따라, 1-요오도-3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.540 g; 13.28 mmol) 의 트리플루오로메틸화 (80 ℃; 5h45), 및 이후 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체 (3.650 g; 54%) 로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.18 min.; [M+H]+: 510.39 g/mol.
D.5 알킬티오 치환기 -S-( C 1 -4 ) 알킬의 도입
3-에틸-1- 메틸술파닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[ 알킬티오 치환기 -S-( C 1 -4 ) 알킬의 도입에 관한 일반 절차 ( GP 19)]
3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.390 g; 6.17 mmol; 1.0 eq.) 의 NMP (34 ml) 중의 냉각 (0 ℃) 혼합물을 나트륨 티오메톡시드 (1.643 g; 23.44 mmol; 3.8 eq.), 및 염화구리(I) CuCl (733 mg; 7.40 mmol; 1.2 eq.) 로 처리하였다. 이 후, 수득한 혼합물을 140 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 25% NH4OH 의 물 (21 ml) 용액을 첨가하고, 생성물을 DCM (3 x 75 ml) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 및 감압 하에 농축 건조하였다. 수득한 미정제물을 마지막으로 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 3-에틸-1-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 짙은-황색 오일로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (2.000 g; 69%). LC-MS: tR = 0.97 min.; [M+H]+: 470.38 g/mol.
D.6 알킬티오 -치환기 -S-( C 1 -4 ) 알킬의 상응하는 알킬술포닐 -치환기 - SO 2 -( C 1 -4 )알 킬로 의 산화
3- 메탄술포닐 -1- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[ 알킬티오 -치환기 -S-( C 1 -4 ) 알킬의 상응하는 알킬술포닐 -치환기 - SO 2 -( C 1 -4 ) 알킬로의 산화에 관한 일반 절차 ( GP20 )]
3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.650 g; 7.16 mmol; 1.0 eq.) 의 DCM (100 ml) 중의 용액을 MCPBA (3.708 g; 21.49 mmol; 3.0 eq.) 로 처리하고, 수득한 용액을 실온에서, 질소 하에, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 DCM (200 ml) 으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (200 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 수득한 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 정제하여 3-메탄술포닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (3.410 g; 88%). LC-MS: tR = 1.16 min.; [M+H]+: 542.13 g/mol.
1- 요오도 -3- 메탄술포닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피 라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP20) 에 따라, 1-요오도-3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg; 0.52 mmol) 의 MCPBA-매개의 산화, 및 이 후 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의한 정제에 의해 1-요오도-3-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (185 mg; 58%). LC-MS: tR = 1.13 min.; [M+H]+: 600.08 g/mol.
3-에틸-1-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP20) 에 따라, 3-에틸-1-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.350 g; 2.87 mmol) 의 MCPBA-매개의 산화 (rt; 6h), 및 이 후 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-에틸-1-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (740 mg; 51%). LC-MS: tR = 1.07 min.; [M+H]+: 502.54 g/mol.
D.7 Stille 크로스 -커플링 반응을 통한 알킬 치환기의 도입, 및 이 후의 수소화
3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[ Stille 크로스 -커플링 반응에 관한 일반 절차 ( GP21 )]
3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (950 mg; 1.64 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 DMF (9 ml) 중의 용액을 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) Pd2dba3 (48 mg; 0.05 mmol; 0.032 eq.), 트리페닐포스핀 (54 mg; 0.20 mmol; 0.125 eq.), 및 마지막으로 트리부틸(비닐)주석 (1.0 ml; 2.0 eq.) 으로 연속하여 처리하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 로, 질소 하에, 35 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, AcOEt (125 ml), 물 (75 ml), 및 염수 (25 ml) 를 첨가하였다. 수득한 주황색 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 40 / 1) 에 의해 정제하여 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (494 mg; 63%). LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 480.06 g/mol.
3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP21) 에 따라, 1-요오도-3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.300 g; 2.29 mmol) 를 이용한 Stille 크로스-커플링 반응 (90 ℃; 6h), 및 이 후 FC (AcOEt / 헵탄 = 2 / 3) 에 의한 정제에 의해 3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (860 mg; 80%). LC-MS: tR = 0.99 min.; [M+H]+: 468.38 g/mol.
8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP21) 에 따라, 1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.660 g; 16.61 mmol) 을 이용한 Stille 크로스-커플링 반응 (90 ℃; 20h), 및 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (2.608 g; 37%). LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 422.38 g/mol.
[2-(4-비닐- 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP21) 에 따라, [2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.640 g; 10.79 mmol) 를 이용한 Stille 크로스-커플링 반응 (90 ℃; 17h), 및 이 후 FC (DCM / MeOH = 19 / 1) 에 의한 정제에 의해 [2-(4-비닐-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (1.960 g; 77%). LC-MS: tR = 0.66 min.; [M+H]+: 238.50 g/mol.
3- 시클로프로필 -1-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[ 이미다졸에 연결된 올레핀의 수소화에 관한 일반 절차 ( GP22 )]
3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (258 mg; 0.53 mmol), 및 활성탄 상의 10% 팔라듐 (250 mg) 의 혼합물을 질소 하에 둔 후, MeOH (5 ml) 를 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에, 이어서 수소 하에 (1 atm) 두고, 실온에서 교반을 11 시간 동안 지속하였다. 셀라이트 패드 상의 여과, 감압 하에서의 농축 건조, 및 HV 하에서의 추가 건조에 의해 3-시클로프로필-1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (223 mg; 86%). LC-MS: tR = 0.96 min.; [M+H]+: 482.14 g/mol.
1-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP22) 에 따라, 8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.608 g; 6.18 mmol) 의 수소화 (rt; 15h) 에 의해 1-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (2.530 g; 97%). LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 424.36 g/mol.
[2-(4-에틸- 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP22) 에 따라, [2-(4-비닐-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.100 g; 8.84 mmol) 의 수소화 (rt; 4h) 에 의해 [2-(4-에틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (1.970 g; 93%). LC-MS: tR = 0.65 min.; [M+H]+: 240.47 g/mol.
D.8 알콕시 치환기 ( C 1 -4 )알콕시의 삽입
3- 에톡시 -1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
[알콕시 치환기 ( C 1 -4 )알콕시의 삽입에 관한 일반 절차 ( GP23 )]
3-메탄술포닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 EtOH (2.0 ml) 중의 용액을 나트륨 에톡시드 (83.8 mg; 0.46 mmol; 5.0 eq.) 로 처리하고, 수득한 혼합물을 80 ℃ 로, 질소 하에, 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 디클로로메탄 (50 ml), 및 물 (50 ml) 을 첨가하고, 이 후 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-에톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하고 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (39.5 mg; 84%). LC-MS: tR = 1.19 min.; [M+H]+: 508.49 g/mol.
3- 메톡시 -1- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
상기 기재한 일반 절차 (GP23) 에 따라, 무수 MeOH (5 ml) 중의 3-메탄술포닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg; 0.18 mmol) 의 메톡실화 (60 ℃; 6h), 및 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의한 정제에 의해 3-메톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (90 mg; 99%). LC-MS: tR = 1.16 min.; [M+H]+: 494.23 g/mol.
D.9 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 Boc - 탈보호
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
[5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 Boc - 탈보호에 관한 일반 절차 ( GP24 )]
1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (447 mg; 0.95 mmol; 1.0 eq.) 의 무수 DCM (10 ml) 중의 빙냉 용액을 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액 (4.8 ml; 19.10 mmol; 20 eq.) 으로 적가 처리하였다. 수득한 현탁액을 0 ℃ 에서 10 분간, 및 이후 실온에서 5 시간 15 분간 추가로 교반하였다. 불균일 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조하고, 수득한 황색 고체 잔사를 DCM (100 ml) 및 물 (35 ml) 에 용해하였다. 이 후, Na2CO3 (475 mg; 4.48 mmol; 4.7 eq.) 를 적가하고, 수성층을 추가로 DCM (50 ml) 로 추출하였다. 이 후, 혼합한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 수득한 미정제물을 FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 250 / 10 / 1) 로 정제하여 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 단리하고, 이를 HV 하에서 추가로 건조하였다 (338 mg; 96%). LC-MS: tR = 0.80 min.; [M+H]+: 368.34 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (503 mg; 1.03 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2h) 하고 FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후, 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (388 mg; 100%). LC-MS: tR = 0.89 min.; [M+H]+: 388.31 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (674.3 mg; 1.38 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2h30) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 로 정제하여 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (483.6 mg; 90%). LC-MS: tR = 0.83 min.; [M+H]+: 388.29 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3- 시클로프로필 -5,6,7,8-테트라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (670 mg; 1.47 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 24h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (340 mg; 65%). LC-MS: tR = 0.80 min.; [M+H]+: 354.23 g/mol.
1- 클로로 -3-시클로 프로필 -8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로 메톡시 -페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.254 g; 2.48 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (834 mg; 83%). LC-MS: tR = 0.85 min.; [M+H]+: 404.27 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (558 mg; 1.14 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 로 정제하여 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (461 mg; 100%). LC-MS: tR = 0.81 min.; [M+H]+: 386.28 g/mol.
1- 클로로 -3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (339 mg; 0.71 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 6.5h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 250 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 약간 황색 오일로서 수득하였다 (252 mg; 94%). LC-MS: tR = 0.84 min.; [M+H]+: 376.34 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(2,3- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸술파닐 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (970 mg; 1.89 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (729 mg; 93%). LC-MS: tR = 0.86 min.; [M+H]+: 411.95 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.070 g; 4.54 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1.5) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (1.530 g; 95%). LC-MS: tR = 0.78 min.; [M+H]+: 356.33 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.100 g; 6.54 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (2.260 g; 92%). LC-MS: tR = 0.80 min.; [M+H]+: 374.28 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (580 mg; 1.27 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (380 mg; 84%). LC-MS: tR = 0.79 min.; [M+H]+: 356.34 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.100 g; 2.48 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3h) 하고, FC (DCM / MeOH / 25% aq. NH4OH = 150 / 10 / 1) 에 의해 정제하여 표적 분자 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (830 mg; 98%). LC-MS: tR = 0.77 min.; [M+H]+: 342.40 g/mol.
1-메틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (203 mg; 0.42 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 8h) 하여 표적 분자 1-메틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다 (95 mg; 59%). LC-MS: tR = 0.83 min.; [M+H]+: 378.26 g/mol.
3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 트리플루오로메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (507 mg; 0.97 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 24h) 하여 표적 분자 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 베이지색 고체로서 수득하였다 (373 mg; 91%). LC-MS: tR = 0.87 min.; [M+H]+: 421.97 g/mol.
3- 메틸술파닐 -1- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (181 mg; 0.35 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2.5h) 하여 표적 분자 3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (146 mg; 100%). LC-MS: tR = 0.88 min.; [M+H]+: 410.15 g/mol.
3- 시클로프로필 -1-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-시클로프로필-1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (217 mg; 0.45 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 14h) 하여 표적 분자 3-시클로프로필-1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (170 mg; 99%). LC-MS: tR = 0.74 min.; [M+H]+: 382.37 g/mol.
1-요오도-3-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-요오도-3-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (185 mg; 0.30 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2.5h) 하여 표적 분자 1-요오도-3-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (153 mg; 99%). LC-MS: tR = 0.83 min.; [M+H]+: 500.18 g/mol.
3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (135 mg; 0.28 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 15h) 하여 표적 분자 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 오프-화이트 고체로서 수득하였다 (98 mg; 92%). LC-MS: tR = 0.75 min.; [M+H]+: 380.43 g/mol.
3- 메틸술파닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (800 mg; 1.71 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2.5h) 하여 표적 분자 3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 고체로서 수득하였다 (594 mg; 94%). LC-MS: tR = 0.79 min.; [M+H]+: 368.34 g/mol.
3-에틸-1- 메틸술파닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-에틸-1-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (615 mg; 1.31 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 6h) 하여 표적 분자 3-에틸-1-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (340 mg; 70%). LC-MS: tR = 0.73 min.; [M+H]+: 370.48 g/mol.
3- 에톡시 -1- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-에톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (78.9 mg; 0.15 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3.5h) 하여 표적 분자 3-에톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (44.6 mg; 70%). LC-MS: tR = 0.89 min.; [M+H]+: 408.14 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg; 0.82 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 15h) 하여 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 오프-화이트 고체로서 수득하였다 (230 mg; 72%). LC-MS: tR = 0.80 min.; [M+H]+: 384.01 g/mol.
3-에틸-1- 메탄술포닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-에틸-1-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (740 mg; 1.47 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 2h) 하여 표적 분자 3-에틸-1-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (520 mg; 88%). LC-MS: tR = 0.79 min.; [M+H]+: 402.05 g/mol.
3-메톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 3-메톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (76.7 mg; 0.15 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3.5h) 하여 표적 분자 3-메톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (55.7 mg; 91%). LC-MS: tR = 0.90 min.
1- 클로로 -3-시클로 프로필 -8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.730 g; 16.44 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 4.5h) 하여 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (6.080 g; 99%). LC-MS: tR = 0.83 min.; [M+H]+: 370.31 g/mol.
1- 클로로 -3- 시클로프로필 -8-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.150 g; 4.57 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3h) 하여 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (1.360 g; 80%). LC-MS: tR = 0.83 min.; [M+H]+: 370.05 g/mol.
1- 클로로 -3-시클로 프로필 -8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.810 g; 5.75 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 4h30) 하여 표적 분자 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (1.710 g; 77%). LC-MS: tR = 0.83 min.; [M+H]+: 388.16 g/mol.
1-에틸-3- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-에틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (929 mg; 1.89 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3h) 하여 표적 분자 1-에틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (740 mg; 100%). LC-MS: tR = 0.87 min.; [M+H]+: 391.99 g/mol.
1-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 트리플루오로메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
상기 기재한 일반 절차 (GP24) 에 따라, 1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (472 mg; 0.92 mmol) 를 Boc-탈보호 (rt; 3h) 하여 표적 분자 1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (200 mg; 53%). LC-MS: tR = 0.88 min.; [M+H]+: 410.26 g/mol.
E. 친핵체 Z- CHPh -C(O)NHR4 의 합성
E.1 톨루엔-4-술폰산 (S)- 메틸카바모일 - 페닐 - 메틸 에스테르의 합성
(S)-2-히드록시-N- 메틸 -2- 페닐 - 아세트아미드
메틸 (S)-(+)-만델레이트 (17.000 g; 102.304 mmol) 를 MeOH 중의 메틸아민의 2.0 M 용액 (230 ml; 460 mmol) 에 용해하고 실온에서 1 일간 보관하였다. 다른 분량의 OH 중의 메틸아민 (10 ml; 20 mmol) 을 첨가하였다. 세 번째 분량의 MeOH 중의 메틸아민 (10 ml; 20 mmol) 을 1 일후에 첨가하였다. 추가의 24 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조하여 목적하는 아미드 (S)-2-히드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아미드를 엷은 황색 결정으로 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: tR = 0.52 min.; [M+H]+ = 166 g/mol.
톨루엔-4-술폰산 (S)- 메틸카바모일 - 페닐 - 메틸 에스테르
DIPEA (2.74 ml; 16.005 mmol) 및 DMAP (145 mg; 1.186 mmol) 를 실온에서 (S)-2-히드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (2.400 g; 14.528 mmol) 의 DCM (50 ml) 용액에 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 TsCl (2.770 g; 14.529 mmol) 로 적가 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 EA 에 용해하였다. 이 후, 유기 용액을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 2 회 및 EA 로 1 회 세척하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 EA/tert.-부틸메틸에테르로부터 재결정화하여 기대되는 토실레이트 유도체 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 무색 결정으로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 min.; [M+H]+ = 320 g/mol.
F. 실시예 화합물의 합성
토실레이트를 이용한 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 N-알킬화
[ 친핵체를 이용한 N-알킬화에 관한 일반 절차 ( GP25 )]
개개의 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체 (1.0 mmol 의 2 차 아민) 의 3-메틸-2-부타논 (10 ml) 용액에 N-에틸디이소프로필아민 (2.0 mmol), 및 개별의 토실레이트 (1.1 mmol) 를 연속하여 첨가하였다. 이 후, 이 혼합물을 70 ℃ 에서, 질소 하에, 지시된 반응 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, Et2O (125 ml), 및 물 (35 ml) 을 첨가하고, 유기층을 추가로 물 (30 ml) 로 세척하였다. 혼합한 수성층을 Et2O (2 x 30 ml) 로 추출하였다. 이 후, 수합한 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 마지막으로 수득한 미정제물을 지시된 방법에 따라 정제하였다.
실시예 1:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 -페닐)-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 -아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (109.6 mg; 0.28 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 4 일) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 min.; [M+H]+: 535.39 g/mol.
실시예 2:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 -아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라, 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (483.6 mg; 1.24 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 97h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min.; [M+H]+: 535.36 g/mol.
실시예 3:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3- 시클로프로필 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (340 mg; 0.96 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 501.38 g/mol.
실시예 4:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (329 mg; 0.89 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 67h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 515.41 g/mol.
실시예 5:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 -아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (834 mg; 2.06 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 96h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 5 내지 AcOEt) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.01 min.; [M+H]+: 551.40 g/mol.
실시예 6:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 -페닐)-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 -아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (461 mg; 1.19 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 96h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 5 내지 AcOEt) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min.; [M+H]+: 533.40 g/mol.
실시예 7:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 메틸술파닐 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (243 mg; 0.64 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 90.5h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.08 min.; [M+H]+: 523.38 g/mol.
실시예 8:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(2,3- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸술파닐 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 -아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (729 mg; 1.77 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 96h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min.; [M+H]+: 559.32 g/mol.
실시예 9:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (1.530 g; 4.30 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (AcOEt / 헵탄 = 3 / 20 내지 AcOEt) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 min.; [M+H]+: 503.39 g/mol.
실시예 10:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(4- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (2.260 g; 6.04 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 96h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (AcOEt / 헵탄 = 1 / 5 내지 AcOEt) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 521.32 g/mol.
실시예 11:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(3- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (380 mg; 1.06 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 min.; [M+H]+: 503.42 g/mol.
실시예 12:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (830 mg; 2.42 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 96h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.92 min.; [M+H]+: 489.41 g/mol.
실시예 13:
N- 메틸 -(R)-2'-{1- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-2'- 페닐 - 아세트아미드 및 N-메틸-(R)-2'-{1-메틸-3-트리플루오로메틸-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-메틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (89 mg; 0.23 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 76h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 수득하였다.
실시예 13a: N-메틸-(R)-2'-{1-메틸-3-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드: 약간 베이지색 고체. LC-MS: tR = 1.07 min.; [M+H]+: 525.55 g/mol.
실시예 13b: N-메틸-(R)-2'-{1-메틸-3-트리플루오로메틸-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드: 약간 베이지색 고체. LC-MS: tR = 1.08 min.; [M+H]+: 525.53 g/mol.
실시예 14:
N-메틸-(R)-2'-{3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (153 mg; 0.37 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min.; [M+H]+: 557.54 g/mol.
실시예 15:
(R)-2'-{1-요오 도 -3- 메탄술포닐 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-요오도-3-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (153 mg; 0.30 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
(R)-2'-{1-요오도-3-메탄술포닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드. LC-MS: tR = 1.06 min.; [M+H]+: 647.68 g/mol.
(R)-2'-{1-요오도-3-메탄술포닐-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드. LC-MS: tR = 1.07 min.; [M+H]+: 647.37 g/mol.
실시예 16:
(R)-2'-{3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7- 일 }-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (356 mg; 0.84 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 75h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.07 min.; [M+H]+: 569.71 g/mol.
실시예 17:
(R)-2'-{3-시클로 프로필 -1-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-시클로프로필-1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (170 mg; 0.44 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 75h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 529.13 g/mol.
실시예 18:
(R)-2'-{3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트 아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-시클로프로필-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (91 mg; 0.24 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 min.; [M+H]+: 527.41 g/mol.
실시예 19:
N-메틸-(R)-2'-{3-메틸술파닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (620 mg; 1.68 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.94 min.; [M+H]+: 515.21 g/mol.
실시예 20:
(R)-2'-{3-에틸-1- 메틸술파닐 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-에틸-1-메틸술파닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (340 mg; 0.92 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.91 min.; [M+H]+: 517.5 g/mol.
실시예 21:
(R)-2'-{3- 에톡시 -1- 트리플루오로메틸 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-에톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (44.6 mg; 0.10 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.11 min.; [M+H]+: 555.03 g/mol.
실시예 22:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필메틸 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-시클로프로필메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (230 mg; 0.59 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 약간 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 531.07 g/mol.
실시예 23:
(R)-2'-{3-에틸-1-메탄술포닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-에틸-1-메탄술포닐-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (520 mg; 1.29 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 에 의해 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min.; [M+H]+: 549.43 g/mol.
실시예 24:
(R)-2'-{3- 메톡시 -1- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 3-메톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (55.7 mg; 0.14 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 72h) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
(R)-2'-{3-메톡시-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약간 베이지색 고체. LC-MS: (S;R)-입체이성질체에 대해 tR = 1.09 min.; [M+H]+: 541.99 g/mol ; (R;R)-입체이성질체에 대해 tR = 1.10 min.; [M+H]+: 541.99 g/mol.
실시예 25:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-시클로 프로필 -(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (6.080 g; 16.44 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 4 일) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 517.29 g/mol.
실시예 26:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (1.360 g; 3.67 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 4 일) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.98 min.; [M+H]+: 517.32 g/mol.
실시예 27:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 시클로프로필 -(S)-8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 -페닐)-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 -아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-클로로-3-시클로프로필-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (1.710 g; 4.40 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 4 일) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 엷은 주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.00 min.; [M+H]+: 535.24 g/mol.
실시예 28:
(R)-2'-{1-에틸-3-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-에틸-3-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (740 mg; 1.89 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 4 일) 시켜 제조하였다. 이 후 FC (DCM / MeOH = 100 / 1) 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.09 min.; [M+H]+: 539.12 g/mol.
실시예 29:
(R)-2'-{1-에틸-(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 트리플루오로메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 -아세트아미드
상기 기재한 일반 절차 (GP25) 에 따라 1-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (200 mg; 0.48 mmol) 과 톨루엔-4-술폰산 (S)-메틸카바모일-페닐-메틸 에스테르를 반응 (70 ℃; 4 일) 시켜 제조하였다. 이 후 분취 HPLC 에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 표적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min.; [M+H]+: 557.51 g/mol.
II. 생물학적 검정
생체외 검정
식 (I) 의 화합물의 오렉신 수용체 길항 작용을 이하의 실험 방법에 따라 측정한다.
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를, 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10 % 가열 비활성화 소태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 배지 (L-글루타민이 있는 Ham F-12) 에서 성장시킨다. 세포를 20,000 세포/웰로 384-웰 블랙 클리어 보텀 (black clear bottom) 멸균 플레이트 (Greiner) 에 파종한다. 파종한 플레이트를 5% CO2 에서 37 ℃ 에서 밤새 인큐베이션한다.
작용제로서의 인간 오렉신-A 를 MeOH:물 (1:1) 중의 1 mM 원액으로서 제조하여, 최종 농도 3 nM 로 검정에 이용하기 위해 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 희석한다.
길항제들은 DMSO 중의 10 mM 원액으로서 제조한 후, DMSO 를 이용하여 384-웰 플레이트에서 희석한 다음, 상기 희석액을 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 로 옮긴다. 검정 당일, 50 μl 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/l, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시약 fluo-4 AM (DMSO 중의 1 mM 원액, 10% 플루로닉 함유) 을 함유하는 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가한다. 상기 384-웰 셀-플레이트를 5% CO2 중에서 37 ℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션한 후, 측정하기 전에 30 내지 120 분 동안 실온에서 평형화한다.
형광 영상 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 10 μl/웰의 체적으로 플레이트에 첨가하고, 10 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μl/웰의 작용제를 첨가한다. 형광을 각 웰에 대해 1 초 간격으로 측정하고, 각 형광 피크의 높이를 길항제 대신 비히클을 갖는 3nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교한다. 각 길항제에 대해, IC50 값 (아고니스트 응답의 50% 를 저해하는데 요구되는 화합물의 농도) 을 측정하여 플레이트상에 존재하는 기준 화합물의 수득된 IC50 값을 이용하여 표준화할 수 있다 (표 1 에서 표준화 값을 별표* 로 나타냄). 산출한 화합물의 IC50 값은 매일의 세포 검정 수행에 따라 변동할 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다.
OX1 수용체와 관련하여, 28 개의 예시 화합물의 IC50 값은 12 내지 3539 nM 범위이고 평균은 487 nM 이며; 2 개의 화합물의 IC50 값은 > 10000 nM 으로 측정되었다. OX2 수용체와 관련하여, 모든 예시 화합물의 IC50 값은 1 내지 1206 nM 의 범위이고 평균은 90 nM 이다. 선택된 화합물의 길항 작용을 표 1 에 제시한다.
Figure pct00020

Claims (13)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00021

    [식 중,
    R4 는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R1, R2, 및 R3 은 하기 조합 중 하나를 나타낸다:
    · R3 은 시클로프로필을 나타내고;
    R2 는 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬, 또는 비닐을 나타내고;
    R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 은 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 는 할로겐을 나타내고;
    R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 은 -SO2-(C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 는 할로겐을 나타내고;
    R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 은 -S-(C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 는 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 비닐을 나타내고;
    R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 은 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 는 -S{O}n-(C1 -4)알킬 (이때, n 은 정수 0 또는 2 를 나타냄) 을 나타내고;
    R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 은 (C1 -4)알콕시를 나타내고;
    R2 는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 은 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R2 은 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R1 은 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 은 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 는 할로겐을 나타내고;
    R1 은, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것]
  2. 제 1 항에 있어서, 또한 절대 배치가 [(R)-2';(S)-8] 인 하기 식 (II) 의 화합물인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00022
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4 가 메틸을 나타내는 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3 이 하기의 조합 중 하나를 나타내는 화합물 또는 그 염:
    · R3 이 시클로프로필을 나타내고;
    R2 가 할로겐을 나타내고;
    R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 가 할로겐을 나타내고;
    R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 이 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 가 할로겐을 나타내고;
    R1 이, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3 이 하기의 조합 중 하나를 나타내는 화합물 또는 그 염:
    · R3 이 시클로프로필을 나타내고;
    R2 가 트리플루오로메틸 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 이 -S-(C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 가 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것;
    또는
    · R3 이 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R2 가 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R1 이 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 것.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 달리 명확히 지시하지 않는 한, R1 이, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 불소인, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이, 하나의 치환기가 디플루오로메톡시이고 나머지 치환기들 (존재하는 경우) 이 불소인, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-시클로프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-메틸술파닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    N-메틸-(R)-2'-{1-메틸-3-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드;
    N-메틸-(R)-2'-{3-메틸술파닐-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-시클로프로필-1-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    N-메틸-(R)-2'-{3-메틸술파닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-에틸-1-메틸술파닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-에톡시-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드; 및
    (R)-2'-{3-에틸-1-메탄술포닐-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드.
  9. 제 1 항에 이어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (R)-2'-{1-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-에틸-3-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드; 및
    (R)-2'-{1-클로로-3-시클로프로필-(S)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드.
  10. 활성 성분으로서, 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 약제로서의 사용을 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독, 건강한 집단에서와 정신 및 신경성 장애에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독, 건강한 집단에서와 정신 및 신경성 장애에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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