JP5970077B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
グルタミン酸の興奮性神経伝達は、少なくとも2つの異なるクラスの受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体(NMDA、AMPAおよびカイニン酸)および代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)を介して媒介される。イオンチャネル型受容体は、配位子開閉型イオンチャネルであり、2つのニューロン間の急速なニューロン信号伝達の調整に関与していると考えられている。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するばかりでなく、神経伝達物質放出の範囲ならびにシナプス後の受容体活性化も調節しているようにみえるGタンパク質共役受容体(GPCR)である。
mGluR5は、現在8つの特定されたIII型GPCRのスーパーファミリーに属し、このIII型GPCRは、グルタミン酸配位子が大きな細胞外アミノ末端タンパク質ドメインに結合するという点でユニークである。このスーパーファミリーは、これらが調節するアミノ酸相同性ならびに細胞内シグナル伝達カスケードに基づき、3つのグループ(グループI、IIおよびIII)にさらに分離される(Schoepp et al., Neuropharma, 1999, 38: 1431-1476)。mGluR5は、グループIに属し、細胞内カルシウム動員を調節するホスホリパーゼCシグナル伝達カスケードにカップリングする。
(式中、
AおよびBは、独立して、CHまたはNを表し、
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、−O−C1-8アルキルを表し、後者の5つの基は、ハロゲン、−CN、C1-3アルキル、−O−C1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R2およびR3は、独立して、−H、ハロゲン、−CN、−COO−C1-4アルキル、C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル、−O−C1-5アルキルを表し、後者の4つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
R4およびR5は、独立して、−H、ハロゲン、−OH、−CN、−NH2、C1-5アルキル、フェニル、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル)2、−O−C1-5アルキル、−COO−C1-5アルキル、−CONH(C1-5アルキル)、−CON(C1-5アルキル)2、−NHCONH−C1-5アルキル、−NHCON(C1-5アルキル)2、−NHCO−C1-5アルキルを表し、後者の11の基は、ハロゲン、−OH、モルホリニル−から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)
またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を対象とする。
R1は、フェニル、チエニル−、ピリジニル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-3アルキルを表し、後者の6つの基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3アルキル、−O−C1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
Arは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキノリニル、プリニルを表し、後者の8つの基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、−CN、C1-3アルキル、O−C1-3アルキル[後者の2つの基は、フルオロ、−OH、モルホリニル−から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
R1は、フェニル、2−ピリジニル、2−チエニル−、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、O−C1-3アルキルを表し、後者の6つの基は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
Arはフェニル、
AはNまたはCHを表し、
BはCHを表す。
R1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、
(式中、
Aは、NまたはCHを表し、
Bは、CHを表し、
R1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、
一般的定義:
本明細書中で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈を考慮して当業者がこれらに与えることになる意味が与えられるべきである。しかし、明細書で使用される場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従うものとする。
アスタリスクは、下位の式に使用することによって、定義されたコア分子に接続している結合を示すことができる。
置換基の原子の数表現は、コアまたは置換基が付加している基に最も近い原子から開始する。
立体配置/溶媒和物/水和物:
具体的に指摘されていない限り、明細書および付随する特許請求の範囲全体を通して与えられた化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など)およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または本化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを含めた塩を包含するものとする。
本明細書中で用いている「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合うような化合物、物質、組成物、および/または剤形を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上述されたもの以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた本発明の一部に含まれる。
ハロゲン:
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に意味する。
「C1-n−アルキル」(式中、nは2〜nの整数である)という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、1〜n個のC原子を有する、非環式の、飽和した、分枝または直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C1-5−アルキルという用語は、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
アルキレン:
「C1-n−アルキレン」(式中、nは2〜nの整数である)という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、1〜n個の炭素原子を含有する、非環式の、直鎖または分鎖の二価のアルキルラジカルを意味する。例えば、C1-4−アルキレンという用語は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−、−CH(CH3)−CH(CH3)−、−CH2−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH2−、−CH(CH2CH2CH3)−、−CH(CH(CH3))2−および−C(CH3)(CH2CH3)−を含む。
「C2-n−アルケニル」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも2個が二重結合で互いに結合されている場合、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に対する定義において定義されたような基に対して使用される。
アルケニレン:
「C2-n−アルケニレン」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも2個が二重結合で互いに結合されている場合、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に対する定義において定義されたような基に対して使用される。
アルキニル:
「C2-n−アルキニル」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも2個が三重結合で互いに結合されている場合、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に対する定義において定義されているような基に対して使用される。
「C2-n−アルキニレン」という用語は、前記基のこれらの炭素原子のうちの少なくとも2個が三重結合で互いに結合されている場合、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に対する定義において定義されているような基に対して使用される。
「カルボシクリル」という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで使用された場合、3〜14個の炭素原子からなる単環式、二環式または三環式環構造を意味する。「炭素環」という用語は、完全に飽和し、芳香族の環系であり、部分的に飽和した環系を指す。「炭素環」という用語は、縮合、架橋およびスピロ環式系を包含する。
「C3-n−シクロアルキル」(式中、nは4〜nの整数である)という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えばC3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「C3-n−シクロアルケニル」(式中、nは3〜nの整数である)という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、3〜n個のC原子を有し、このうちの少なくとも2個が二重結合で互いに結合されている、環式、不飽和であるが、非芳香族、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C3-7−シクロアルケニルという用語は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルを含む。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、第2の5または6員の炭素環式基(芳香族、飽和または不飽和であってよい)にさらに縮合していてもよい、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味する。アリールは、これらに限らないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを含む。
「ヘテロシクリル」という用語は、N、OまたはS(O)r(式中、r=0、1または2である)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し、3〜14個の環原子からなり、ヘテロ原子のいずれも芳香族環の一部ではない、芳香族環系を含めた飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロ環」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
「ヘテロアリール」という用語は、N、OまたはS(O)r(式中、r=0、1または2である)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し、5〜14個の環原子からなり、ヘテロ原子のうちの少なくとも1個が芳香族環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
上記に与えられた用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用することができ、いずれの場合も、互いに独立して、上記に与えられた意味のうちの1つを有する。
本発明の化合物は、当業者には周知の技法に従い調製することができる。
スキーム1
スキーム3
mGluR5の正のモジュレーションを、ヒト組換え型mGluR5を発現するHEK293細胞株において測定し、カルシウムベースのFLIPRアッセイで検出する。細胞は、10%FCS、2μg/mLのテトラサイクリン、100μg/mLのハイグロマイシンおよび500μg/mLのジェネティシン(gneticin)を補充したDMEMで培養する。細胞培養媒体を、アッセイの3〜7日前にテトラサイクリンを含まない細胞培養媒体と交換する。アッセイの1日前に、細胞培養媒体をグルタミンおよびフェノールレッドを含まず、10%FCS、100μg/mLのハイグロマイシンおよび500μg/mLのジェネティシンを補充したDMEMと交換する。アッセイ当日、サブコンフルエンシーの培養物の培地を除去し、175cm2培養フラスコ1個当たり2.5mlのEDTA(0.02%)を1分間添加することによって、細胞を分離する。細胞をリンガー溶液(140mM NaCl、5mM KCl、2.5mM CaCl2、1.5mM MgCl2、5mM グルコース、10mM Hepes;NaOHでpH7.4に調節)中に再懸濁させ、これを溜め、リンガー溶液を加えることによって、容量を50mLに調整する。細胞懸濁液を1500U/分(425g)で5分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を2回目に50mlの新鮮なリンガー溶液で洗浄し、前回と同様に再び遠心分離する。上清を再び除去し、リンガー溶液中にペレットを1,000,000細胞/ml(1×106細胞/mL)に再懸濁させる。細胞を、BD BioCoat Poly−D−Lysine 384ウェルプレート(20,000細胞/ウェル;20μl/ウェル)上にプレーティングする。次いで蓋をしたプレートを、37℃/10%CO2で使用するまでインキュベートする。色素添加のため、20μlのCalcium−4アッセイキット溶液(製造元の記載に従いリンガー溶液中に調製)を細胞に加え、プレートを37℃で80分間、次いで室温で10分間インキュベートする。
各アッセイプレートは、「高い」および「低い」対照を有するウェルを含有した:
低い対照は、1%DMSO/リンガー溶液+基底のグルタミン酸活性化(100%CTLと定義)。
高い対照は、10μMのCDPPB+基底のグルタミン酸活性化(200%CTLと定義)。
次いで、20μlの各化合物溶液をアッセイプレートに移し、Ca2+速度を測定することによって、任意の真性層化合物の活性を判定する。FLIPR装置内での5分間のインキュベーション後、リンガー溶液中20μlのグルタミン酸での第2の刺激(グルタミン酸濃度は、最大限可能なグルタミン酸作用のおよそ5%の基底刺激に調節)を加え、モジュレーション作用についてウェルの動力学的Ca2+応答を測定した。
Ca放出関連の蛍光信号(9−66)のピーク高さをEC50に対して使用する。
本発明は、mGluR5の正のモジュレーターの活性に治療的利点がある疾患および/または状態の治療に有用な一般式Iの化合物を対象とし、これには、精神性障害、認知障害および認知症の治療が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のさらなる態様は、mGluR5の正のモジュレーターの活性に治療的利点がある疾患および/または状態の治療のための一般式Iの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、精神性障害、認知障害および認知症の治療のための一般式Iの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、分裂情動性型障害および物質誘発性精神性障害;認知障害および認知症、例えば、年齢に関連する学習障害または損失および記憶障害または損失、脳卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病の認知機能障害、ならびに統合失調症の認知機能障害を含めたものなどを含む精神性障害の治療のための、一般式Iの化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明は上述の疾患および状態の治療または予防のための方法であって、一般式Iの化合物の有効量をヒトに投与することを含む方法に関する。
一日当たり適用可能な一般式Iの化合物の投与範囲は普通、0.1〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mg、より好ましくは5〜500mg、最も好ましくは、10または100mgである。各用量単位は、0.1〜500mg、好ましくは10〜100mgを含有するのが便利なことがある。
実際の薬学的有効量または治療的投与量は当然、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度など、当業者に公知の要素によって異なることになる。いずれにせよ、組合せは、患者の独自の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を可能にするような投与量および方式で投与されることになる。
医薬組成物
式の化合物を投与するのに適切な調合物は、当業者には明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。薬学的活性のある化合物(複数可)の含有量は、組成物の全体の1〜99重量%、好ましくは10〜90重量%、より好ましくは20〜70重量%の範囲とするべきである。
併用療法
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物が別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。したがって、本発明はまた、活性成分のこのような組合せを提供する医薬製剤であり、これらの活性成分のうちの1つの成分が本発明の活性化合物である医薬製剤を指す。このような組合せは、多剤混合薬(組み合わせる活性成分が同じ医薬製剤に属する)であっても、または自由な混合薬(活性成分が別個の医薬製剤中にある)であってもよい。
本発明による組合せは、同時に1つおよび同じ剤形内で、すなわち組合せ調合物の形態で提供されてもよく、例えば2つの成分を1つの錠剤中に、例えば前記錠剤の異なる層の中に組み込むこともできる。組合せは、自由な組合せの形態で別々に提供することもでき、すなわち本発明の活性化合物は、1つの剤形で提供され、1つまたは複数の上述の組合せパートナーは、別の剤形で提供される。これらの2つの剤形は、等しい剤形、例えば、1つが本発明の活性化合物の治療有効量を含有し、1つが上述の組合せパートナーの治療有効量を含有する、2つの錠剤の同時投与であってよい。所望する場合、異なる投与形態を組み合わせることもまた可能である。いかなるタイプの適切な投与形態も提供することができる。
投与量または投与形態は限られておらず、本発明の枠内でいかなる適切な剤形も使用することができる。例として、剤形は、固体調合物、例えば、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、坐剤、液体調合物、例えば、液体剤、懸濁剤、乳剤、ドロップ剤、シロップ剤、エリキシル剤など、または気体調合物、例えば、エアゾール剤、スプレー剤などから選択することができる。
上述の組合せパートナーに対する投与量は、適切には、通常推奨されている最も低い用量の1/5から、通常推奨されている用量の1/1までであってよい。
剤形は製剤の性質に応じて、毎日例えば1、2、3、または4回患者に投与する。遅延放出もしくは持続放出の製剤または他の医薬製剤の場合、同じものが異なって適用されることもある(例えば週または月に1回など)。本発明の活性化合物は、毎日3回以下、より好ましくは1回または2回投与されることが好ましい。
実験のセクション
一般式Iの化合物に対する例の調製
他に述べられていない限り、1つまたは複数の互変異性体形態の、本明細書で以下に記載されている例の化合物は、インサイツで調製し、および/または単離することができる。本明細書で以下に記載されている例のすべての互変異性体形態の化合物は、開示されているとみなされるべきである。
略語
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
KotBu カリウムtertブトキシド
PFTU ペンタフルオロフェノール(pentafluorphenol)−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(hexafluorophosphat)
ACN アセトニトリル
MeOH メタノール
DIPEA ジイソプロピルアミン
DEA ジエチルアミン
EtOAC 酢酸エチル
DMF ジメチルホルムアミド
TBTU [(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート
HATU (O−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
conc. 濃縮
min. 分
DCM ジクロロメタン(dichlormethane)
以下の例において特定されたすべての化合物から、理論的なアイソトープパターンと合致している正しい質量スペクトルが得られた。実用的理由のため、主要なアイソトープピークのうちの1つのみが、質量スペクトルに対する代表的データとして与えられている。
方法1:
Gilson HPLC
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
00.00 90 10 50
02.00 90 10 50
11.00 0 100 50
14.00 0 100 50
カラム:SunfireC18、30×100mm、10μm(温度:アイソクラチック60℃)。
カラム:Daicel OJH、250mm×4.6mm、
流速:4ml/分、
作動時間:10分、
移動相:CO2、20%メタノールとDEA
HPLC/MSデータは、特定されている場合、以下の状態で得たものである:
方法A:
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.20
0.05 99 1 1.20
1.05 0 100 1.20
1.25 0 100 1.20
カラム:Sunfire C18、2.1×30mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出:210〜400nm。
Waters ZQ MS、Alliance 2690/2695 HPLC、Waters 996/2996 ダイオードアレイ検出器
溶出液:
A:水と0.10%TFA
D:メタノール
勾配:
時間(分) %A %D 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.60 0 100 4.00
2.10 0 100 4.00
カラム:Waters XBridge(商標)C18 3.5μm、4.6×20mm IS(商標)(温度:アイソクラチック40℃)。
ダイオードアレイ検出:210〜400nm。
Waters ZMD、Alliance 2690/2695 HPLC、Waters 996/2996 ダイオードアレイ検出器
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:アセトニトリル(acetonitril)と0.10%TFA
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
2.00 95 5 2.50
カラム:Merck Chromolith(商標)Flash RP−18e、3mm×100mm(温度:アイソクラチック25℃)
ダイオードアレイ検出:210〜400nm。
ダイオードアレイ検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.13%TFA
B:メタノールと0.05%TFA
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.20
0.05 99 1 1.20
1.05 0 100 1.20
1.25 0 100 1.20
カラム:Sunfire C18、2.1×30mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.90
1.60 0 100 4.90
2.20 95 5 4.90
カラム:Sunfire C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
Agilent 1200 mit DA− und MS−Detektor
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.80
0.20 95 5 1.80
1.70 0 100 1.80
1.75 0 100 2.50
2.20 0 100 2.50
カラム:Sunfire C18、3×30mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノールと0.10%TFA
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.50 0 100 4.00
1.75 0 100 4.00
1.85 95 5 4.00
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.90
1.50 0 100 4.90
2.20 95 5 4.90
カラム:XBridgeC18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.50
0.05 99 1 1.50
1.05 0 100 1.50
1.20 0 100 1.50
カラム:Xbridge C18、2.1×30mm、1.7μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.13%TFA
B:メタノールと0.08%TFA
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.30
0.05 99 1 1.30
0.35 0 100 1.30
0.50 0 100 1.30
カラム:Xbridge C18、2.1×30mm、1.7μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%NH3
B:メタノールと0.10%NH3
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.50 0 100 4.00
1.75 0 100 4.00
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
Waters ZQ 2000MS、Agilent HP100、binareポンプ
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
1.30 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
カラム:Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm(温度:アイソクラチック40℃)。
ダイオードアレイ検出:210〜400nm。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.30
0.15 99 1 1.30
1.10 0 100 1.30
1.25 0 100 1.30
カラム:Sunfire C18、2.1×30mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出:210〜400nm。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのAgilent 1100 System
溶出液:
A:水と0.10%アンモニア
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.15 95 5 4.00
1.70 0 100 4.00
2.10 0 100 4.00
カラム:Stable Bond C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのAgilent 1100 System
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノールと0.10%TFA
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.15 95 5 4.00
1.70 0 100 4.00
2.25 0 100 4.00
カラム:Sunfire C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
Agilent 1200 mit DA− und MS−Detektor
溶出液:
A:水と0.20%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.20
0.05 95 5 2.20
1.40 0 100 2.20
1.80 0 100 2.20
カラム:Stable Bond C18、3×30mm、1.8μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.40
0.05 99 1 1.40
1.00 0 100 1.40
1.10 0 100 1.40
カラム:Xbridge C18、2.1×20mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.80
1.60 0 100 4.80
1.85 0 100 4.80
1.90 95 5 4.80
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
Agilent 1200 mit DA− und MS−Detektor
溶出液:
A:水と0.20%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.20
0.05 95 5 2.20
1.40 0 100 2.20
1.80 0 100 2.20
カラム:Sunfire C18、3×30mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
1.60 0 100 4.00
1.85 0 100 4.00
1.90 95 5 4.00
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.13%TFA
B:メタノール0.05%TFA
勾配
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.30
0.05 99 1 1.30
1.05 0 100 1.30
1.20 0 100 1.30
カラム:Xbridge BEH C18、2.1×30mm、1.7μm(温度:アイソクラチック60℃
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
1.60 0 100 4.00
1.85 0 100 4.00
1.90 95 5 4.00
カラム:SunFire C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters ZQ2000
溶出液:
A:水と0.15%ギ酸
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
カラム:Xbridge C18、2.1×50mm、3.5μm(温度:アイソクラチック40℃)。
Agilent 1200 mit DA− und MS−Detektor
溶出液:
A:水と0.10%アンモニア
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.20
0.20 95 5 2.20
1.50 0 100 2.20
1.55 0 100 2.90
1.70 0 100 2.90
カラム:Xbridge C18、3×30mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%NH3
B:メタノールと0.10%NH3
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.50 0 100 4.00
1.75 0 100 4.00
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.1%TFA
B:メタノール
勾配
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.50
0.05 99 1 1.50
1.05 0 100 1.50
1.20 0 100 1.50
カラム:Xbridge BEH Phenyl、2.1×30mm、1.7μm(温度:アイソクラチック60℃)
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Acquity
溶出液:
A:水と0.1%TFA
B:メタノール
勾配
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 99 1 1.50
0.05 99 1 1.50
1.00 0 100 1.50
1.10 0 100 1.50
カラム:Xbridge Phenyl、2.1×20mm、2.5μm(温度:アイソクラチック60℃)
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
1.60 0 100 4.00
1.85 0 100 4.00
1.90 95 5 4.00
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.50 0 100 4.00
1.90 0 100 4.00
2.20 95 5 4.00
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器および質量検出器付きのWaters Alliance
溶出液:
A:水と0.10%NH3
B:メタノール
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.50 0 100 4.00
1.75 0 100 4.00
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ダイオードアレイ検出器付きのWaters SQD MS、Acquity UPLC
溶出液:
A:水と0.10%TFA
B:アセトニトリル0.08%TFA
勾配:
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
0.70 0 100 1.50
0.80 0 100 1.50
0.81 95 5 1.50
カラム:Ascentis Express C18、2.1×50mm、2.7μm(温度:アイソクラチック60℃)。
ナトリウムメタノレート(5.8g)を、MeOH(150mL)中の4,6−ジクロロピリミジン(10g)に0℃で加えた。反応物を室温まで温め、室温で終夜撹拌した。次いでナトリウムメタノレート(3.63g)を加え、反応物を3時間撹拌した。混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させることによって、9.7gの4−クロロ−6−メトキシ−ピリミジンを得た。
Rt:0.87分(方法B)
(M+H)+:145
トリエチルアミン(18.6mL)およびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、DMF(50mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−ピリミジン(9.7g)に加えた。反応物を60℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解し、水で抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をペトロ−ルエーテル(petrolether)とジエチルエーテルの混合物(8:2)で結晶化することによって、8.7gの所望の化合物を生成した。
Rt:1.12分(方法B)
(M+H)+:195
4−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.61g)を、ジオキサン中4モル/LのHCl溶液の中で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させることによって、5.17gの所望の化合物を生成した。
Rf:0.75(フラッシュクロマトグラフィー:シリカゲル、シクロヘキサン:EtOAc/NH3(3:1))
(M+H)+:295
シクロヘキサン/ジエチルエーテル(7/3)中の1.8Mフェニルリチウム溶液を、冷却したジエチルエーテル(600mL)中3−フルオロピリジン(fluorpyridine)(25g)およびn−ベンジルピペラジン(59g)に滴下した。反応物を室温まで温め、室温で終夜撹拌した。水(150mL)を混合物に滴下し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル(ジクロロメタン(dichlormethane)/シクロヘキサン/メタノール(5/5/1))上で浄化することによって、31.3gの所望の化合物を生成した。
1−ベンジル−4−ピリジン−3−イル−ピペラジン(piperazin)(31.3g)を、メタノール(300mL)中10%木炭担持パラジウム(4g)上で、5バールで、50℃で25時間水素化した。反応物を濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲル(ジクロロメタン(dichlormethane)/メタノール/アンモニア(9/1/0.1))上でのクロマトグラフィーで精製した。12.5gの所望の化合物を得た。
ブロモアセチルブロミド(bromacetylbromide)(20.2g)を、THF(250mL)中の1−ピリミジン−2−イル−ピペラジン(piperazin)(16.5g)およびトリエチルアミン(10.2g)に滴下した。反応物を室温で終夜撹拌し、蒸発させた。残渣をDCMおよび水で抽出した。有機層を蒸発させた。残渣を、ペトロールエーテルで結晶化し、次いでシリカゲル(DCM/MeOH:95/5)上でのクロマトグラフィーで精製することによって、36mgの所望の化合物を生成した。
Rt:1.09分(方法C)
(M+H)+:286
Rt:0.77(方法K)。(M+H)+:156
Rt:0.49(方法M)
(M+H)+:166
Rt:0.90分(方法AB)
(M+H)+:170
6.02.01.01 1−(4−フルオロ−3−メチル(mehyl)−フェニル)−3−フェニル−1,3−プロパンジオン
(M+H)+:261
Rt:1.07分(方法D)
(M+H)+:253
カラム:Daicel ADH−Saule(250×20mm)
溶出液:25%EtOH+0.2%DEA:75%CO2:流速:65ml/分
以下に溶解:MeOH:クロロホルム9:1(濃度:70mg/ml)
波長:210nm
Rt:1.05分(方法D)
(M+H)+:311
Rf:0.24(フラッシュクロマトグラフィー:シリカゲル、DCM:MeOH:19:1+2滴の濃酢酸)
(M+H)+:339。
Rt:1.58(方法F)
(M+H)+:491
7.01.001. 2−(3−(4−フルオロ−3−メチル(mehyl)−フェニル)−5−フェニル−ピラゾール−1−イル)−1−(4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル)−エタノン
Rt:1.04分(方法A)
(M+H)+:457
Rt:1.48(方法F)
(M+H)+:425
Rt:1.52(方法C)
(M+H)+:485
Rt:1.34分(方法X)
(M+H)+:586
Claims (7)
- 式Iの化合物
(式中、
AおよびBは、CHを表し、
R1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい2−ピリジル、
R2およびR3は、独立して、−H、ハロゲン、−CN、−COO−C1-4アルキル、C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル、−O−C1-5アルキルを表し、後者の4つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Arは、
R4およびR5は、独立して、−H、ハロゲン、−OH、−CN、−NH2、C1-5アルキル、フェニル、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル)2、−O−C1-5アルキル、−COO−C1-5アルキル、−CONH(C1-5アルキル)、−CON(C1-5アルキル)2、−NHCONH−C1-5アルキル、−NHCON(C1-5アルキル)2、−NHCO−C1-5アルキルを表し、後者の11の基は、ハロゲン、−OH、モルホリニル−から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)
またはその塩。 - 請求項1から4までのいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から4までのいずれかに記載の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および/または担体と混合して含む医薬組成物。
- 精神性障害、認知障害または認知症の治療のための、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
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