KR20110020906A - 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 테트라졸 화합물 - Google Patents

오렉신 수용체 안타고니스트로서의 테트라졸 화합물 Download PDF

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크리슈토프 보쓰
크리슈티네 브로치
욘 가트필트
랄프 코베르슈타인
로마인 지그리슈트
티에리 시페르랑
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Abstract

본 발명은 하기식 (I) 의 테트라졸 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염 및 약제로서, 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00010

[식 중, X, Y, Z, R1, R2 및 R3 은 명세서에 기재된 바와 같음].

Description

오렉신 수용체 안타고니스트로서의 테트라졸 화합물 {TETRAZOLE COMPOUNDS AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 식 (I) 의 테트라졸 화합물 및 약제로서 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 발견된 신규의 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585) 이다. 오렉신은 시상하부 측면의 개별 뉴론에서 생성되고, G-단백질-커플링된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체) 에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1) 는 OX-A 에 대해 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2) 는 OX-A 뿐만 아니라 OX-B 에 결합할 수 있다. 오렉신은 래트에서의 음식 소비를 자극하는 것으로 발견되어 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개체로서의 이들 펩티드에 대한 생리학적 역할이 시사되고 있다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 한편, 오렉신이 기면 발작 뿐만 아니라 불면증 및 기타 수면 장애에 대해 잠재적으로 신규의 치료적 접근 가능성을 열어주는, 수면과 각성의 상태를 조절하는 것으로 또한 관찰되었다 (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). 또한, 중독과 관련 있는 신경 가소성에 있어서 오렉신이 복부의 피개 부위에서 신호를 전달하는 주요 역할에 대한 생체 외 및 생체 내 근거가 공개되었다 (S. L. Borgland et al. Neuron, 2006, 49, 589-601).
따라서, 오렉신 수용체는 문헌에서 공지된 바와 같은 병리, 예컨대 감정부전 장애, 기분 장애, 정신이상 장애 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕 장애, 미각 장애, 섭식 장애 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경 장애, 신경성 통증 및 하지 불안 증후군 등의 질환과 관련 있는 수면 장애; 정신 장애와 관련 있는 불면증; 수면성 무호흡; 기면 발작; 특발성 불면증; 사건수면; 양성 전립선 비대증; 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 모든 치매 및 인지 기능 이상; 및 기타 일반적인 오렉신 시스템 기능 이상과 관련 있는 질환에서 수많은 관련이 있을 수 있다. 화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548) 는 현재 1 차 불면증에 대해 임상 개발하에 있다. 래트에서, 상기 화합물은, 예를 들면 활발한 각성 및 이동성 모두를 감소시키는 것으로 특징되는, 기민성을 감소시키고, REM 및 NREM 수면 모두에서의 시간을 투여량 의존적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (F. Jenck et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155). 상기 화합물은 또한 래트 모델에서의 기억 기능의 향상을 보여주었고 (WO2007/105177), 또한 외상 후 스트레스 장애를 앓는 래트 모델에서는 활성을 보인다 (WO2009/047723).
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비-펩티드 안타고니스트인 테트라졸 유도체를 제공함에 따라, 특히 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원), 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애를 포함하는, 오렉신 시스템과 관련 있는 질환의 치료에 있어서의 사용에 가능성이 있다. 구체적으로는, 이들 화합물은 섭식 장애, 음주 장애, 수면 장애 또는 정신 및 신경성 장애 에서의 인지 기능 이상의 치료에서의 사용에 가능성이 있다. 일부 테트라졸 화합물은 CAS 등록 데이터베이스로부터 공지되어 있으나, 그의 조제 또는 약제로서의 이들 화합물의 용도, 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 그 용도에 대해서는 기재되어 있지 않다.
1) 본 발명은 식 (I) 의 테트라졸 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
X 는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1 -4)알킬로 임의로 모노-치환된 -CH2- 를 나타내고;
Z 는 -CH2- 또는 -S- 를 나타내고;
R1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬; (C1 -4)알콕시; 플루오로알킬; 플루오로알콕시; 할로겐; N(CH3)2; 페닐 및 페닐옥시 (상기 페닐 또는 페닐옥시는 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X 가 -CH2- 를 나타내는 경우, R1 은 추가적으로 (C1 -6)알킬 또는 (C3 -6)시클로알킬을 나타내고;
R2 는 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 페닐을 나타내며, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 는 기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되는 나프틸 (특히 1-나프틸) 기 또는 비페닐 (특히 2-비페닐) 기를 나타내며, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 은 수소 또는 메틸을 나타내며;
하기 화합물을 제외함:
N-(2-벤질-2H-피라졸-3-일)-2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드 (CAS 등록 번호 877976-75-5);
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-2-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 956726-62-8);
N-[2-(3-클로로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1134681-37-0);
N-[2-(2,5-디메틸-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1134904-17-8);
N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-m-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1134719-49-5);
N-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1134706-86-7);
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1134701-04-4);
2-[1-(3,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1019078-82-0);
2-[1-(2,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1015529-55-1);
N-(5-메틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1007700-82-4);
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-o-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1007661-81-5);
2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1002313-99-6);
2-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1001835-91-1);
2-[1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1001577-66-7);
N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-o-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 957028-00-1);
N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-p-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 957027-98-4);
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 956800-47-8);
2-[1-(2,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 956339-59-6); 및
N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 956203-33-1)].
의심의 여지를 없애기 위해, 치환기 R3 은 상기 정의된 바와 같은 2H-피라졸-3-일 잔기의 위치 4 또는 위치 5 에 부착되는 하나의 치환기를 나타낸다:
Figure pct00002
2) 본 발명은 또한 테트라졸 화합물 또는 약제로서 사용하기 위한, 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 활성이 있는 약제로서 사용하기 위한 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 19 개의 상기 지시된 특별히 제외되는 화합물을 포함하는, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물이다.
3) 본 발명은 또한 하기식 (IC) 의 화합물인 신규의 식 (I) 의 테트라졸 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00003
[식 중,
X 는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 결합을 나타내고;
Y 는 (C1 -4)알킬로 임의로 모노-치환되는 -CH2- 를 나타내고;
Z 는 -CH2- 또는 -S- 를 나타내고;
R1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 (C1-4)알킬; (C1 -4)알콕시; 플루오로알킬; 플루오로알콕시; 할로겐; N(CH3)2; 페닐 및 페닐옥시 (상기 페닐 또는 페닐옥시는 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X 가 -CH2- 를 나타내는 경우, R1 은 추가적으로 (C1 -6)알킬 또는 (C3 -6)시클로알킬을 나타내고;
R2 는 미치환되거나; 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 페닐을 나타내며, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 는 기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 나프틸 (특히 1-나프틸) 기 또는 비페닐 (특히 2-비페닐) 기를 나타내며, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 은 수소 또는 메틸을 나타내며, 여기서, 특히 X 가 결합을 나타내는 경우, R3 은 2H-피라졸-3-일 잔기의 위치 4 에 부착되며;
하기 화합물을 제외함:
N-(2-벤질-2H-피라졸-3-일)-2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드 (CAS 등록 번호 877976-75-5);
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-2-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 956726-62-8); 및
N-[2-(3-클로로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1134681-37-0)].
4) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, X 가 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- (특히 X 는 -CH2- 를 나타냄) 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
5) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, X 가 결합을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
6) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 -CH2- 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
7) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서, Z 가 -CH2- 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
8) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서, Z 가 -S- 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
9) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬; (C1 -4)알콕시; 플루오로알킬; 플루오로알콕시; 할로겐; N(CH3)2; 페닐 및 페닐옥시 (상기 페닐 또는 페닐옥시는 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
10) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
11) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 미치환되거나; 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기가 위치 4 에 부착된 경우, 하나의 추가의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착되거나; 또는
R2 가 기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 나프틸 (특히 1-나프틸) 기 또는 비페닐 (특히 2-비페닐) 기를 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
12) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 미치환된 페닐; 또는 모노-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 페닐 고리의 위치 2 또는 3 에 부착되고, 상기 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 가 디- 또는 트리-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착되고/되거나 2 개의 치환기는 페닐 고리의 위치 3 및 5 에 부착되거나; 또는
R2 가 기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 나프틸 (특히 1-나프틸) 기 또는 비페닐 (특히 2-비페닐) 기를 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
13) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 미치환된 페닐; 또는 모노-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 페닐 고리의 위치 2 또는 3 에 부착되고, 상기 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 가 디- 또는 트리-치환된 (특히 디-치환된) 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착되는 화합물에 관한 것이다.
14) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 수소를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
15) 추가의 구현예에 있어서, 본 발명은 또한 하기식 (IP) 의 화합물인 식 (I) 의 테트라졸 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
[식 중,
R1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 는 미치환된 페닐; 또는 모노-치환된 페닐을 나타내며, 여기서 상기 치환기는 페닐 고리의 위치 2 또는 3 에 부착되고, 상기 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 는 디-치환된 페닐을 나타내며, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착되며;
하기 화합물을 제외함:
N-(2-벤질-2H-피라졸-3-일)-2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드 (CAS 등록 번호 877976-75-5);
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-2-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 956726-62-8); 및
N-[2-(3-클로로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드 (CAS 등록 번호 1134681-37-0)].
식 (I), (IC) 또는 (IP) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 식 (I), (IC) 또는 (IP) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지되어 있는 방식으로 분리할 수 있다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "알킬" 은 단독으로 또는 조합하여 사용되고, 탄소수 1 내지 4 의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. (C1 -4)알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이 있다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 또한, 치환기 R1 에 대해, 이소프로필은 또한 바람직한 예이다.
용어 "알콕시" 는 단독으로 또는 조합하여 사용되고, 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 알킬-O-기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -4)알콕시기는 식 (C1 -4)알킬-O- (이때, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 앞서 주어진 의미임) 의 기를 의미한다. (C1 -4)알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시가 있다. 메톡시가 바람직하다. 또한, 치환기 R1 에 대해서, 에톡시는 또한 바람직한 예이다.
용어 "플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 (또한 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -3)플루오로알킬기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알킬기의 대표예로는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 트리플루오로메틸 등의 (C1)플루오로알킬기가 바람직하다.
용어 "플루오로알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 (또한 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -3)플루오로알콕시기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알콕시기의 대표예로는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 등의 (C1)플루오로알콕시기가 바람직하다. 트리플루오로메톡시가 가장 바람직하다.
용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐- 또는 4H-벤조[1,3]디옥시닐기를 의미한다. 아릴기는 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐- 및 4H-벤조[1,3]디옥시닐기는 미치환된다.
"아릴" 을 나타내는 "R1" 은 바람직하게는 페닐 (바람직함) 또는 나프틸을 의미하며, 이는 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 (특히 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 N(CH3)2) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 또 다른 특정 구현예에 있어서, "아릴" 을 나타내는 R1 은 또한 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 또는 4H-벤조[1,3]디옥시닐 (특히 2,3-디히드로-벤조푸라닐 및 특히 벤조[1,3]디옥솔릴) 을 의미한다. "아릴" 을 나타내는 R1 의 예로는 바람직하게는 아릴이 페닐, 예컨대 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-tert.-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-n-프로폭시페닐, 4-n-부톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-2,3-디메틸페닐, 4-메톡시-2,5-디메틸페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐 및 4-디메틸아미노페닐을 나타내는 기이다. 상기 지시된 기 이외에, 추가의 예로는 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 2,5-디플루오로-4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로-3-메톡시페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-페녹시-페닐 및 3'-플루오로-3-비페닐이 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 지시된 예 이외에, "아릴" 을 나타내는 R1 의 추가예로는 아릴이 페닐, 예컨대 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 나프틸 (특히 2-나프틸), 및 추가적으로 2,3-디히드로-벤조푸라닐 (특히 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일) 을 나타내지 않는 것들이다. "아릴" 을 나타내는 R1 의 바람직한 예로는 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐 및 4-디메틸아미노페닐이 있다. 하위-구현예에 있어서, "아릴" 을 나타내는 R1 의 바람직한 예로는 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐 및 4-디메틸아미노페닐이 있다.
명백히 기재된 바와 같은 치환 또는 미치환된 페닐을 나타내는 R2 의 예로는 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-플루오로페닐 및 3-플루오로페닐이 있다. 추가의 예로는 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-에틸-6-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐 및 2,5-디메톡시페닐이 있다. 추가의 예로는 페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 3-플루오로-6-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 및 2,6-디이소프로필페닐이 있다. 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-에틸-6-메틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-페닐 및 2,4,6-트리메틸페닐이 바람직하다. "R2" 가 "모노-치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기가 페닐 고리의 위치 2 또는 3 에 부착되고, 상기 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨)" 을 나타내는 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시 및 불소로부터 선택되고; 특히 상기 치환기는 메틸이다. 치환기 R2 에 대해 사용된 바와 같은 상기 모노-치환된 페닐기의 예로는 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-플루오로페닐 및 3-플루오로페닐이 있다. 2-메틸페닐 및 3-메틸페닐이 바람직하다. "R2" 가 "디-치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착됨)" 을 나타내는 경우, 위치 2 의 치환기는 바람직하게는 (C1 -4)알킬로부터 선택된다. 치환기 R2 에 대해 사용된 바와 같은 상기 디-치환된 페닐기의 예로는 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-에틸-6-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐 및 2,5-디메톡시페닐이 있다. 2,3-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐 및 2-에틸-6-메틸페닐이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴" 은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예로는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리다닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴이 있다. "R1" 이 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 바람직한 예로는 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 인돌릴이 있다. 상기 언급된 헤테로아릴기는 미치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되며 (바람직하게는 미치환, 모노- 또는 디-치환됨), 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 (바람직하게는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸; 가장 바람직하게는 (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적으로는, 치환기 "R1" 에 대해, 티에닐 및 인돌릴기는 바람직하게는 미치환되고; 푸라닐기는 바람직하게는 메틸로 디-치환되고; 피리딜기는 바람직하게는 미치환되거나 또는 메톡시로 모노-치환된다. "헤테로아릴" 을 나타내는 R1 의 예로는 2,3-디메틸-푸란-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-5-일 및 인돌-6-일이고, 상기 지시된 기 이외에 7-클로로-퀴놀린-4-일 및 특히 5-메톡시-피리딘-3-일이 있다.
본 발명의 추가의 구현예는 하기 제시되어 있다:
16) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 페닐 (바람직함) 또는 나프틸을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 나프틸은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 이 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴 (바람직함), 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 4H-벤조[1,3]디옥시닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내거나; 또는 R1 이 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 헤테로아릴은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 (특히 (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
17) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 아릴을 나타내며, 이때 상기 아릴은 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
18) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 할로겐 및 N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
19) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐 또는 4-디메틸아미노페닐을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
20) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 헤테로아릴은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 (특히 (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
21) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 모노-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 페닐 고리의 위치 2 또는 3 에 부착되고, 상기 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 가 디- 또는 트리-치환된 (특히 디-치환된) 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착되는 (필요한 부분만 변경하면 본 구현예가 구현예 15) 에 관한 것으로 이해됨) 화합물에 관한 것이다.
22) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히 모노 또는 디-치환된) 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착되는 (필요한 부분만 변경하면 본 구현예가 구현예 15) 에 관한 것으로 이해됨) 화합물에 관한 것이다.
23) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 상기 명백하게 정의한 바와 같은 모노-치환된 페닐기를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
24) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 상기 명백하게 정의한 바와 같은 디-또는 트리-치환된 (특히 디-치환된) 페닐기 (필요한 부분만 변경하면 본 구현예가 구현예 15) 에 관한 것으로 이해됨) 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
25) 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 예로는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(2-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드.;
N-[2-(4-tert-부틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-피리딘-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-디메틸아미노-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-3-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-2-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-o-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
2-[1-(2,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-m-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드; 및
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드.
26) 구현예 25) 에 지시된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 추가예로는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2-에틸-6-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드; 및
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드.
27) 구현예 25) 및 26) 에 지시된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 추가예로는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로폭시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-프로폭시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-클로로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드; 및
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드.
28) 구현예 25), 26) 및 27) 에 지시된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물의 추가예로는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[1-(2-클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,5-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(3,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(3-클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-페네틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-페녹시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-벤질옥시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
N-{2-[3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로필]-2H-피라졸-3-일}-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
N-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-페네틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디이소프로필-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2-클로로-6-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
3-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
3-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
3-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-3-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-프로피온아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-3-(1-나프탈렌-1-일-1H-테트라졸-5-일)-프로피온아미드;
3-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
3-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
3-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
3-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
3-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
3-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-페녹시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-나프탈렌-1-일-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드.
식 (I), (IC) 또는 (IP) 의 화합물에 관련해서는 또한 적절하게 경우에 따라 상기 화합물의 염 (그리고 특히 약학적으로 허용가능한 염) 도 지칭하는 바로 이해된다.
복수형이 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 질환 등을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기산 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
구현예 1), 3) 또는 15) 에 따른 식 (I), (IC) 및 (IP) 의 화합물 (여기서 특별히 제외된 화합물을 포함) 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 경구 또는 비경구 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 구현예 1), 3) 또는 15) 에 따른 하나 이상의 식 (I), (IC) 또는 (IP) 의 화합물 (여기서 특별히 제외된 화합물을 포함) 을 포함하는 약학 조성물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질이다.
상기 약학 조성물은 기재되어 있는 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 임의적으로 기타 치료적으로 가치있는 성분과 조합하여 적절한, 무독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 바람직한 경우 통상의 약학 보강제와 함께 생약 투여 형태로 함으로써 어떤 당업자에게라도 친숙할 방식 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조) 으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 약학적 활성량의 구현예 1), 3) 또는 15) 에 따른 식 (I), (IC) 또는 (IP) 의 화합물 (여기서 특별히 제외된 화합물을 포함) 을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되어 있는 경우, 상기 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 적절하다.
구현예 1), 3) 또는 15) 에 따른 식 (I), (IC) 및 (IP) 의 화합물 (여기서 특별히 제외된 화합물을 포함) 은 오렉신 시스템과 관련 있는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
오렉신 시스템과 관련 있는 상기 질환은 주요 우울증 및 순환성 기분 장애, 정서적 신경증, 모든 유형의 조울증 장애, 섬망, 정신병적 장애, 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 망상 편집증, 조절 장애 및 모든 종류의 성격 장애를 포함하는 감정부전 장애; 분열 정동 장애; 범불안, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 모든 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원; 모든 유형의 심리적 또는 육체적 중독, 다중 성격 증후군 및 심인성 기억상실증을 포함하는 해리성 장애; 성적 및 생식 기능 이상; 정신성적 기능 이상 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단증상; 마취 위험의 증가, 마취 반응성; 시상하부-부신 기능 이상; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경 장애 등의 질환과 관련 있는 수면 장애; 수면성 무호흡; 기면 발작; 만성 피로 증후군; 정신 장애와 관련 있는 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 시차증을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 모든 치매 및 인지 기능 이상; 노화에 따른 정신 기능 이상; 모든 유형의 건망증; 중증 정신 지체; 운동 장애 및 근육 질환; 근육 경직, 떨림, 운동 장애; 자발적 및 약물 유도성 운동 장애; 헌팅턴병 (Huntington's disease), 크로이쯔펠트-야곱병 (Creutzfeld-Jacob's disease), 알츠하이머병 및 투렛 증후군 (Tourette syndrome)을 포함하는 신경퇴행성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome); 외상성 병변; 척수 외상; 두부 외상; 출생전후 저산소증; 난청; 이명; 탈수초 질환; 척수 및 뇌신경 질환; 안구 손상; 망막증; 간질; 발작 장애; 소발작, 복합 부분 및 범발작; 레녹스-가스토 증후군 (Lennox-Gastaut syndrome); 편두통 및 두통; 통증 장애; 무감각 및 무통각; 통각과민, 작열통 및 이질통 등의 통증에 대해 강화된 또는 확장된 민감성; 급성 통증; 화상 통증; 비전형적 안면 통증; 신경성 통증; 등 통증; 복합 국부 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 치통; 예컨대 HIV 에 의한 감염과 관련 있는 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 과민성 장 증후군 등의 내장성 통증과 관련 있는 병태; 섭식 장애; 당뇨병; 대뇌산소 결핍증, 당뇨병성 신경병증 및 알코올 중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕 장애, 미각 장애, 섭식 장애 또는 음주 장애; 건강 염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/메스꺼움; 구토; 위장 운동 이상증; 위궤양; 칼만 증후군 (Kallman's syndrome) (무취증); 내당능 장애; 장 운동기능 장애; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고열 증후군, 발열, 열성 발작, 특발성 성장 결핍증; 왜소증; 거인증; 말단 비대증; 호염기성 선종; 프로락틴분비종양; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선 암; 자궁암, 유방암, 결장암; 모든 유형의 고환 기능 이상, 생식력 조절; 생식 호르몬 이상; 일과성 열감; 시상하부 생식샘 기능 저하증, 기능성 또는 심인성 무월경; 방광 요실금; 천식; 알레르기; 모든 유형의 피부염, 좌창 및 낭종, 피지선 기능 장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울형성 심부전; 저혈압; 고혈압; 이상지혈증, 고지혈증, 인슐린 저항성; 뇨저류; 골다공증; 협심증; 심근경색; 부정맥, 관상동맥 질환, 좌심실 비대증; 허혈성 또는 출혈성 발작; 거미막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸증 및 혈관성 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장암; 요실금; 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 이상과 관련 있는 기타 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
구체적으로는, 오렉신 시스템과 관련 있는 상기 질환은 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원), 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
섭식 장애는 대사 기능 이상; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박 비만; 과식증 또는 거식증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 병리학적으로 개질된 식품 섭취는 식욕 교란 (식품에 대한 선호 또는 혐오); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 인식 교란 (고지방 또는 고탄수화물, 높은 기호성); 식품 이용능 교란 (비제한적인 식이 또는 결핍) 또는 교란된 수분 균형을 초래할 수 있다. 음주 장애는 정신 장애에 있어서의 조갈증 및 기타 모든 유형의 과잉의 액체 섭취를 포함한다.
수면 장애는 모든 유형의 사건수면, 불면증, 기면 발작 및 과다 수면, 수면 관련 긴장 이상의 기타 장애; 하지 불안 증후군; 수면성 무호흡; 시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신 장애와 관련 있는 불면증을 포함한다.
불면증은 노화와 관련 있는 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황에 따른 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기 불면증; 비통; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로 정의된다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애 뿐만 아니라 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피 등의 기타 유형 및 하위 유형의 불안 장애를 포함하는 스트레스 관련 증후군을 포함한다.
중독은 하나 이상의 보상 자극, 특히 하나의 보상 자극에 대한 중독으로 정의될 수 있다. 상기 보상 자극은 자연적 또는 인위적 유래일 수 있다. 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원은 모든 유형의 정신적 또는 육체적 중독 및 그와 관련된 내성 및 의존 요소로 정의된다.
인지 기능 이상은 정상적이고 건강한 청소년, 성인, 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애를 앓는 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능의 결핍을 포함한다.
하위-구현예에 있어서, 오렉신 시스템과 관련 있는 상기 질환은 모든 유형의 불면증, 기면 발작 및 과다 수면, 수면 관련 긴장 이상, 하지 불안 증후군, 수면성 무호흡, 시차 증후군, 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신 장애와 관련 있는 불면증 (특히 모든 유형의 불면증, 특히 1 차 불면증) 의 기타 장애를 포함하는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 하위-구현예에 있어서, 오렉신 시스템과 관련 있는 상기 질환은 정상적이고 건강한 청소년, 성인 또는 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애를 앓는 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능의 결핍을 포함하는 인지 기능 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 하위-구현예에 있어서, 오렉신 시스템과 관련 있는 상기 질환은 대사 기능 이상; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박 비만; 과식증 또는 거식증을 포함하는 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 하위-구현예에 있어서, 오렉신 시스템과 관련 있는 상기 질환은 모든 유형의 정신적 또는 육체적 중독 및 그와 관련된 내성 및 의존 요소를 포함하는 모든 유형의 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원) 으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
게다가, 식 (I) 의 화합물에 대해 본 발명에 기재된 임의의 특징 (화합물 그 자체, 그 염, 상기 화합물 또는 그 염을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 그 염의 용도 등에 대해서) 은 필요한 부분만 변경하면 식 (IC) 및 식 (IP) 의 화합물에 적용된다.
온도에 관해서 사용하지 않는다면, 용어 "약" 을 사용하는 경우, 수치 값 "X" 는 X - 10% X 에서 X + 10% X 로 연장되는 구간, 바람직하게는 X - 5% X 에서 X + 5% X 로 연장되는 구간을 본 출원에서는 지칭한다. 온도에 관한 특별한 경우에 있어서, 용어 "약" 을 사용하는 경우, 온도 "Y" 는 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 로 연장되는 구간, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 로 연장되는 구간을 본 출원에서는 지칭한다. 게다가, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "실온" (RT) 은 약 25 ℃ 의 온도를 지칭한다.
식 (I) 의 화합물의 제조
본 발명의 추가의 양태는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 식 (I) 에 따른 화합물은 R1 및 R2 가 식 (I) 에 대해 명세서에 정의된 바와 같은 하기 반응식에 나타낸 일반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 수득한 화합물은 또한 염, 특히 그 자체로 공지된 방식으로 그 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 반응식 1 내지 반응식 3 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 피라졸 빌딩 블록 (3), (7) 및 (9) 의 제조는 반응식 1 에 기재되어 있다. 피라졸 (3) 을 에탄올 중의 2-시아노에틸히드라진 ((2), 시판됨) 의 용액에 나누어 각각의 알데히드 (1) 을 첨가함으로써 합성할 수 있다. 수득한 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 염기성 후처리를 한 후 (예컨대 하기 실험 부분에 상세하게 기재된 바와 같이 110 ℃ 에서의 i-PrOH 중의 NaOtBu), 3-아미노-피라졸 빌딩 블록 (3) 을 수득한다. 피라졸 (7) 을 시판되는 4-디메틸아미노-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온 (5) 및 시판되는 히드라진 염산염 또는 히드라진 (4) 를 2-18 시간 동안 EtOH 중에서 환류시킴으로써 제조할 수 있다. 수득한 에스테르 (6) 을 37 % HCl 로 90 ℃ 에서 18 시간 동안 가수분해하고, 탈카르복실화할 수 있거나 또는 염기 조건 (실온 또는 45 ℃ 에서 MeOH 중의 2N NaOH 수용액) 하에 가수분해한 후, 산성 조건 (60 내지 90 ℃ 에서 18 시간 동안 37% HCl) 하에 탈카르복실화할 수 있다. 히드라진을 아크릴로니트릴 (8) (시판됨) 에 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 알데히드 (1) 을 첨가함으로써 피라졸 (9) 를 합성할 수 있다.
Figure pct00005
반응식 1: 피라졸 빌딩 블록 (3), (7) 및 (9) 의 합성
반응식 2 에서, 테트라졸 빌딩 블록 (13) 및 (17) 의 합성을 기재하고 있다. 이소티오시아네이트-유도체 (10) (시판됨) 의 나트륨 아지드와의 반응 (예컨대 70 ℃ 에서 2.5 시간 동안 EtOH 중에) 에 의해 테트라졸-유도체 (11) 을 수득한다. 화합물 (11) 의 에틸 브로모아세테이트와의 알킬화는 (예컨대 실온에서 2.5 시간 동안 피리딘의 존재하에 DMSO 중에) 중간체 (12) 를 생성한다. 표준 반응 조건 (예컨대 실온 또는 50 ℃ 에서 THF, MeOH, 1M NaOH) 하의 에스테르의 가수분해에 의해 산 (13) 을 수득한다. 대안적으로, DIPEA 의 존재하에 DCM 중에서 실온에서 아민 (14) (시판됨) 의 3-클로로카르보닐-프로피온산 에틸 에스테르 (15) 와의 반응에 의해 중간체 (16) 을 수득하며, 이를 미츠노부 (Mitsunobu) 조건 (실온에서 DIAD, THF 중의 PPh3; WO2004/050643) 하에 트리메틸실릴아지드의 존재하에 고리화한 후, 카르복실산 (17) 로 가수분해 (실온에서 18 시간 동안 THF/MeOH 중의 1M 수성 NaOH) 할 수 있다.
Figure pct00006
반응식 2: 테트라졸 빌딩 블록 (13) 및 (17) 의 합성
표준 아미드 커플링 조건 (예컨대 실온에서 48 시간 동안 EDC, DMAP, DMF 또는 실온에서 4-24 시간 동안 HATU, DIPEA, THF) 을 사용하여 피라졸 (3), (7) 또는 (9) 는 카르복실산 (13) 또는 (17) 과 직접 커플링하여 식 (I) 화합물을 수득할 수 있거나, 또는 이들을 피라졸 (3) 또는 (9) 의 아실화를 통해 합성하여 중간체 (18) (실온에서 DMSO 또는 DMF, 피리딘) 을 수득한 후, 테트라졸 (11) (실온에서 DMF, 피리딘) 을 알킬화할 수 있다. (반응식 3 참조)
Figure pct00007
반응식 3: 식 (I) 의 화합물의 합성.
알데히드 (1) 은 시판되거나 또는 당업계에 익히 공지된 방법에 따라, 예컨대 상응하는 카르복실산 유도체로부터 또는 상응하는 아릴- 또는 헤테로아릴-할로겐화물로부터 용이하게 제조될 수 있다 (R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우 (1) 또는 그 전구체의 합성: 예를 들어 T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3 참조). 히드라진 (4) 는 시판되거나 또는 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다 (예컨대 아닐린으로부터, WO2006/036994 참조).
실험 영역
축약어 (본원 및 상기 명세서에 사용된 바에 따라)
AcOEt 에틸 아세테이트
aq. 수성
BSA 소 혈청 알부민
CC 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피
CHO 중국산 햄스터 난소
comb. 수합
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMAP 4-디메틸아미노-피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (HCl)
eq. 당량
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 영상 플레이트 판독기
HATU O-(7-아자벤조-트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트
HBSS 행크의 평행 염용액 (Hank's balanced salt solution)
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
Hept 헵탄
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소-프로판올
LC 액체 크로마토그래피
M 몰 농도 [mol L-1]
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분광광도계
N 노르말 농도
NaOtBu 나트륨 tert. (3 차) 부톡시드
org. 유기
Ph 페닐 (PPh3 에서는 트리페닐포스핀)
prep. 분취
r.t. 실온
sat. 포화
soln. 용액
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
I-화학
하기 실시예는 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 제조를 예시하고 있으나, 그 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
모든 온도는 ℃ 로 제시된다.
화합물은 하기에 의해 특징되어 진다.
LC-MS (A):
DAD, LSDS 및 MS 검출기가 장착된 Agilent 1100 시리즈 (MS:ESI+ 및 ESI-, AB SciexInstruments 삼중 사중극자); 컬럼: 단일 결정의 오닉스 C18 (100×3 mm); 조건: 산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 수중의 포름산 (0.05%), 10% 내지 90% 의MeCN, 유속 1.8 mL/분; tR 은 분으로 제공됨;
LC-MS (A1):
DAD 및 MS 검출기가 장착된 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자); 컬럼 (4.6×50 mm, 5 μm): Waters Atlantis T3, Waters Symmetry C18, Zorbax SB-AQ 또는 Waters Xbridge C18; 조건: 산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 수중의 TFA (0.4 mL/L), 5% 내지 90% 의 MeCN, 유속 4.5 mL/분; tR 은 분으로 제공됨;
LC-MS (A2):
DAD 및 MS 검출기가 장착된 Ultimate 3000 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자); 컬럼 (4.6×50 mm, 5 μm): Waters Xbridge C18, Waters Atlantis T3 또는 Zorbax SB-AQ; 조건: 산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 수중의 TFA (0.4 mL/L), 5% 내지 95% 의 MeCN, 유속 4.5 mL/분; tR 은 분으로 제공됨;
LC-MS (B):
DAD 및 MS 검출기가 장착된 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자; 컬럼 (4.6×50 mm, 5 μm): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 또는 Waters Xbridge C18; 조건: 염기성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 수중의 진한 NH3 (1.0 mL/L), 5% 내지 95% 의 MeCN, 유속 4.5 mL/분; tR 은 분으로 제공됨;
화합물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CC) 에 의해 또는 MeCN/물 구배액 및 암모니아 또는 포름산 첨가물을 이용하는 RP-C18 계 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 에 의해 정제된다.
실시예의 제조:
실시예 1: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
EtOH (400 mL) 중의 2,3-디메틸페닐 이소티오시아네이트 (1.63 g, 10.0 mmol, 1 당량) 의 용액에 NaN3 (9.75 g, 150.0 mmol, 15 당량) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하여 37 % HCl (4.2 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 수득한 현탁물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 AcOEt (150 mL) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 1M NaOH 수용액 (2×100 mL) 으로 추출하였다. 수합한 수성상을 6N HCl (50 mL) 로 조심스럽게 산화시켰다. 수득한 현탁물을 4 ℃ 에서 2 시간 동안 보관한 후, 여과하였다. 고체를 물 (5 mL) 로 세정하고, 진공하에 건조시킴으로써 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (A): tR = 2.83 분; [M+H]+ = 207.0.
단계 2: [1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산 에틸 에스테르.
DMSO (20 mL) 중의 1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-티올 (1.60 g, 7.76 mmol) 의 용액에 피리딘 (0.78 ml, 9.70 mmol, 1.25 당량) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.86 ml, 7.76 mmol, 1 당량) 을 순서대로 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 엷은 황색 용액을 AcOEt (100 mL) 로 희석하고, 물 (1×100 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1×100 mL) 의 순서대로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 CC (Hept/AcOEt 6/4) 로 정제함으로써 목적하는 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 3.21 분; [M+H]+ = 293.2.
단계 3: [1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
THF (20.8 mL) 및 MeOH (6.2 mL) 중의 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르 (2.14 g, 7.32 mmol) 의 용액에 1M NaOH 수용액 (6.2 mL) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 1M NaOH 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 1N HCl 수용액으로 pH=3 으로 산화시켰다. 수득한 현탁물을 4 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 보관한 후, 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시킴으로써 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (A): tR = 2.80 분; [M+H]+ = 265.4.
단계 4: 2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민
EtOH (5 mL) 중의 2-시아노에틸히드라진 (0.81 ml, 10.0 mmol, 1 당량) 의 용액에 아니스알데히드 (1.21 ml, 10.0 mmol, 1 당량) 를 첨가하였다. 주황색 용액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 주황색 용액을 실온으로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 i-PrOH (8 mL) 중에 용해시켰다. NaOtBu (991 mg, 10.0 mmol, 1 당량) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하여 물 (50 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 Et2O (3×50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 1N 수성 HCl (2×30 mL) 로 추출하였다. 수합한 수성층을 50 % NaOH 수용액으로 pH 14 로 염기화한 후, Et2O (3×50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킴으로써 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (A): tR = 1.26 분; [M+H]+ = 204.20.
단계 5: 표제 화합물.
DMF (10 mL) 중의 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (529 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 및 2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일아민 (406 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (575 mg, 3.0 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (367 mg, 3.0 mmol, 1.5 당량) 을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 AcOEt (200 mL) 로 희석하였다. 희석된 용액을 1N 수성 HCl (3×100 mL), NaHCO3 포화 수용액 (3×100 mL), NaCl 포화 수용액 (1×100 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 CC (DCM/AcOEt 7:3 에서 6:4) 로 정제함으로써 목적하는 아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 3.20 분; [M+H]+ = 450.30.
실시예 2: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -3-메틸-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 메톡시 -3- 메틸 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.04 분; [M+H]+ = 218.3.
단계 2:
DMF (1.2 mL) 중의 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (50 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량) 및 2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일아민 (45 mg, 0.21 mmol, 1.1 당량) 의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (54 mg, 0.28 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (35 mg, 0.28 mmol, 1.5 당량) 을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분취 HPLC 로 정제하고, 증발시킴으로써 목적하는 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 464.17.
실시예 3: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.55 분; [M+H]+ = 222.0.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 468.16
실시예 4: N -(2-벤질-2 H - 피라졸 -3-일)-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일 술파 닐]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-벤질-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.09 분; [M+H]+ = 174.10.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 420.14.
실시예 5: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-이소프로필-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4-이소프로필-벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.54 분; [M+H]+ = 216.30.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.97 분; [M+H]+ = 462.20.
실시예 6: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-나프탈렌-2-일 메 틸-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2-나프탈렌-2- 일메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.40 분; [M+H]+ = 224.10.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.94 분; [M+H]+ = 470.17.
실시예 7: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 메틸 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.86 분; [M+H]+ = 188.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 434.14.
실시예 8: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.49 분; [M+H]+ = 204.2.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 450.15.
실시예 9: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.33 분; [M+H]+ = 204.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 450.13
실시예 10: N -[2-(3,4- 디메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3,4- 디메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.02 분; [M+H]+ = 234.30.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 480.23.
실시예 11: N -[2-(2,4- 디메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2,4- 디메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.63 분; [M+H]+ = 234.2.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 480.17.
실시예 12: N -[2-(4-n- 부톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4-n- 부톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.68 분; [M+H]+ = 246.30.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 492.19.
실시예 13: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.64 분; [M+H]+ = 258.2.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.95 분; [M+H]+ = 504.12.
실시예 14: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -2,5-디메틸-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 메톡시 -2,5-디메틸-벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.26 분; [M+H]+ = 232.20.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 478.19.
실시예 15: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.52 분; [M+H]+ = 242.10.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 488.16.
실시예 16: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 플루오로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 플루오로 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.44 분; [M+H]+ = 192.0.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 438.14.
실시예 17: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 플루오로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 플루오로 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.60 분; [M+H]+ = 192.2.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 438.13.
실시예 18: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2- 플루오로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2- 플루오로 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.38 분; [M+H]+ = 192.20.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 438.13.
실시예 19: N -(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.21 분; [M+H]+ = 218.20.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 분; [M+H]+ = 464.13.
실시예 20: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -2,3-디메틸-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 메톡시 -2,3-디메틸-벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.28 분; [M+H]+ = 232.30.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 478.22.
실시예 21: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 에톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 에톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.98 분; [M+H]+ = 218.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 464.20.
실시예 22: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2- 메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2- 메틸 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.71 분; [M+H]+ = 188.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 434.13.
실시예 23: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 메틸 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.66 분; [M+H]+ = 188.52.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 434.13.
실시예 24: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.50 분; [M+H]+ = 264.10.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 510.16.
실시예 25: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2,3,4-트리메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2,3,4- 트리메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.73 분; [M+H]+ = 264.20.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 510.18.
실시예 26: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2- 트리플루오로메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2- 트리플루오로메틸 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.69 분; [M+H]+ = 241.96.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 488.12.
실시예 27: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2,4,5-트리메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2,4,5- 트리메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.39 분; [M+H]+ = 264.30.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 분; [M+H]+ = 510.17.
실시예 28: N -[2-(3- 클로로 -4- 메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 클로로 -4- 메틸 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.47 분; [M+H]+ = 222.10.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.94 분; [M+H]+ = 468.12.
실시예 29: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-피리딘-2-일 메 틸-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2-피리딘-2- 일메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 흑색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+ = 175.1.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.79 분; [M+H]+ = 421.11.
실시예 30: N -[2-(4- tert -부틸-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- tert -부틸-벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.72 분; [M+H]+ = 230.10.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 476.21.
실시예 31: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+ = 205.20.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.81 분; [M+H]+ = 451.11
실시예 32: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-피리딘-4-일 메 틸-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2-피리딘-4- 일메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.57 분; [M+H]+ = 175.10.
단계 2: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-N-(2-피리딘-4- 일메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.72 분; [M+H]+ = 421.09.
실시예 33: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(1 H -인돌-6-일메틸)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(1H-인돌-6- 일메틸 )-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 포말로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 213.20.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 459.03.
실시예 34: N -[2-(4-디메틸아미노-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4-디메틸아미노-벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+ = 217.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 463.20.
실시예 35: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-티오펜-3-일 메 틸-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2-티오펜-3- 일메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 180.1.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 425.88.
실시예 36: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-티오펜-2-일 메 틸-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2-티오펜-2- 일메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+ = 180.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 425.82
실시예 37: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-피리딘-3-일 메 틸-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2-피리딘-3- 일메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+ = 175.1.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.74 분; [M+H]+ = 421.09.
실시예 38: N -[2-(4,5-디메틸-푸란-2- 일메틸 )-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4,5-디메틸-푸란-2- 일메틸 )-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.88 분; [M+H]+ = 192.10.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 438.12.
실시예 39: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 이소프로폭시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 이소프로폭시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.29 분; [M+H]+ = 232.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 478.18.
실시예 40: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 프로폭시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 프로폭시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.42 분; [M+H]+ = 232.3.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.94 분; [M+H]+ = 478.19.
실시예 41: N -[2-(2- 클로로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H -테 트라 졸-5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2- 클로로 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.96 분; [M+H]+ = 208.2.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 454.08.
실시예 42: N -[2-(3- 클로로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H -테 트라 졸-5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 클로로 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.19 분; [M+H]+ = 208.0.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 454.07.
실시예 43: N -[2-(3,4- 디클로로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3,4- 디클로로 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.63 분; [M+H]+ = 242.0.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 488.04.
실시예 44: N -[2-(4- 클로로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H -테 트라 졸-5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 클로로 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.21 분; [M+H]+ = 208.2.
단계 2:
실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 454.07.
실시예 45: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-(1-o- 톨릴 -1 H - 테트라졸 -5-일 술파 닐)- 아세트아미드 .
단계 1: (1-o- 톨릴 -1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 )-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.66 분; [M+H]+ = 250.9.
단계 2:
DMF (1.2 mL) 중의 (1-o-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트산 (49 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일아민 (40 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (57 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (36 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분취 HPLC 로 정제하고 증발시킴으로써 (건조시킴으로써 (speedvac)) 목적하는 아미드를 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.99 분; [M+H]+ = 436.32.
실시예 46: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.86 분; [M+H]+ = 265.3.
단계 2:
실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.02 분; [M+H]+ = 450.43.
실시예 47: 2-[1-(2,4-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2,4-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.85 분; [M+H]+ = 265.3.
단계 2:
실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.02 분; [M+H]+ = 450.38.
실시예 48: 2-[1-(2,5- 디메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2,5- 디메톡시 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.64 분; [M+H]+ = 297.4.
단계 2:
실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.99 분; [M+H]+ = 482.37.
실시예 49: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-(1- 페닐 -1 H - 테트라졸 -5-일 술파 닐)- 아세트아미드 .
단계 1: (1- 페닐 -1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 )-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.43 분; [M+H]+ = 237.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.97 분; [M+H]+ = 422.54.
실시예 50: 2-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.81 분; [M+H]+ = 265.4.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 450.14.
실시예 51: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2- 메톡시 - 페닐 )-1 H -테 트라 졸-5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2- 메톡시 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.81 분; [M+H]+ = 265.4.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.81 분; [M+H]+ = 452.12.
실시예 52: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(3- 메톡시 - 페닐 )-1 H -테 트라 졸-5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라, 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.60 분; [M+H]+ = 267.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.82 분; [M+H]+ = 452.10.
실시예 53: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-(1-m- 톨릴 -1 H - 테트라졸 -5-일 술파 닐)- 아세트아미드 .
단계 1: (1-m- 톨릴 -1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 )-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.69 분; [M+H]+ = 251.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 436.13.
실시예 54: 2-[1-(2-에틸-6- 메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2-에틸-6- 메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.94 분; [M+H]+ = 279.10.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 464.33.
실시예 55: 2-[1-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.64 분; [M+H]+ = 297.4
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 482.15.
실시예 56: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2- 메톡시 -5- 메틸 -페닐)-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드
단계 1: [1-(2- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.73 분; [M+H]+ = 281.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 466.13.
실시예 57: 2-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2- 플루오로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.52 분; [M+H]+ = 252.9.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.80 분; [M+H]+ = 440.08.
실시예 58: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 분; [M+H]+ = 468.14.
실시예 59: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 에톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 464.15.
실시예 60: 2-[1-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 520.14.
실시예 61: 2-[1-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 플루오로 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 470.14.
실시예 62: N -(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-2-[1-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 496.13.
실시예 63: N -(2-벤질-2 H - 피라졸 -3-일)-2-[1-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 452.16.
실시예 64: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-이소프로필-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.96 분; [M+H]+ = 462.15.
실시예 65: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 434.12.
실시예 66: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -3- 메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 464.18.
실시예 67: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 메틸 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.90 분; [M+H]+ = 434.10.
실시예 68: 2-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2- 클로로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.65 분; [M+H]+ = 271.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.83 분; [M+H]+ = 455.98.
실시예 69: 2-[1-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.86 분; [M+H]+ = 305.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 분; [M+H]+ = 491.94.
실시예 70: 2-[1-(3,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드
단계 1: [1-(3,5-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.89 분; [M+H]+ = 265.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 450.06.
실시예 71: 2-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: [1-(3- 클로로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.75 분; [M+H]+ = 271.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 455.98.
실시예 72: N -(2- 시클로헥실메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H -테 트라 졸-5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2- 시클로헥실메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.35 분; [M+H]+ = 180.3.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 425.76.
실시예 73: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 플루오로 -피리딘-4- 일메틸 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 플루오로 -피리딘-4- 일메틸 )-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+ = 193.3.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.74 분; [M+H]+ = 439.02.
실시예 74: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2-에틸-부틸)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2-에틸-부틸)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.23 분; [M+H]+ = 168.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 414.11.
실시예 75: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2- 페네틸 -2 H -피라졸-3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2- 페네틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.28 분; [M+H]+ = 188.3.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 434.09.
실시예 76: N -(2- 시클로프로필메틸 -2 H - 피라졸 -3-일)-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2- 시클로프로필메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+ = 138.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.83 분; [M+H]+ = 384.22.
실시예 77: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2- 메틸 -부틸)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드
단계 1: 2-(2- 메틸 -부틸)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 154.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 400.10.
실시예 78: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(5- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(5- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+ = 205.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.74 분; [M+H]+ = 451.07.
실시예 79: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 페닐 -프로필)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 페닐 -프로필)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.93 분; [M+H]+ = 202.20.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 448.02.
실시예 80: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-에틸-2 H -피라졸-3-일)- 아세트아미드 .
시판되는 5-아미노-1-에틸피라졸로부터 출발하면서, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.82 분; [M+H]+ = 358.10.
실시예 81: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 페녹시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 페녹시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.69 분; [M+H]+ = 266.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.96 분; [M+H]+ = 512.01.
실시예 82: N -[2-(4- 벤질옥시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 벤질옥시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.68 분; [M+H]+ = 280.27.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.09 분; [M+H]+ = 526.17.
실시예 83: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -{2-[3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-2 H - 피라졸 -3-일}- 아세트아미드 .
단계 1: 3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올.
무수 THF (500ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)히드로신남산 (20 g, 91.7 mmol 1 eq.) 의 빙냉 균질 용액에 1M BH3 의 THF 용액 (137.5 ml, 137.5 mmol, 1.5 eq.) 을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 균질 용액을 0 ℃ 에서 1 시간, 및 추가로 실온에서 16 시간 교반하였다. 무색의 균질 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 메탄올 (200ml) 에 이어 물 (200ml) 을 조심스럽게 첨가하였다. 메탄올 및 THF 를 이후 진공 하에 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄 (3 x 200ml) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액 (1 x 100ml) 으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 CC (DCM/MeOH 9:1) 로 정제하여 무색 오일로서 목적하는 알코올을 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.94 분; 이온화 없음.
단계 2: 3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드 .
DCM (11 mL) 중의 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (1.02 g, 5.0 mmol, 1 eq.) 의 빙냉 균질 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (1.65 g, 7.5 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 검은색 현탁액을 0 ℃ 에서 10 분간, 및 추가로 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 용리시키는 실리카겔 플러그 상에서 직접 여과하여 목적하는 알데히드를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.00 분; 이온화 없음.
단계 3: 2-[3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.60 분; [M+H]+ = 270.1.
단계 4: 표제 화합물
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 516.02.
실시예 84: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -{2-[3-(4-이소프로필- 페닐 )-프로필]-2 H - 피라졸 -3-일}- 아세트아미드 .
단계 1: 2-[3-(4-이소프로필- 페닐 )-프로필]-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 히드로신남산으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 83, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.69 분; [M+H]+ = 244.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.02 분; [M+H]+ = 489.86.
실시예 85: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -{2-[3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-프로필]-2 H - 피라졸 -3-일}- 아세트아미드 .
단계 1: (E)-3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-아크릴산 부틸 에스테르.
DMF (250 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (15.0 g, 57.9 mmol, 1.0 eq.) 용액에 부틸 아크릴레이트 (12.4 mL, 88.9 mmol, 1.5 eq.), DABCO (274 mg, 2.3 mmol, 0.04 eq.), K2CO3 (8.0 g, 57.9 mmol, 1.0 eq.) 및 Pd(OAc)2 (260 mg, 1.2 mmol, 0.02 eq.) 를 연속적으로 첨가하였다. 수득한 갈색 현탁액을 120 에서 2 시간, 및 추가로 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (4 x 150 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2 x 400mL) 으로 세척하고, MgSO4 으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CC (Hept/DCM 1:1) 로 정제하여 α,β-불포화 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.18 분; 이온화 없음
단계 2: 3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-프로피온산 부틸 에스테르
(E)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (17.36 g, 56.7 mmol, 1 eq.) 및 Pd/C (1.74 g) 의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 메탄올 (200 mL) 을 조심스럽게 첨가하였다. 수득한 현탁액을 진공 하에 두고, 이후 수소 하에 두었다. 이 작업을 2 회 더 반복하고, 현탁액을 실온에서 H2-분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 목적하는 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.15 분; 이온화 없음.
단계 3: 2-[3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-프로필]-2H- 피라졸 -3-일 아 민.
3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 83, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.73 분; [M+H]+ = 303.9.
단계 4: 표제 화합물
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.00 분; [M+H]+ = 550.02.
실시예 86: N -{2-[3-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-2 H - 피라졸 -3-일}-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-[3-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 브로마이드로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 83, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.24 분; [M+H]+ = 268.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 514.05.
실시예 87: N -[2-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일메틸 )-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일메틸 )-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.67 분; [M+H]+ = 216.16.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 461.99.
실시예 88: N -[2-(2,4- 디플루오로 -3- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2,4- 디플루오로 -3- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3- 일아민 .
상응하는 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.64 분; [M+H]+ = 239.99.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 486.11.
실시예 89: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2- 페네틸 -2 H -피라졸-3-일)- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 1.06 분; [M+H]+ = 434.55.
실시예 90: 2-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 페닐 -프로필)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 피라졸 및 상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 448.01.
실시예 91: 2-[1-(3- 플루오로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2- 브로모 -N-[2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
DCM (5 mL) 중의 2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일아민 (406 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 의 빙냉 용액에 DIPEA (0.52 ml, 3.0 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하였다. DCM (2 mL) 중의 브로모아세틸 브로마이드 (0.19 ml, 2.2 mmol, 1.1 eq.) 용액을 적가하였다. 냉각욕을 제거하고 갈색 용액을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 용액을 AcOEt (75 mL) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (1 x 40 mL) 으로, 포화 NaCl 수용액 (1 x 40 mL) 으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CC (SiO2, AcOEt/Hept 1:1 에서 6:4) 로 정제하여 목적하는 브로마이드를 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.60 분; [M-H]+ = 322.3.
단계 2: 1-(3- 플루오로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.60 분; [M+H]+ = 197.0.
단계 3: 표제 화합물
DMF (1.3 mL) 중의 2-브로모-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (50.0 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.) 용액에 피리딘 (16 ml, 0.19 mmol, 1.25 eq.) 및 1-(3-플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-티올 (30 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq) 을 순서대로 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC 로 정제하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.82 분; [M+H]+ = 439.98.
실시예 92: 2-[1-(2,6- 디플루오로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,6- 디플루오로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.25 분; [M-H]+ = 213.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.81 분; [M+H]+ = 457.70.
실시예 93: 2-[1-(2,6- 디에틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,6- 디에틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 3.09 분; [M+H]+ = 235.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+H]+ = 478.06.
실시예 94: 2-[1-(2,6- 디이소프로필 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,6- 디이소프로필 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 3.33 분; [M+H]+ = 263.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 506.11.
실시예 95: 2-[1-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.55 분; [M+H]+ = 248.9.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 489.62.
실시예 96: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3,6- 트리플루오로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,3,6- 트리플루오로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.31 분; [M+H]+ = 233.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.82 분; [M+H]+ = 475.95.
실시예 97: 2-[1-(2- 클로로 -6- 메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2- 클로로 -6- 메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.67 분; [M+H]+ = 226.8.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 469.94.
실시예 98: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,4,6- 트리메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,4,6- 트리메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.98 분; [M+H]+ = 221.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 464.12.
실시예 99: 2-[1-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.65 분; [M+H]+ = 211.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 453.99.
실시예 100: 2-[1-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.66 분; [M+H]+ = 211.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 453.91.
실시예 101: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3,5- 트리플루오로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,3,5- 트리플루오로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.46 분; [M+H]+ = 233.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.83 분; [M+H]+ = 475.89.
실시예 102: 2-[1-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드
단계 1: 1-(5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.64 분; [M+H]+ = 211.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 454.01.
실시예 103: 2-[1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.46 분; [M+H]+ = 215.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.82 분; [M+H]+ = 457.62.
실시예 104: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.77 분; [M+H]+ = 263.1.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 506.01.
실시예 105: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3,4- 트리플루오로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,3,4- 트리플루오로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.59 분; [M]+ = 232.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 476.11.
실시예 106: 2-[1-(2,3- 디클로로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2,3- 디클로로 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.76 분; [M+H]+ = 246.7.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 489.8.
실시예 107: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-(1-나프탈렌-1-일-1 H -테트라졸-5- 일술파닐 )- 아세트아미드 .
단계 1: 1-나프탈렌-1-일-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.81 분; [M+H]+ = 228.9.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 분; [M+H]+ = 471.99.
실시예 108: 2-[1-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-메톡시-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 210.92.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 454.11.
실시예 109: 2-[1-(2- 클로로 -6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-(2- 클로로 -6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 280.82.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 524.02.
실시예 110: 2-(1-비페닐-2-일-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 )- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 1-비페닐-2-일-1H- 테트라 -5- 티올 .
상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 테트라졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.94 분; [M+H]+ = 254.94.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 498.14.
실시예 111: 3-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: N-(2,3-디메틸- 페닐 )- 숙시남산 에틸 에스테르.
DCM (40 mL) 중의 2,3-디메틸아닐린 (2.44 ml, 20.0 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (5.24 ml, 30.0 mmol, 1.5 eq.) 의 빙냉 용액에, 에틸 숙시닐 클로라이드 (3.62 g, 22.0 mmol, 1.1 eq.) 를 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 DCM (60 mL) 으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (1 x 50 mL) 으로, 포화 NaCl 수용액. (1 x 50 mL) 으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 6:4) 로 정제하여 목적하는 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.76 분; [M+H]+ = 250.0.
단계 2: 3-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5-일]-프로피온산.
THF (30 mL) 중의 N-(2,3-디메틸-페닐)-숙시남산 에틸 에스테르 (1.25 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀 (2.70 g, 10.0 mmol, 2.0 eq.) 및 트리메틸실릴아지드 (1.38 ml, 10.0 mmol, 2.0 eq.) 용액에, DIAD (1.98 ml, 10.0 mmol, 2.0 eq.) 를 적가하였다. 수득한 우유빛 현탁액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 7:3 에서 6:4) 로 부분적으로 정제하였다. 수득한 황색 오일을 THF (15 mL) 및 MeOH (4 mL) 에 용해하였다. 1M 수성 NaOH (6 mL) 를 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 수성층을 물 (19 ml) 로 희석하고, AcOEt (2 x 15 mL) 로 세척하였다. 수성층을 6N 수성 HCl 로 산성화시키고, 수득한 에멀젼을 4 ℃ 에서 6 시간 동안 보관하였다. 수득한 현탁액을 여과하여 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (A): tR = 2.57 분; [M+H]+ = 247.10.
단계 3: 표제 화합물
DMF (1.2 mL) 중의 3-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-프로피온산 (49 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 및 2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일아민 (40 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (57 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 (36 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.) 을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC 로 정제하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.85 분; [M+H]+ = 432.12.
실시예 112: 3-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 3-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5-일]-프로피온산.
상응하는 아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.59 분; [M+H]+ = 247.10.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 432.10.
실시예 113: 3-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 3-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5-일]-프로피온산.
상응하는 아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.57 분; [M+H]+ = 247.10.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 432.04.
실시예 114: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-3-[1-(2,4,6- 트리메틸 -페닐)-1 H - 테트라졸 -5-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 3-[1-(2,4,6- 트리메틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5-일]-프로피온산.
상응하는 아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.84 분; [M+H]+ = 261.0.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 446.19.
실시예 115: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(1-나프탈렌-1-일-1 H -테트라졸-5-일)- 프로피온아미드 .
단계 1: 3-(1-나프탈렌-1-일-1H- 테트라졸 -5-일)-프로피온산.
상응하는 아민으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.81 분; [M+H]+ = 269.01.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 454.09.
실시예 116: 3-[1-(2,6- 디에틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 3-[1-(2,6- 디에틸 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5-일]-프로피온산.
상응하는 아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.87 분; [M+H]+ = 275.05.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.99 분; [M+H]+ = 460.20.
실시예 117: 3-[1-(2,6- 디메톡시 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 3-[1-(2,6- 디메톡시 - 페닐 )-1H- 테트라졸 -5-일]-프로피온산.
상응하는 아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.60 분; [M+H]+ = 279.29.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 464.13.
실시예 118: N -[2-(4-이소프로필-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(1- 페닐 -1 H - 테트라졸 -5-일)- 프로피온아미드 .
단계 1: 3-(1- 페닐 -1H- 테트라졸 -5-일)-프로피온산.
상응하는 아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 엷은 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.19 분; [M+H]+ = 219.0
단계 2:
2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 416.07.
실시예 119: 3-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4-이소프로필-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
상응하는 산으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 118, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.94 분; [M+H]+ = 444.14.
실시예 120: 3-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4-이소프로필-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
상응하는 산으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 118, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.95 분; [M+H]+ = 444.15.
실시예 121: 3-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4-이소프로필-벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
상응하는 산으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 118, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.04 분; [M+H]+ = 444.08.
실시예 122: 3-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-5- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 2-(4- 메톡시 -벤질)-5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
THF (2 mL) 중의 히드라진 1 수화물 (0.51 ml, 10.5 mmol, 1.05eq.) 의 용액에 크로토노니트릴 (시스 및 트랜스의 혼합물) (0.82 ml, 10.0 mmol, 1.00 eq.) 을 적가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 아니스알데히드 (1.21 ml, 10.0 mmol, 1.00 eq.) 를 적가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 수득한 황색 오일을 iPrOH (8 mL) 중에 용해하였다. 나트륨 tert-부틸레이트 (991 mg, 10.0 mmol, 1.00 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 물 (50 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 Et2O (3 x 500 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 1N 수성 HCl (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 수합한 수상을 50 % NaOH 수용액으로 pH 14 로 염기화하고, Et2O (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 0.70 분; [M+H]+ = 218.30.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 118, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 446.15.
실시예 123: 3-[1-(2,6- 디에틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-5- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
상응하는 산 (실시예 116, 단계 1) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 122, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.00 분; [M+H]+ = 474.04.
실시예 124: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-5- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 산 (실시예 1, 단계 2) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 122, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 464.11.
실시예 125: 3-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-4- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 2-(4- 메톡시 -벤질)-4- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민 .
메타크릴로니트릴로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 122, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.71 분; [M+H]+ = 218.26.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 111, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.92 분; [M+H]+ = 446.16.
실시예 126: 3-[1-(2,6- 디에틸 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-4- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 125, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다
LC-MS (A1): tR = 1.00 분; [M+H]+ = 474.05.
실시예 127: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-4- 메틸 -2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
상응하는 산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 125, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다
LC-MS (A1): tR = 0.98 분; [M+H]+ = 464.08.
실시예 128: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-프로피온산 에틸 에스테르.
DMSO (13 mL) 중의 1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-티올 (1.03 g, 5.0 mmol, 1.00 eq.) 의 용액에, 피리딘 (0.50 mL, 6.25 mmol, 1.25 eq.) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (0.65 mL, 5.0 mmol, 1.00 eq.) 를 순서대로 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2.5 시간 동안, 및 추가로 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (0.50 mL, 6.25 mmol, 1.25 eq.) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (0.65 ml, 5.0 mmol, 1.00 eq.) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃ 로 2.5 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 AcOEt 로 희석하고 물 및 포화 NaCl 수용액으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 9:1 에서 8:2) 로 정제하여 목적하는 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 3.45 분; [M+H]+ = 307.3.
단계 2: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-프로피온산.
THF (14 mL) 및 MeOH (4.5 mL) 중의 2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-프로피온산 에틸 에스테르 (1.56 g, 5.1 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 1M NaOH 수용액 (6 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1M NaOH 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL) 에 용해하였다. 상기 용액을 1N HCl 수용액으로 산성화시키고, 수득한 에멀젼을 4 ℃ 에서 밤새 두었다. 수득한 에멀젼을 AcOEt 로 2 회 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시킨 후 진공에서 농축하여 목적하는 산을 무색 오일로서 수득하였으며, 이 오일은 정치하자마자 고화되었다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (A): tR = 2.94 분; [M+H]+ = 279.1.
단계 3: 표제 화합물
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.08 분; [M+H]+ = 464.28.
실시예 129: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]- 부티르아미드 .
단계 1: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 ]-부티르산.
메틸 2-브로모부티레이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 128, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 3.04 분; [M+H]+ = 293.2.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 1.11 분; [M+H]+ = 478.21.
실시예 130: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 5-아미노-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
EtOH (15 mL) 중의 4-메톡시페닐히드라진 염산염(3.00 g, 17 mmol, 1.0 eq.) 용액에 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (2.97 g, 17 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 현탁액을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물이 실온에 도달한 후, 고체를 여거하고, EtOH 로 세척하고, 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 자동화 크로마토그래피 시스템 (Biotage, 용리액: AcOEt/헥산) 으로 정제하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 261.99.
단계 2: 2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
HCl (32 %, 20 mL) 중의 5-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1,38 g, 5.3 mmol) 의 용액을 90 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4N NaOH 수용액으로 염기화하였다. 무기층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 생성하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.54 분; [M+H]+ = 189.99.
단계 3:
DCM/ THF (2.0 mL, 0.3 mL) 중의 2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (60 mg, 0.315 mmol, 1 eq.) 의 용액에 DIPEA (0.3 mL, 1.75 mmol, 5.5 eq.) 에 이어 [1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (80 mg, 0.315 mmol, 1 eq.) 및 HATU (298 mg, 0.78 mmol, 2.5 eq.) 를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 1N NaHSO4 수용액 및 포화 NaHSO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 자동화 크로마토그래피 시스템 (Biotage, 용리액: AcOEt/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A1): tR = 0.97 분; [M+H]+ = 436.01.
실시예 131: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2- 페닐 -2 H -피라졸-3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2- 페닐 -2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.21 분; [M+H]+ = 261.99.
단계 2:
2-페닐-2H-피라졸-3-일아민 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 내지 3) 으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.69 분; [M+H]+ = 406.21.
실시예 132: N -[2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.50 분; [M+H]+ = 228.17.
단계 2:
DCM/ THF (2.0 mL, 0.3 mL) 중의 2-(3,4-디클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (60 mg, 0.315 mmol, 1 eq.) 의 용액에 DIPEA (0.3 mL, 1.75 mmol, 5.5 eq.) 에 이어 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (80 mg, 0.315 mmol, 1 eq.) 및 HATU (298 mg, 0.78 mmol, 2.5 eq.) 를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 1N NaHSO4 수용액 및 포화 NaHSO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하고, 분취 HPLC 로 정제하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.77 분; [M+H]+ = 474.1.
실시예 133: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.48 분; [M+H]+ = 246.17.
단계 2:
2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.77 분; [M+H]+ = 490.14.
실시예 134: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4-이소프로필- 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4-이소프로필- 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.45 분; [M+H]+ = 202.31.
단계 2:
2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.78 분; [M+H]+ = 448.2.
실시예 135: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.23 분; [M+H]+ = 178.36.
단계 2:
2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.71 분; [M+H]+ = 424.13.
실시예 136: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.29 분; [M+H]+ = 190.3.
단계 2:
2-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.71 분; [M+H]+ = 436.15.
실시예 137: 2-[1-(2,5-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2- 페닐 -2 H -피라졸-3-일)- 아세트아미드
상응하는 [1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 46, 단계 1) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 131, 단계 1 내지 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.7 분; [M+H]+ = 406.22.
실시예 138: 3-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드
2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 130, 단계 1 및 2) 및 3-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-프로피온산 (실시예 113, 단계 1) 을 사용하여, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.65 분; [M+H]+ = 417.74.
실시예 139: N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3-[1-(2,4,6- 트리메틸 -페닐)-1 H - 테트라졸 -5-일]- 프로피온아미드
2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 130, 단계 1 및 2) 및 3-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-프로피온산 (실시예 114, 단계 1) 을 사용하여, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.69 분; [M+H]+ = 432.24.
실시예 140: N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-3-(1-나프탈렌-1-일-1 H -테트라졸-5-일)- 프로피온아미드
2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 130, 단계 1 및 2) 및 3-(1-나프탈렌-1-일-1H-테트라졸-5-일)-프로피온산 (실시예 115, 단계 1) 을 사용하여, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.66 분; [M+H]+ = 440.28.
실시예 141: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 페녹시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(4- 페녹시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.52 분; [M+H]+ = 252.19.
단계 2:
상응하는 피라졸 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하여, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.79 분; [M+H]+ = 497.83.
실시예 142: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-p- 톨릴 -2 H -피라졸-3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: p- 톨릴 -히드라진
시판되는 p-톨루이딘 (3.00 g, 0.028 mol) 에 진한 HCl 37 % (10 mL) 을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하고, 물 (8.5mL) 중의 아질산나트륨 (2.25 g, 0.033 mol, 1.16 eq.) 의 용액을 0 내지 5 ℃ 에서 적가하였다. 1.5 시간 동안 이 온도에서 교반 후, HCl 37 % (21 mL) 중의 주석(II)클로라이드 2 수화물 (26.6 g, 0.118 mol, 4.2 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 ℃ 에서 18 시간 동안 보관하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수합하고, 물 (16 mL) 및 Et2O (10 mL) 로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. HCl 고체 염을 3N NaOH 수용액으로 염기화한 후, 유리 염기를 Et2O 로 추출하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
LC-MS (A2): tR =0.15 분; [M+H]+ = 123.18.
단계 2: 2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3- 일아민
실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따른다.
LC-MS (A2): tR = 0.30 분; [M+H]+ = 174.13.
단계 3: 표제 화합물
2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.72 분; [M+H]+ = 420.07.
실시예 143: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.22 분; [M+H]+ = 190.34.
단계 2:
2-(2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.71 분; [M+H]+ = 436.21.
실시예 144: 3-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5-일]- N -[2-(3'- 플루오로 -비페닐-3-일)-2 H - 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드 .
단계 1: 2-(3'- 플루오로 -비페닐-3-일)-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.55 분; [M+H]+ = 254.21.
단계 2:
2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-2H-피라졸-3-일아민 및 3-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-프로피온산 (실시예 111, 단계 1 및 2) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.77 분; [M+H]+ = 481.86
실시예 145: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 및 2 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.32 분; [M+H]+ = 208.33.
단계 2:
상응하는 피라졸 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.72 분; [M+H]+ = 454.21.
실시예 146: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(3'- 플루오로 -비페닐-3-일)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드
2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 144, 단계 1) 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.8 분; [M+H]+ = 500.3.
실시예 147: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드 .
단계 1: (6- 메톡시 -피리딘-3-일)-히드라진
상응하는 아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 142, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 히드라진을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.1 분; [M+H]+ =140.2.
단계 2: 5-아미노-1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 130, 단계 1 에 기재된 절차에 따라 목적하는 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.54 분; [M+H]+ =236.21.
단계 3: 2-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-2H- 피라졸 -3- 일아민
MeOH (10.0 mL) 중의 5-아미노-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.97 g, 3.7 mmol) 의 용액에 2 N NaOH 수용액 (9.0 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 37 % HCl (5.5 mL) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달한 후, 반응 혼합물을 12.5 N NaOH 수용액으로 염기화하였다. 무기상을 DCM (2x) 으로 추출하고, 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 자동화 크로마토그래피 시스템 (Biotage, 용리액: DCM/MeOH 또는 AcOEt/헥산) 으로 정제하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.25 분; [M+H]+ = 191.36.
단계 4: 표제 화합물
피라졸 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.68 분; [M+H]+ = 437.25.
실시예 148: N -[2-(7- 클로로 -퀴놀린-4-일)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2-(7- 클로로 -퀴놀린-4-일)-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진으로부터 출발하여, 실시예 147, 단계 2 및 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.44 분; [M+H]+ = 245.11.
단계 2:
2-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-2H-피라졸-3-일아민 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.74 분; [M+H]+ = 491.07.
실시예 149: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(2-피리딘-4-일-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드 .
단계 1: 2-피리딘-4-일-2H- 피라졸 -3- 일아민
상응하는 히드라진 염산염으로부터 출발하여, 실시예 147, 단계 2 및 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 피라졸을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.10 분; [M+H]+ = 161.12.
단계 2:
2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 132, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.53 분; [M+H]+ = 407.16.
실시예 150: N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-2-[1-(2,4,6- 트리메틸 -페닐)-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- 아세트아미드 .
단계 1: 2- 브로모 -N-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 아세트아미드
DCM (28 mL) 중의 2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (2.0 g, 0.011 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 0 ℃ 에서 DIPEA (2.8 mL, 0.016 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하고, DCM (11 mL) 중의 브로모아세틸 브로마이드 (1.1 mL, 0.013 mol, 1.2 eq.) 용액을 20 분간 적가하였다. 냉각조를 제거하고 갈색 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 1 회 세척하고 염수로 1 회 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하고, 잔류물을 자동화 크로마토그래피 시스템 (Biotage, 용리액: AcOEt/헥산) 으로 정제하였다.
LC-MS (A2): tR = 0.49 분; [M+H]+ = 310.13.
단계 2:
2-브로모-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (실시예 150, 단계 1) 및 1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-티올 (실시예 98, 단계 1) 을 사용하여, 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.91 분; [M+H]+ = 450.09.
실시예 151: N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]-2-(1-나프탈렌-1-일-1 H -테트라졸-5- 일술파닐 )- 아세트아미드
2-브로모-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (실시예 150, 단계 1) 및 1-나프탈렌-1-일-1H-테트라졸-5-티올 (실시예 107, 단계 1) 을 사용하여, 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; [M+H]+ = 457.83
실시예 152: 2-[1-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드
2-브로모-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (실시예 150, 단계 1) 및 1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-티올 (실시예 95, 단계 1) 을 사용하여, 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+ = 476.01.
실시예 153: 2-[1-(2,6-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 아세트아미드
2-브로모-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (실시예 150, 단계 1) 및 1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-티올 (상응하는 이소티오시아네이트로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1 에 따름) 을 사용하여, 실시예 91, 단계 3 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 분; [M+H]+ = 436.15.
실시예 154: 2-[1-(2,3-디메틸- 페닐 )-1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 ]- N -(5- 메틸 -2-페닐-2 H - 피라졸 -3-일)- 아세트아미드
상응하는 시판되는 5-아미노-3-메틸-1-페닐피라졸 및 [1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트산 (실시예 1, 단계 2 및 3) 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 분; [M+H]+ = 420.16.
실시예 155: N -[2-(4- 메톡시 -벤질)-2 H - 피라졸 -3-일]-2-(1-p- 톨릴 -1 H - 테트라졸 -5- 일술파닐 )- 아세트아미드
단계 1: (1-p- 톨릴 -1H- 테트라졸 -5- 일술파닐 )-아세트산.
상응하는 이소티오시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 내지 3 에 기재된 절차에 따라 목적하는 산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 2.67 분; [M+H]+ = 251.32.
단계 2:
표제 화합물을 실시예 45, 단계 2 에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 분; [M+H]+ =436.13.
II . 생물학적 검정
생체외 검정
식 (I) 의 화합물의 오렉신 수용체 길항 작용을 이하의 실험 방법에 따라 측정한다.
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를, 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10 % 가열 비활성화 소태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 배지 (L-글루타민이 있는 Ham F-12) 에서 성장시킨다. 세포를 20,000 세포/웰로 384-웰 블랙 클리어 보텀 (black clear bottom) 멸균 플레이트 (Greiner) 에 파종한다. 파종한 플레이트를 5% CO2 에서 37 ℃ 에서 밤새 인큐베이션한다.
작용제로서의 인간 오렉신-A 를 MeOH:물 (1:1) 중의 1 mM 원액으로서 제조하여, 최종 농도 3 nM 로 검정에서 이용하기 위해 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 희석한다.
길항제들은 DMSO 중의 10 mM 원액으로서 제조한 후, DMSO 를 이용하여 384-웰 플레이트에서 희석한 다음, 상기 희석액을 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 로 옮긴다. 검정 당일, 50 μl 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/l, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시약 fluo-4 AM (DMSO 중의 1 mM 원액, 10% 플루로닉 함유) 을 함유하는 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가한다. 상기 384-웰 셀-플레이트를 5% CO2 중에서 37 ℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션한 후, 측정하기 전에 30 내지 120 분 동안 실온에서 평형화한다.
형광 영상 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 10 μl/웰의 체적으로 플레이트에 첨가하고, 10 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μl/웰의 작용제를 첨가한다. 형광을 각 웰에 대해 1 초 간격으로 측정하고, 각 형광 피크의 높이를 길항제 대신 비히클을 갖는 3nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교한다. 각 길항제에 대해, IC50 값 (아고니스트 응답의 50% 를 저해하는데 요구되는 화합물의 농도) 을 측정하여 플레이트상에 존재하는 기준 화합물의 수득된 IC50 값을 이용하여 표준화할 수 있다. 최적의 조건을 피펫팅 (pipetting) 속도 및 세포 스플리팅 (splitting) 법을 조절하여 달성하였다. 산출한 화합물의 IC50 값은 매일의 세포 검정 수행에 따라 변동할 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다.
모든 예시 화합물의 길항 작용 (IC50 값) 은 OX1 및/또는 OX2 수용체에 대해 10000 nM 미만이다. OX1 수용체와 관련하여, 154 개의 예시 화합물의 IC50 값은 4 내지 9686 nM 범위이고 평균은 892 nM 이며; 하나의 화합물의 IC50 값은 > 10000 nM 으로 측정되었다. OX2 수용체와 관련하여, 154 개의 예시 화합물의 IC50 값은 1 내지 9659 nM 의 범위이고 평균은 1113 nM 이다. 하나의 화합물의 IC50 값은 측정되지 않았다. 선택된 화합물의 길항 작용을 표 1 에 제시한다.
Figure pct00008

Claims (14)

  1. 하기식 (I) 의 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00009

    [식 중,
    X 는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 결합을 나타내고;
    Y 는 (C1 -4)알킬로 임의로 모노-치환된 -CH2- 를 나타내고;
    Z 는 -CH2- 또는 -S- 를 나타내고;
    R1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬; (C1 -4)알콕시; 플루오로알킬; 플루오로알콕시; 할로겐; N(CH3)2; 페닐 및 페닐옥시 (상기 페닐 또는 페닐옥시는 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    X 가 -CH2- 를 나타내는 경우, R1 은 추가적으로 (C1 -6)알킬 또는 (C3 -6)시클로알킬을 나타내고;
    R2 는 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 페닐을 나타내며, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2 는 기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되는 나프틸기 또는 비페닐기를 나타내며, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 은 수소 또는 메틸을 나타냄]
    하기 화합물을 제외함:
    N-(2-벤질-2H-피라졸-3-일)-2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-2-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-클로로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    N-[2-(2,5-디메틸-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-m-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(3,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(2,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    N-(5-메틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-o-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(3,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-o-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-p-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(2,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드; 및
    N-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드.
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 -CH2- 를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬; (C1 -4)알콕시; 플루오로알킬; 플루오로알콕시; 할로겐; N(CH3)2; 페닐 및 페닐옥시 (상기 페닐 또는 페닐옥시는 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 미치환되거나; 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기가 위치 4 에 부착되는 경우, 하나의 추가의 치환기가 페닐 고리의 위치 2 에 부착되거나; 또는
    R2 가 기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 나프틸기 또는 비페닐기를 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐을 나타내며, 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 플루오로알킬 및 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나의 치환기는 페닐 고리의 위치 2 에 부착되는 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(2-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-tert-부틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-피리딘-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-디메틸아미노-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-3-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-티오펜-2-일메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-o-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    2-[1-(2,4-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-m-톨릴-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2-에틸-6-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드; 및
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로폭시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-프로폭시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-클로로-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드; 및
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    2-[1-(2-클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(3,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(3-클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-페네틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(5-메톡시-피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-페녹시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-벤질옥시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    N-{2-[3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로필]-2H-피라졸-3-일}-2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    N-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-페네틸-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디이소프로필-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2-클로로-6-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    3-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    3-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    3-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-3-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-프로피온아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-3-(1-나프탈렌-1-일-1H-테트라졸-5-일)-프로피온아미드;
    3-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    3-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    3-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    3-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-이소프로필-벤질)-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    3-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    3-[1-(2,6-디에틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-4-메틸-2H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
    2-[1-(2,5-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-이소프로필-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-페녹시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    2-[1-(2,3-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-2-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-2-(1-나프탈렌-1-일-1H-테트라졸-5-일술파닐)-아세트아미드;
    2-[1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드; 및
    2-[1-(2,6-디메틸-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-N-[2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아미드.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물 (특별히 여기서 제외된 화합물을 포함); 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 (특별히 여기서 제외된 화합물을 포함); 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 모든 유형의 수면 장애, 수면 관련 증후군, 중독, 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 (특별히 여기서 제외된 화합물을 포함); 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 모든 유형의 수면 장애, 수면 관련 증후군, 중독, 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능 이상, 섭식 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 (특별히 여기서 제외된 화합물을 포함) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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