JP5820541B2 - mGlu5のポジティブアロステリックモジュレーターとしての4−アリールイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
グルタミン酸による興奮性神経伝達は、少なくとも2種の異なるクラスの受容体、すなわち、イオンチャネル型グルタミン酸受容体(NMDA、AMPA、およびカイニン酸)と代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)によって媒介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、2つのニューロン間の急速な神経伝達の調節を担当すると考えられる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するだけでなく、神経伝達物質の放出の程度ならびにシナプス後の受容体活性化を調節するようにも思われる、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)である。
mGluR5の大部分の作動薬は、オルソステリックなグルタミン酸結合部位に結合する。グルタミン酸結合部位は、mGluRファミリーメンバー間で保存性が高いので、許容されるCNS浸透力を備え、in vivo活性を示す選択的mGluR5作動薬を開発することは困難となっている。mGluRファミリーメンバー間で選択性を実現するための、これに代わる手法は、ファミリーメンバー間で保存性がそれほど高くないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。そうしたアロステリック結合性化合物であれば、本来のグルタミン酸結合およびシグナル伝達の妨げとはならず、受容体活性化状態をモジュレートするであろう。
(式中、
AおよびBは、CHまたはNを独立に表し、
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、−O−C1-8アルキルを表し、後者の5つの基は、ハロゲン、−CN、C1-3アルキル、−O−C1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R2およびR3は、−H、ハロゲン、−CN、C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル、−O−C1-5アルキルを独立に表し、後者の3つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Xは、
Ar1は、
Ar2は、
Dは、SまたはOを表し、
R4およびR5は、−H、ハロゲン、−OH、−CN、−NH2、C1-5アルキル、フェニル、−NH−C1-5アルキル、−N(C1-5アルキル)2、−O−C1-5アルキル、−COO−C1-5アルキル、−CONH(C1-5アルキル)、−CON(C1-5アルキル)2、−NHCONH−C1-5アルキル、−NHCON(C1-5アルキル)2、−NHCO−C1-5アルキルを表し、後者の11個の基は、ハロゲン、−OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R6は、−H、C1-3アルキルを表す)。
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル、−O−C1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す。
R6は、水素、メチルを表す。
別の実施形態では、一般式Iにおいて、A、B、D、X、Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
R4およびR5は、−H、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NH2、C1-3アルキル、フェニル、−NH−フェニル、−NH−C1-3アルキル、−N(C1-3アルキル)2、−O−C1-3アルキル、−COO−C1-3アルキル、−CONH(C1-3アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−NHCONH−C1-3アルキル、−NHCON(C1-3アルキル)2、−NHCO−C1-3アルキルを独立に表し、後者の12個の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
R4およびR5は、−H、−CN、−NH2、C1-3アルキル、−O−C1-3アルキルを独立に表し、後者の2つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
Aは、NまたはCHを表し、
Bは、CHを表す。
(式中、
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル、−O−C1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Xは、
Dは、O、Sを表し、
R4およびR5は、−H、−CN、−NH2、C1-3アルキル、−O−C1-3アルキルを独立に表し、後者の2つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
以下の基
一般定義
本明細書で詳細に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者が当てることになる意味が当てられるべきである。しかし、本明細書で使用するとき、そうでないと明記しない限り、以下の用語は、指定された意味を有し、以下の規則に従う。
本発明の化合物を化学名形式および式として示す場合において、不一致があれば、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義するコア分子に接続する結合を示すのに使用することができる。
詳細に明記しない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲では終始、所与の化学式または化学名は、互変異性体、すべての立体、光学、および幾何異性体(たとえば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、E/Z異性体など)とそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の割合の異なる混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を始めとする塩、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた、たとえば水和物などの、その溶媒和物を包含するものとする。
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、また妥当な利益/リスク比に合致して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すのに用いる。
たとえば、本発明の化合物の精製または単離に有用である、上述のもの以外の酸の塩(たとえば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部をなす。
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
アルキル:
nが2〜nの整数である、用語「C1-n−アルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、1〜n個のC原子を有する、非環式の分枝状または線状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語C1-5−アルキルは、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
nが4〜nの整数である、用語「C3-n−シクロアルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、3〜n個のC原子を有する環状非分枝状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語C3-7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
アリール:
本明細書で使用する用語「アリール」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、6個の炭素原子を含んだ炭素環式の単環式芳香族基を意味し、芳香族でも飽和でも不飽和でもよい第2の5または6員炭素環基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定はしないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」とは、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2である)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでおり、5〜14個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、考えられるすべての異性体形態を包含するものである。
本発明の化合物は、R1がアリールまたはヘタリール基である場合、以下のスキームに従って合成することができる。
mGluR5のポジティブのモジュレーションを、ヒト組換え型mGluR5を発現しているHEK293細胞系において測定し、カルシウムに基づくFLIPRアッセイで検出する。細胞を、10%のFCS、2μg/mLのテトラサイクリン、100μg/mLのハイグロマイシン、および500μg/mLのgneticinを補充したDMEMで培養する。アッセイの3〜7日前に、細胞培養液を、テトラサイクリン不使用の細胞培養液と交換する。アッセイの1日前に、細胞培養液を、グルタミンおよびフェノールレッドなしのDMEMと交換し、10%のFCS、100μg/mLのハイグロマイシン、および500μg/mLのgeneticinを補充する。アッセイ当日、やや集密な培養物の培養液を除去し、175cm2培養フラスコあたり2.5mlのEDTA(0.02%)を加えて1分間かけて細胞を分離する。細胞をリンガー液(140mMのNaCl、5mMのKCl、2.5mMのCaCl2、1.5mMのMgCl2、5mMのグルコース、10mMのHepes;NaOHでpH7.4に調整したもの)に再懸濁し、プールし、リンガー液を加えて体積を50mLに調整する。細胞懸濁液を1500U/分(425g)で5分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を2回目に50mlの新鮮なリンガー液で洗浄し、再び前のように遠心分離する。上清を再び除去し、ペレットをリンガー液に再懸濁して細胞1,000,000個/ml(細胞1×106個/mL)とする。細胞をBD BioCoatポリ−D−リシン384ウェルプレートに播く(細胞20,000個/ウェル、20μl/ウェル)。次いで、ふたを被せたプレートを、37℃/10%CO2で、使用するまでインキュベートする。染料の添加については、20μlのCalcuium−4アッセイキット溶液(リンガー液中に、製造者の説明に従って調製したもの)を細胞に加え、プレートを37℃で80分間、次いで室温で10分間インキュベートする。
各アッセイプレートは、「高」および「低」対照:
低対照 1%DMSO/リンガー液+基底グルタミン酸活性化(100%CTLと定める)
高対照 10μM CDPPB+基底グルタミン酸活性化(200%CTLと定める)
のウェルを収容した。
次いで、各化合物溶液20μlをアッセイプレートに移し、Ca2+動態を測定して、固有の化合物活性を明らかにする。FLIPRデバイス中で5分間インキュベートした後、グルタミン酸含有リンガー液(可能な最大グルタミン酸効果のおよそ5%の基底刺激に調整したグルタミン酸濃度)20μlによる第2の刺激を加え、モジュレーション効果について、ウェルの動力学的なCa2+反応を測定した。
Ca放出に関連した蛍光シグナルのピーク高さ(9〜66)をEC50に使用する。
モジュレーションのEC50は、GraphPad Prismで非線形回帰により算出する(表1)。
本発明は、限定はしないが、精神障害、認知障害、および認知症の治療を始めとする、mGluR5ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患および/または状態の治療において有用である、一般式Iの化合物を対象とする。
一般式Iの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害;加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療に有用である。
したがって、本発明はまた、医薬としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、精神障害、認知障害、および認知症を治療するための、一般式Iの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害;加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症を治療するための、一般式Iの化合物の使用に関する。
本発明の別の態様では、本発明は、有効量の一般式Iの化合物をヒトに投与することを含む、上述の疾患および状態の治療または予防方法に関する。
1日に適用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、普通は0.1〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mg、より好ましくは5〜500mg、最も好ましくは10または100mgである。各投与量単位は、0.1〜500mg、好ましくは10〜100mgを好都合に含有してよい。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の重症度などの、当業者に知られている要素に応じて決まる。いかなる場合でも、組合せ薬は、患者特有の状態に基づき薬学的有効量の送達が可能になる投与量および方法で投与する。
式の化合物の投与に適する製剤は、当業者には明白なところとなり、たとえば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などが挙げられる。薬学的に活性のある化合物の含有量は、全体としての組成物の1〜99重量%、好ましくは10〜90重量%、より好ましくは20〜70重量%の範囲にすべきである。
適切な錠剤は、たとえば、式Iによる1種または複数の化合物を、既知の賦形剤、たとえば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および/または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなるものでもよい。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体が混合された式Iの化合物を含む医薬製剤である。
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物を別の活性化合物と一緒に投与する併用療法に関する。したがって、本発明はまた、その一方が本発明の活性化合物である、活性成分のそのような組合せ薬を提供する医薬製剤に関する。そうした組合せ薬は、固定由用量組合せ薬(活性成分が別個の医薬製剤中にある)でもよい。
本発明による活性化合物は、上述の疾患および状態を治療するために、たとえば、Aβまたはその部分での能動免疫化や、ヒト化抗Aβ抗体、ナノボディ、または抗体断片での受動免疫化などの、免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
本発明による活性化合物は、アミトリプチリン イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレイン酸塩、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンのような抗うつ薬とも組み合わせることができる。
あるいは、本発明による活性化合物は、アラプロクラート、シタロプラム エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンスム(brasofensme)、テソフェンシンなどのセロトニン(5−HT)再取込み阻害剤と組み合わせることもできる。
別の活性物質と組み合わせた、本発明による活性化合物または生理学的に許容されるその塩は、同時に、または時間をずらして、但し特に時期を近づけて使用することができる。同時に投与する場合、2種の活性物質は、一緒に患者に与えられ、時間をずらして投与する場合、2種の活性物質は、12時間以下、特に6時間以下の期間内に連続的に患者に与えられる。
剤形は、各投与量単位が、存在する各活性構成要素の一用量を供給するように構成されている、投与量単位にして製剤すると有利である。成分は、投与経路および剤形に応じてしかるべく選択する。
上述の組合せパートナーの投与量は、便宜上、通常推奨される最低用量の1/5から、通常推奨される用量の1/1まででよい。
剤形は、製剤の性質に応じて、たとえば、1日に1、2、3、または4回患者に投与する。遅延もしくは延長放出製剤または他の医薬製剤の場合では、それを各様に(たとえば、週1回または月1回など)適用することができる。本発明の活性化合物は、1日3回またはより少ない回数、より好ましくは1日1回または2回投与することが好ましい。
一般式Iの化合物の例の調製
別段記載しない限り、以下に記載する例の化合物の1つまたは複数の互変異性体型は、その場で調製および/または単離することができる。以下に記載する例の化合物のすべての互変異性体型が開示されたとみなすべきである。
略語
RT: 室温
THF: テトラヒドロフラン
ACN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
DIPEA: ジイソプロピルアミン
DEA: ジエチルアミン
EtOAC: 酢酸エチル
DMF: ジメチルホルムアミド
DCM: ジクロロメタン
TBTU: [(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウム;テトラフルオロホウ酸塩
conc. 濃
min.: 分
DCM: ジクロロメタン
HCl: 塩酸
NMP: N−メチル−2−ピロリジノン
TEA: トリエチルアミン
下記の例で明記するすべての化合物は、理論的同位体パターンと一致した正しい質量スペクトルを示した。実際的な理由のため、主要な同位体ピークのうちの1つのみを質量スペクトルに関する代表的なデータとして示す。
方法A:
Agilent 1200システム
溶離剤:
A:0.10%ギ酸を含む水
B:0.10%ギ酸を含むアセトニトリル
勾配:
分単位の時間 A% B% ml/分単位の流量
0.00 95 5 1.60
0.10 95 5 1.60
1.75 5 95 1.60
1.90 5 95 1.60
1.95 95 5 1.60
2.00 95 5 1.60
カラム:Zorbax StableBond C18、3.0x30mm、1.8μm(温度:無勾配20℃)
検出:254nm
ダイオードアレイ検出器(diodenarraydetector)および質量検出器付きAgilent 1200システム
溶離剤:
A:0.20%TFAを含む水
B:メタノール
勾配:
分単位の時間 A% B% ml/分単位の流量
0.00 95 5 2.20
0.05 95 5 2.20
1.40 0 100 2.20
1.80 0 100 2.20
カラム:Sunfire C18、3.0x30mm、2.5μm(温度:無勾配60℃)
DAおよびMS検出器付きWaters Alliance
溶離剤:
A:0.10%NH3を含む水
D:メタノール
勾配:
分単位の時間 A% D% ml/分単位の流量
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.50 0 100 4.00
1.75 0 100 4.00
カラム:Waters XBridge(商標)C18、3.5μm、4.6x30mm(温度:無勾配60℃)
ダイオードアレイ検出器(diodenarraydetector)および質量検出器付きAgilent 1200システム
溶離剤:
A:0.20%アンモニアを含む水
B:メタノール
勾配:
分単位の時間 A% B% ml/分単位の流量
0.00 95 5 2.20
0.05 95 5 2.20
1.40 0 100 2.20
1.80 0 100 2.20
カラム:XBridge C18、3.0x30mm、2.5μm(温度:無勾配60℃)
Agilent 1200システム
溶離剤:
A:0.10%ギ酸を含む水
B:0.10%ギ酸を含むメタノール
勾配:
分単位の時間 A% B% ml/分単位の流量
0.00 95 5 1.60
4.50 10 90 1.60
6.50 10 95 1.60
7.00 95 5 1.60
カラム:Zorbax StableBond C18、3.0x30mm、1.8μm(温度:無勾配25℃)
検出:254nm
ダイオードアレイ検出器(diodenarraydetector)および質量検出器付きAgilent 1200システム
溶離剤:
A:0.20%TFAを含む水
B:メタノール
勾配:
分単位の時間 A% B% ml/分単位の流量
0.00 95 5 2.20
0.05 95 5 2.20
1.40 0 100 2.20
1.80 0 100 2.20
カラム:Sunfire C18、3.0x30mm、2.5μm(温度:無勾配60℃)
ダイオードアレイ検出器(diodenarraydetector)および質量検出器付きAgilent 1100システム
溶離剤:
A:0.10%TFAを含む水
B:0.10%TFAを含むメタノール
勾配:
分単位の時間 A% B% ml/分単位の流量
0.00 95 5 4.00
0.15 95 5 4.00
1.70 0 100 4.00
2.25 0 100 4.00
カラム:Sunfire C18、3.0x30mm、3.5μm(温度:無勾配60℃)
6.01.構築ブロックの合成
6.01.01 5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ−[4,5−d]−アゼピン−2−イルアミン臭化水素酸塩
6.02.01.01 1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)エタノン
7.01.01. 2−(1,4−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
Claims (5)
- 請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および/または担体が混合された、請求項1または2に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害;加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療のための、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
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