JP2015500320A - ｍＧｌｕ５のポジティブアロステリックモジュレーターとしての４−アリールイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉの化合物、ｍＧｌｕ５受容体活性のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその使用、それを含有する医薬組成物、ならびに統合失調症などのグルタミン酸機能不全または認知症や認知機能障害などの認知機能低下と関連する神経障害および精神障害を治療および／または予防する薬剤としてのその使用方法に関する。Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、明細書において示す意味を有する。
【化１】
I
【化１】
I
Description
本発明は、置換イミダゾールおよびｍＧｌｕ５受容体活性のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその使用、それを含有する医薬組成物、ならびに統合失調症などのグルタミン酸機能不全または認知症や認知機能障害などの認知機能低下と関連する神経障害および精神障害を治療および／または予防する薬剤としてのその使用方法に関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性アミノ酸である。グルタミン酸の媒介による神経伝達は、シナプス可塑性、学習および記憶の両方に関与する長期の増強作用、ならびに感覚認知などの多くの生理学的過程において肝要であることが明らかになっている（Riedel et al, Behav. Brain Res. 2003, 140: 1-47）。さらに、グルタミン酸神経伝達の不均衡が、種々の神経疾患および精神疾患の病態生理において重要な役割を果たすことも実証されている。
グルタミン酸による興奮性神経伝達は、少なくとも２種の異なるクラスの受容体、すなわち、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、およびカイニン酸）と代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）によって媒介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、２つのニューロン間の急速な神経伝達の調節を担当すると考えられる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するだけでなく、神経伝達物質の放出の程度ならびにシナプス後の受容体活性化を調節するようにも思われる、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。
グルタミン酸による興奮性神経伝達は、少なくとも２種の異なるクラスの受容体、すなわち、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、およびカイニン酸）と代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）によって媒介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、２つのニューロン間の急速な神経伝達の調節を担当すると考えられる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するだけでなく、神経伝達物質の放出の程度ならびにシナプス後の受容体活性化を調節するようにも思われる、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。
たとえば、グルタミン酸放出またはシナプス後の受容体活性化の変更による、グルタミン酸作動性神経伝達の調節不全が、様々な神経障害および精神障害において実証されている。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマー病患者において実証されているだけでなく、統合失調症の推定される原因としても次第に受け入れられてきている（Farber et al, Prog. Brain Res., 1998, 116: 421-437、Coyle et al, Cell, and Mol Neurobiol. 2006, 26: 365-384）。このことは、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬によって、統合失調症患者が被る症状と区別できない症状が誘発されることを示す臨床研究によって裏付けられている（Javitt et al, Am J. Psychiatry, 1991, 148: 1301-1308）。したがって、ＮＭＤＡ受容体シグナル伝達を増強または正常化することのできる手法であれば、神経障害および精神障害を治療する潜在的可能性を有する。ｍＧｌｕＲ５は、現在８種が確認されているＩＩＩ型ＧＰＣＲのスーパーファミリーに属し、ＩＩＩ型ＧＰＣＲは、グルタミン酸リガンドが、大きな細胞外アミノ末端タンパク質ドメインに結合するという点で独特である。このスーパーファミリーは、アミノ酸相同性、およびそれが調節する細胞内シグナル伝達カスケードに基づき、３つの群（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ群）にさらに分けられる（Schoepp et al, Neuropharma, 1999, 38: 1431-1476）。ｍＧｌｕＲ５は、Ｉ群に属し、細胞内のカルシウム動員を調節するホスホリパーゼＣシグナル伝達カスケードと共役する。
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５は、主に皮質、海馬、側坐核、および尾状核−被殻で発現されることが明らかになっている。こうした脳領域は、記憶形成および認知機能に加えて、情緒反応に関与することがわかっている。ｍＧｌｕＲ５は、シナプス後部に、シナプス後肥厚部に近接して局在することが示されている（Lujan et al, Eur. J. Neurosci. 1996, 8: 1488-1500）。ｍＧｌｕＲ５とＮＭＤＡ受容体の間には、ｍＧｌｕＲ５の活性化によってＮＭＤＡ受容体の活性化状態が増強される、機能上の相互作用も明らかになっている（Mannaioni et al, NeuroSci., 2001, 21 :5925-5924、Rosenbrock et al, Eur. J. Pharma., 2010, 639:40-46）。さらに、ｍＧｌｕＲ５の活性化は、前臨床ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、認知機能障害に加えて、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬によって誘発された精神病性撹乱の救済となることも実証されている（Chan et al, Psychopharma. 2008, 198: 141-148）。したがって、ｍＧｌｕＲ５が活性化され、それによってＮＭＤＡ受容体シグナル伝達の増強または正常化がなされることは、精神障害および神経障害の治療になる可能性を秘めた機序である。
ｍＧｌｕＲ５の大部分の作動薬は、オルソステリックなグルタミン酸結合部位に結合する。グルタミン酸結合部位は、ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で保存性が高いので、許容されるＣＮＳ浸透力を備え、ｉｎ ｖｉｖｏ活性を示す選択的ｍＧｌｕＲ５作動薬を開発することは困難となっている。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で選択性を実現するための、これに代わる手法は、ファミリーメンバー間で保存性がそれほど高くないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。そうしたアロステリック結合性化合物であれば、本来のグルタミン酸結合およびシグナル伝達の妨げとはならず、受容体活性化状態をモジュレートするであろう。
ｍＧｌｕＲ５の大部分の作動薬は、オルソステリックなグルタミン酸結合部位に結合する。グルタミン酸結合部位は、ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で保存性が高いので、許容されるＣＮＳ浸透力を備え、ｉｎ ｖｉｖｏ活性を示す選択的ｍＧｌｕＲ５作動薬を開発することは困難となっている。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で選択性を実現するための、これに代わる手法は、ファミリーメンバー間で保存性がそれほど高くないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。そうしたアロステリック結合性化合物であれば、本来のグルタミン酸結合およびシグナル伝達の妨げとはならず、受容体活性化状態をモジュレートするであろう。
ｍＧｌｕＲ５のポジティブアロステリックモジュレーターは、最近になって確認されている（O'Brien et al., Mol. Pharma. 2003, 64: 731-740、Lindsley et al, J. Med. Chem 2004, 47: 5825-5828）。そうした化合物は、結合したグルタミン酸の存在下で、ｍＧｌｕＲ５活性を増強する。結合したグルタミン酸が存在しない場合、こうしたｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターは、固有活性を示さない。
そのため、こうした化合物は、不変の不自然な方法で受容体を活性化する作動薬とは対照的に、ｍＧｌｕＲ５の本来のシグナル伝達を増強する。したがって、ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターは、ひいては神経障害および精神障害において検出されるＮＭＤＡ受容体機能低下を増強および正常化する、ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達を増強する手法となる。
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を対象とする
I
（式中、
ＡおよびＢは、ＣＨまたはＮを独立に表し、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキルを表し、後者の５つの基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキルを独立に表し、後者の３つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｘは、
を表し、
Ａｒ1は、
を表し、
Ａｒ2は、
を表し、
Ｄは、ＳまたはＯを表し、
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-5アルキル、フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-5アルキルを表し、後者の１１個の基は、ハロゲン、−ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1-3アルキルを表す）。
（式中、
ＡおよびＢは、ＣＨまたはＮを独立に表し、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-8アルキルを表し、後者の５つの基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキルを独立に表し、後者の３つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｘは、
Ａｒ1は、
Ａｒ2は、
Ｄは、ＳまたはＯを表し、
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-5アルキル、フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-5アルキルを表し、後者の１１個の基は、ハロゲン、−ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1-3アルキルを表す）。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す。
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｘは、
を表す。
Ｘは、
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｘは、
を表す。
Ｘは、
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ａｒ1は、
を表す。
Ａｒ1は、
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ6は、水素、メチルを表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-3アルキルを独立に表し、後者の１２個の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
Ｒ6は、水素、メチルを表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-3アルキルを独立に表し、後者の１２個の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを独立に表し、後者の２つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを独立に表し、後者の２つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ａは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｂは、ＣＨを表す。
Ａは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｂは、ＣＨを表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｘ、Ｒ1は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、以下の基
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、後者の３つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を含む
（式中、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｘは、
を表し、
Ｄは、Ｏ、Ｓを表し、
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを独立に表し、後者の２つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
以下の基
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、後者の３つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）。
（式中、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｘは、
Ｄは、Ｏ、Ｓを表し、
Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを独立に表し、後者の２つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
以下の基
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ1は、フェニル、
を表す。
Ｒ1は、フェニル、
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、
Ｘは、
を表す。
Ｘは、
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａｒ、Ｒ1は、先行する実施形態のいずれかで定義したのと同じ意味を有し、以下の基
は、
を表す。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を含む
（式中、
Ｒ1は、フェニル、
を表し、
Ｘは、
を表し、
以下の基
は、
を表す）。
（式中、
Ｒ1は、フェニル、
Ｘは、
以下の基
使用する用語および定義
一般定義
本明細書で詳細に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者が当てることになる意味が当てられるべきである。しかし、本明細書で使用するとき、そうでないと明記しない限り、以下の用語は、指定された意味を有し、以下の規則に従う。
一般定義
本明細書で詳細に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者が当てることになる意味が当てられるべきである。しかし、本明細書で使用するとき、そうでないと明記しない限り、以下の用語は、指定された意味を有し、以下の規則に従う。
以下で定義する基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基より先に明示され、たとえば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の部分基を含む基については、最後に命名された部分基がラジカル結合点であり、たとえば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」とは、アリール基がＣ1-3−アルキル−基に結合したものを意味し、その後の部分が、コア、または置換基の結合相手の基に結合している。
本発明の化合物を化学名形式および式として示す場合において、不一致があれば、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義するコア分子に接続する結合を示すのに使用することができる。
本発明の化合物を化学名形式および式として示す場合において、不一致があれば、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義するコア分子に接続する結合を示すのに使用することができる。
置換基の原子の数え挙げは、置換基が結合しているコアまたは基に最も近い原子から始める。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す。
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す。
アスタリスクは、定義したコア分子に連結されている結合を示すために下位の式に用いることができる。
立体化学／溶媒和物／水和物：
詳細に明記しない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲では終始、所与の化学式または化学名は、互変異性体、すべての立体、光学、および幾何異性体（たとえば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）とそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の割合の異なる混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を始めとする塩、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた、たとえば水和物などの、その溶媒和物を包含するものとする。
詳細に明記しない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲では終始、所与の化学式または化学名は、互変異性体、すべての立体、光学、および幾何異性体（たとえば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）とそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の割合の異なる混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を始めとする塩、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた、たとえば水和物などの、その溶媒和物を包含するものとする。
塩：
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、また妥当な利益／リスク比に合致して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに用いる。
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、また妥当な利益／リスク比に合致して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに用いる。
本明細書では、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸または塩基塩を作ることにより修飾されたものである、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。たとえば、そのような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。別の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンに対して生成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含んだ親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、こうした化合物の遊離の酸または塩基形態を、水中、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、もしくはこれらの混合物といった有機希釈剤中で、十分な量の相応しい塩基または酸と反応させることにより調製できる。
たとえば、本発明の化合物の精製または単離に有用である、上述のもの以外の酸の塩（たとえば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部をなす。
たとえば、本発明の化合物の精製または単離に有用である、上述のもの以外の酸の塩（たとえば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部をなす。
ハロゲン：
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
アルキル：
ｎが２〜ｎの整数である、用語「Ｃ1-n−アルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の分枝状または線状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
アルキル：
ｎが２〜ｎの整数である、用語「Ｃ1-n−アルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の分枝状または線状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
シクロアルキル：
ｎが４〜ｎの整数である、用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状非分枝状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ3-7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
アリール：
本明細書で使用する用語「アリール」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、６個の炭素原子を含んだ炭素環式の単環式芳香族基を意味し、芳香族でも飽和でも不飽和でもよい第２の５または６員炭素環基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定はしないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが挙げられる。
ｎが４〜ｎの整数である、用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状非分枝状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ3-7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
アリール：
本明細書で使用する用語「アリール」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、６個の炭素原子を含んだ炭素環式の単環式芳香族基を意味し、芳香族でも飽和でも不飽和でもよい第２の５または６員炭素環基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定はしないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが挙げられる。
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでおり、５〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、考えられるすべての異性体形態を包含するものである。
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでおり、５〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、考えられるすべての異性体形態を包含するものである。
したがって、用語「ヘテロアリール」は、以下の例示的な構造を包含するが、各形態は、相応しい原子価が維持される限り、共有結合によってどの原子にも結合しうるため、ラジカルとしては示さない。
上で示した用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されることもあり、各場合において、互いに独立に、上で示した意味の１つを有する。
一般調製方法
本発明の化合物は、当業者に周知である技術により調製することができる。
本発明の化合物は、Ｒ１がアリールまたはヘタリール基である場合、以下のスキームに従って合成することができる。
本発明の化合物は、Ｒ１がアリールまたはヘタリール基である場合、以下のスキームに従って合成することができる。
ブロモアセトフェノン誘導体をアミンＲ１−ＮＨ２とカップリングさせた。得られた生成物をエチルマロニルクロリドと反応させて、マロナミン酸エチルエステルを得、これを酢酸アンモニウムを用いて１Ｈ−イミダゾール−２−イルエステルに環化した。１Ｈ−イミダゾール−２−イルエステルを水酸化リチウム水溶液を用いて加水分解した。最後に、１Ｈ−イミダゾール−２−イル−酢酸リチウム塩をアミン（ＨＸ）と直接カップリングさせて、所望の最終生成物を得た。
生物学アッセイ
ｍＧｌｕＲ５のポジティブのモジュレーションを、ヒト組換え型ｍＧｌｕＲ５を発現しているＨＥＫ２９３細胞系において測定し、カルシウムに基づくＦＬＩＰＲアッセイで検出する。細胞を、１０％のＦＣＳ、２μｇ／ｍＬのテトラサイクリン、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、および５００μｇ／ｍＬのｇｎｅｔｉｃｉｎを補充したＤＭＥＭで培養する。アッセイの３〜７日前に、細胞培養液を、テトラサイクリン不使用の細胞培養液と交換する。アッセイの１日前に、細胞培養液を、グルタミンおよびフェノールレッドなしのＤＭＥＭと交換し、１０％のＦＣＳ、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、および５００μｇ／ｍＬのｇｅｎｅｔｉｃｉｎを補充する。アッセイ当日、やや集密な培養物の培養液を除去し、１７５ｃｍ２培養フラスコあたり２．５ｍｌのＥＤＴＡ（０．０２％）を加えて１分間かけて細胞を分離する。細胞をリンガー液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したもの）に再懸濁し、プールし、リンガー液を加えて体積を５０ｍＬに調整する。細胞懸濁液を１５００Ｕ／分（４２５ｇ）で５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を２回目に５０ｍｌの新鮮なリンガー液で洗浄し、再び前のように遠心分離する。上清を再び除去し、ペレットをリンガー液に再懸濁して細胞１，０００，０００個／ｍｌ（細胞１×１０6個／ｍＬ）とする。細胞をＢＤ ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシン３８４ウェルプレートに播く（細胞２０，０００個／ウェル、２０μｌ／ウェル）。次いで、ふたを被せたプレートを、３７℃／１０％ＣＯ２で、使用するまでインキュベートする。染料の添加については、２０μｌのＣａｌｃｕｉｕｍ−４アッセイキット溶液（リンガー液中に、製造者の説明に従って調製したもの）を細胞に加え、プレートを３７℃で８０分間、次いで室温で１０分間インキュベートする。
ｍＧｌｕＲ５のポジティブのモジュレーションを、ヒト組換え型ｍＧｌｕＲ５を発現しているＨＥＫ２９３細胞系において測定し、カルシウムに基づくＦＬＩＰＲアッセイで検出する。細胞を、１０％のＦＣＳ、２μｇ／ｍＬのテトラサイクリン、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、および５００μｇ／ｍＬのｇｎｅｔｉｃｉｎを補充したＤＭＥＭで培養する。アッセイの３〜７日前に、細胞培養液を、テトラサイクリン不使用の細胞培養液と交換する。アッセイの１日前に、細胞培養液を、グルタミンおよびフェノールレッドなしのＤＭＥＭと交換し、１０％のＦＣＳ、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、および５００μｇ／ｍＬのｇｅｎｅｔｉｃｉｎを補充する。アッセイ当日、やや集密な培養物の培養液を除去し、１７５ｃｍ２培養フラスコあたり２．５ｍｌのＥＤＴＡ（０．０２％）を加えて１分間かけて細胞を分離する。細胞をリンガー液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したもの）に再懸濁し、プールし、リンガー液を加えて体積を５０ｍＬに調整する。細胞懸濁液を１５００Ｕ／分（４２５ｇ）で５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を２回目に５０ｍｌの新鮮なリンガー液で洗浄し、再び前のように遠心分離する。上清を再び除去し、ペレットをリンガー液に再懸濁して細胞１，０００，０００個／ｍｌ（細胞１×１０6個／ｍＬ）とする。細胞をＢＤ ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシン３８４ウェルプレートに播く（細胞２０，０００個／ウェル、２０μｌ／ウェル）。次いで、ふたを被せたプレートを、３７℃／１０％ＣＯ２で、使用するまでインキュベートする。染料の添加については、２０μｌのＣａｌｃｕｉｕｍ−４アッセイキット溶液（リンガー液中に、製造者の説明に従って調製したもの）を細胞に加え、プレートを３７℃で８０分間、次いで室温で１０分間インキュベートする。
対照、化合物希釈、およびアッセイ実施：
各アッセイプレートは、「高」および「低」対照：
低対照 １％ＤＭＳＯ／リンガー液＋基底グルタミン酸活性化（１００％ＣＴＬと定める）
高対照 １０μＭ ＣＤＰＰＢ＋基底グルタミン酸活性化（２００％ＣＴＬと定める）
のウェルを収容した。
各アッセイプレートは、「高」および「低」対照：
低対照 １％ＤＭＳＯ／リンガー液＋基底グルタミン酸活性化（１００％ＣＴＬと定める）
高対照 １０μＭ ＣＤＰＰＢ＋基底グルタミン酸活性化（２００％ＣＴＬと定める）
のウェルを収容した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ希釈して、所望の濃度の１００倍とする。次のステップにおいて、化合物が所望の最終アッセイ濃度の４倍の濃度になるように、化合物をリンガー液に希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とした。
次いで、各化合物溶液２０μｌをアッセイプレートに移し、Ｃａ２＋動態を測定して、固有の化合物活性を明らかにする。ＦＬＩＰＲデバイス中で５分間インキュベートした後、グルタミン酸含有リンガー液（可能な最大グルタミン酸効果のおよそ５％の基底刺激に調整したグルタミン酸濃度）２０μｌによる第２の刺激を加え、モジュレーション効果について、ウェルの動力学的なＣａ２＋反応を測定した。
次いで、各化合物溶液２０μｌをアッセイプレートに移し、Ｃａ２＋動態を測定して、固有の化合物活性を明らかにする。ＦＬＩＰＲデバイス中で５分間インキュベートした後、グルタミン酸含有リンガー液（可能な最大グルタミン酸効果のおよそ５％の基底刺激に調整したグルタミン酸濃度）２０μｌによる第２の刺激を加え、モジュレーション効果について、ウェルの動力学的なＣａ２＋反応を測定した。
分析：
Ｃａ放出に関連した蛍光シグナルのピーク高さ（９〜６６）をＥＣ５０に使用する。
モジュレーションのＥＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰により算出する（表１）。
Ｃａ放出に関連した蛍光シグナルのピーク高さ（９〜６６）をＥＣ５０に使用する。
モジュレーションのＥＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰により算出する（表１）。
治療方法
本発明は、限定はしないが、精神障害、認知障害、および認知症の治療を始めとする、ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患および／または状態の治療において有用である、一般式Ｉの化合物を対象とする。
一般式Ｉの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療に有用である。
したがって、本発明はまた、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
本発明は、限定はしないが、精神障害、認知障害、および認知症の治療を始めとする、ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患および／または状態の治療において有用である、一般式Ｉの化合物を対象とする。
一般式Ｉの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療に有用である。
したがって、本発明はまた、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患および／または状態を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、精神障害、認知障害、および認知症を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の態様では、本発明は、有効量の一般式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む、上述の疾患および状態の治療または予防方法に関する。
さらに、本発明は、精神障害、認知障害、および認知症を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の態様では、本発明は、有効量の一般式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む、上述の疾患および状態の治療または予防方法に関する。
投与量
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、普通は０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０または１００ｍｇである。各投与量単位は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを好都合に含有してよい。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の重症度などの、当業者に知られている要素に応じて決まる。いかなる場合でも、組合せ薬は、患者特有の状態に基づき薬学的有効量の送達が可能になる投与量および方法で投与する。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、普通は０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０または１００ｍｇである。各投与量単位は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを好都合に含有してよい。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の重症度などの、当業者に知られている要素に応じて決まる。いかなる場合でも、組合せ薬は、患者特有の状態に基づき薬学的有効量の送達が可能になる投与量および方法で投与する。
医薬組成物
式の化合物の投与に適する製剤は、当業者には明白なところとなり、たとえば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などが挙げられる。薬学的に活性のある化合物の含有量は、全体としての組成物の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲にすべきである。
適切な錠剤は、たとえば、式Ｉによる１種または複数の化合物を、既知の賦形剤、たとえば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および／または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなるものでもよい。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体が混合された式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
式の化合物の投与に適する製剤は、当業者には明白なところとなり、たとえば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などが挙げられる。薬学的に活性のある化合物の含有量は、全体としての組成物の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲にすべきである。
適切な錠剤は、たとえば、式Ｉによる１種または複数の化合物を、既知の賦形剤、たとえば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および／または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなるものでもよい。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体が混合された式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
併用療法
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物を別の活性化合物と一緒に投与する併用療法に関する。したがって、本発明はまた、その一方が本発明の活性化合物である、活性成分のそのような組合せ薬を提供する医薬製剤に関する。そうした組合せ薬は、固定由用量組合せ薬（活性成分が別個の医薬製剤中にある）でもよい。
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物を別の活性化合物と一緒に投与する併用療法に関する。したがって、本発明はまた、その一方が本発明の活性化合物である、活性成分のそのような組合せ薬を提供する医薬製剤に関する。そうした組合せ薬は、固定由用量組合せ薬（活性成分が別個の医薬製剤中にある）でもよい。
その結果として、本発明の別の態様は、本発明の活性化合物それぞれ、好ましくは少なくとも１種の本発明による活性化合物を、たとえば、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール（ａｒｉｐｒｉｐａｚｏｌｅ）、オランザピンなどの抗精神病薬；選択的セロトニン再取込み阻害剤やセロトニン／ノルアドレナリン再取込み二重阻害剤などの抗うつ薬；バルプロ酸リチウムやラモトリギンなどの気分安定剤；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集阻害剤、たとえば、シロイノシトール；直接または間接的に作用する神経保護物質および／または疾患修飾物質；抗酸化剤、たとえば、ビタミンＥ、イチョウ、ギンコリド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）；抗炎症物質、たとえば、Ｃｏｘ阻害剤、付加的または専任的にＡβ（Ａベータ）低減特性を有するＮＳＡＩＤ；スタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン；ＡＭＰＡ受容体作動薬；ＡＭＰＡ受容体ポジティブモジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅｓ、グリシン輸送体１阻害剤；モノアミン受容体再取込み阻害剤；神経伝達物質の濃度または放出をモジュレートする物質；イブタモレンメシル酸塩やカプロモレリンなどの、成長ホルモンの分泌を誘発する物質；ＣＢ−１受容体拮抗薬または逆作動薬；ミノサイクリンやリファンピシンなどの抗生物質；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、またはＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体逆作動薬；ＧＡＢＡＡα５受容体逆作動薬；ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬；ニコチン性受容体作動薬または部分作動薬またはポジティブモジュレーター；α４β２ニコチン性受容体作動薬または部分作動薬またはポジティブモジュレーター；α７ニコチン性受容体作動薬または部分作動薬；ヒスタミン受容体Ｈ３拮抗薬；５−ＨＴ４受容体作動薬または部分作動薬；５−ＨＴ６受容体拮抗薬；α２−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬；ムスカリン性受容体Ｍ１作動薬または部分作動薬またはポジティブモジュレーター；ムスカリン性受容体Ｍ２拮抗薬；ムスカリン性受容体Ｍ４拮抗薬；ムスカリン性受容体Ｍ４ポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体５ポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体２拮抗薬；代謝調節型グルタミン酸受容体２／３作動薬；代謝調節型グルタミン酸受容体２ポジティブアロステリックモジュレーター、ならびに本発明による活性化合物の有効性および／もしくは安全性を高め、かつ／または望ましくない副作用を低減するような形で受容体または酵素をモジュレートする他の物質からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせたものに関する。
本発明による活性化合物は、上述の疾患および状態を治療するために、たとえば、Ａβまたはその部分での能動免疫化や、ヒト化抗Ａβ抗体、ナノボディ、または抗体断片での受動免疫化などの、免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
本発明による活性化合物は、上述の疾患および状態を治療するために、たとえば、Ａβまたはその部分での能動免疫化や、ヒト化抗Ａβ抗体、ナノボディ、または抗体断片での受動免疫化などの、免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
本発明による活性化合物は、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンのような抗精神病薬とも組み合わせることができる。
本発明による活性化合物は、アミトリプチリン イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレイン酸塩、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンのような抗うつ薬とも組み合わせることができる。
あるいは、本発明による活性化合物は、アラプロクラート、シタロプラム エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンスム（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｍｅ）、テソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤と組み合わせることもできる。
本発明による活性化合物は、アミトリプチリン イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレイン酸塩、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンのような抗うつ薬とも組み合わせることができる。
あるいは、本発明による活性化合物は、アラプロクラート、シタロプラム エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンスム（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｍｅ）、テソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤と組み合わせることもできる。
本発明による組合せ薬は、１つの同じ剤形にして、すなわち、組合せ製剤の形で同時に提供することができ、たとえば、２種の構成要素を１つの錠剤に、たとえば、前記錠剤の異なる層に組み込むことができる。組合せ薬は、自由な組合せの形で別々に提供することもでき、すなわち、本発明の活性化合物を一方の剤形で提供し、上述の組合せパートナーの１種または複数をもう一方の剤形で提供する。こうした２つの剤形は、等しい剤形、たとえば、治療有効量の本発明の活性化合物を含有する錠剤と、治療有効量の上述の組合せパートナーを含有する錠剤の２種の錠剤の共投与にすることができる。所望であれば、異なる投与形態を組み合わせることも可能である。適切ないかなるタイプの投与形態も用意することができる。
別の活性物質と組み合わせた、本発明による活性化合物または生理学的に許容されるその塩は、同時に、または時間をずらして、但し特に時期を近づけて使用することができる。同時に投与する場合、２種の活性物質は、一緒に患者に与えられ、時間をずらして投与する場合、２種の活性物質は、１２時間以下、特に６時間以下の期間内に連続的に患者に与えられる。
別の活性物質と組み合わせた、本発明による活性化合物または生理学的に許容されるその塩は、同時に、または時間をずらして、但し特に時期を近づけて使用することができる。同時に投与する場合、２種の活性物質は、一緒に患者に与えられ、時間をずらして投与する場合、２種の活性物質は、１２時間以下、特に６時間以下の期間内に連続的に患者に与えられる。
剤形または投与形態に制限はなく、本発明の枠内で、適切などんな剤形を使用してもよい。具体例として、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣丸、散剤、トローチ剤、坐剤などの固体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ドロップ剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤、またはエアゾール剤、スプレー剤などの気体製剤から選択することができる。
剤形は、各投与量単位が、存在する各活性構成要素の一用量を供給するように構成されている、投与量単位にして製剤すると有利である。成分は、投与経路および剤形に応じてしかるべく選択する。
上述の組合せパートナーの投与量は、便宜上、通常推奨される最低用量の１／５から、通常推奨される用量の１／１まででよい。
剤形は、製剤の性質に応じて、たとえば、１日に１、２、３、または４回患者に投与する。遅延もしくは延長放出製剤または他の医薬製剤の場合では、それを各様に（たとえば、週１回または月１回など）適用することができる。本発明の活性化合物は、１日３回またはより少ない回数、より好ましくは１日１回または２回投与することが好ましい。
剤形は、各投与量単位が、存在する各活性構成要素の一用量を供給するように構成されている、投与量単位にして製剤すると有利である。成分は、投与経路および剤形に応じてしかるべく選択する。
上述の組合せパートナーの投与量は、便宜上、通常推奨される最低用量の１／５から、通常推奨される用量の１／１まででよい。
剤形は、製剤の性質に応じて、たとえば、１日に１、２、３、または４回患者に投与する。遅延もしくは延長放出製剤または他の医薬製剤の場合では、それを各様に（たとえば、週１回または月１回など）適用することができる。本発明の活性化合物は、１日３回またはより少ない回数、より好ましくは１日１回または２回投与することが好ましい。
実験の部
一般式Ｉの化合物の例の調製
別段記載しない限り、以下に記載する例の化合物の１つまたは複数の互変異性体型は、その場で調製および／または単離することができる。以下に記載する例の化合物のすべての互変異性体型が開示されたとみなすべきである。
一般式Ｉの化合物の例の調製
別段記載しない限り、以下に記載する例の化合物の１つまたは複数の互変異性体型は、その場で調製および／または単離することができる。以下に記載する例の化合物のすべての互変異性体型が開示されたとみなすべきである。
本発明を以下の例によって例示するが、その中で以下の略語を用いる場合がある。
略語
ＲＴ： 室温
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＥｔＯＡＣ： 酢酸エチル
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＴＢＴＵ： ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウム；テトラフルオロホウ酸塩
ｃｏｎｃ． 濃
ｍｉｎ．： 分
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＨＣｌ： 塩酸
ＮＭＰ： Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＴＥＡ： トリエチルアミン
略語
ＲＴ： 室温
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＥｔＯＡＣ： 酢酸エチル
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＴＢＴＵ： ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウム；テトラフルオロホウ酸塩
ｃｏｎｃ． 濃
ｍｉｎ．： 分
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＨＣｌ： 塩酸
ＮＭＰ： Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＴＥＡ： トリエチルアミン
分析方法
下記の例で明記するすべての化合物は、理論的同位体パターンと一致した正しい質量スペクトルを示した。実際的な理由のため、主要な同位体ピークのうちの１つのみを質量スペクトルに関する代表的なデータとして示す。
下記の例で明記するすべての化合物は、理論的同位体パターンと一致した正しい質量スペクトルを示した。実際的な理由のため、主要な同位体ピークのうちの１つのみを質量スペクトルに関する代表的なデータとして示す。
分析ＨＰＬＣ法の一覧
方法Ａ：
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むアセトニトリル
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ １．６０
０．１０ ９５ ５ １．６０
１．７５ ５ ９５ １．６０
１．９０ ５ ９５ １．６０
１．９５ ９５ ５ １．６０
２．００ ９５ ５ １．６０
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ（温度：無勾配２０℃）
検出：２５４ｎｍ
方法Ａ：
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むアセトニトリル
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ １．６０
０．１０ ９５ ５ １．６０
１．７５ ５ ９５ １．６０
１．９０ ５ ９５ １．６０
１．９５ ９５ ５ １．６０
２．００ ９５ ５ １．６０
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ（温度：無勾配２０℃）
検出：２５４ｎｍ
方法Ｂ：
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．２０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ２．２０
０．０５ ９５ ５ ２．２０
１．４０ ０ １００ ２．２０
１．８０ ０ １００ ２．２０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．２０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ２．２０
０．０５ ９５ ５ ２．２０
１．４０ ０ １００ ２．２０
１．８０ ０ １００ ２．２０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
方法Ｃ：
ＤＡおよびＭＳ検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＮＨ3を含む水
Ｄ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｄ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ４．００
０．２０ ９５ ５ ４．００
１．５０ ０ １００ ４．００
１．７５ ０ １００ ４．００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ（温度：無勾配６０℃）
ＤＡおよびＭＳ検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＮＨ3を含む水
Ｄ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｄ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ４．００
０．２０ ９５ ５ ４．００
１．５０ ０ １００ ４．００
１．７５ ０ １００ ４．００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ（温度：無勾配６０℃）
方法Ｄ：
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．２０％アンモニアを含む水
Ｂ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ２．２０
０．０５ ９５ ５ ２．２０
１．４０ ０ １００ ２．２０
１．８０ ０ １００ ２．２０
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．２０％アンモニアを含む水
Ｂ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ２．２０
０．０５ ９５ ５ ２．２０
１．４０ ０ １００ ２．２０
１．８０ ０ １００ ２．２０
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
方法Ｅ：
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むメタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ １．６０
４．５０ １０ ９０ １．６０
６．５０ １０ ９５ １．６０
７．００ ９５ ５ １．６０
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ（温度：無勾配２５℃）
検出：２５４ｎｍ
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むメタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ １．６０
４．５０ １０ ９０ １．６０
６．５０ １０ ９５ １．６０
７．００ ９５ ５ １．６０
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ（温度：無勾配２５℃）
検出：２５４ｎｍ
方法Ｆ：
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．２０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ２．２０
０．０５ ９５ ５ ２．２０
１．４０ ０ １００ ２．２０
１．８０ ０ １００ ２．２０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離剤：
Ａ：０．２０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ２．２０
０．０５ ９５ ５ ２．２０
１．４０ ０ １００ ２．２０
１．８０ ０ １００ ２．２０
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
方法Ｇ：
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １１００システム
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを含むメタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ４．００
０．１５ ９５ ５ ４．００
１．７０ ０ １００ ４．００
２．２５ ０ １００ ４．００
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
ダイオードアレイ検出器（diodenarraydetector）および質量検出器付きＡｇｉｌｅｎｔ １１００システム
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを含むメタノール
勾配：
分単位の時間 Ａ％ Ｂ％ ｍｌ／分単位の流量
０．００ ９５ ５ ４．００
０．１５ ９５ ５ ４．００
１．７０ ０ １００ ４．００
２．２５ ０ １００ ４．００
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０ｘ３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：無勾配６０℃）
中間体の合成
６．０１．構築ブロックの合成
６．０１．０１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］−アゼピン−２−イルアミン臭化水素酸塩
６．０１．０１．１ ５−ブロモ−アゼパン−４−オン臭化水素酸塩
２７ｍＬの３３％ＨＢｒ溶液を２２５ｍＬの濃酢酸中２０ｇのヘキサヒドロ−アゼピン−４−オン塩酸塩に加えた。その後、２５ｍＬの濃酢酸中６．９ｍＬの臭素を反応混合物に滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルを用いて結晶化して、２７．９ｇの所望の化合物を得た。Ｒt：０．１７分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）+：１９２
６．０１．構築ブロックの合成
６．０１．０１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］−アゼピン−２−イルアミン臭化水素酸塩
６．０１．０１．２ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］−アゼピン−２−イルアミン臭化水素酸塩
２．１２ｇのチオ尿素を４００ｍＬのエタノール中８ｇの５−ブロモ−アゼパン−４−オン臭化水素酸塩に加え、５時間還流した。反応物を冷却し、沈殿物をろ過し、乾燥して、６．９５ｇの生成物を得た。Ｒt：０．６１分（方法Ｃ）、（Ｍ＋Ｈ）+：１７０
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］−アゼピン−２−イルアミン臭化水素酸塩の場合と同じ合成戦略を用いることにより、以下の化合物を得た。
６．０２．イミダゾールの合成
６．０２．０１．０１ １−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）エタノン
１．３ｍＬの４−フルオロアニリンを２０ｍＬのＴＨＦ中１ｇの２−ブロモ−４−フルオロアセトフェノンに加えた。反応物をＲＴで３時間、４０℃で４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発した。ジイソプロピルエーテルを残渣に加えた。沈殿物をろ過し、乾燥して、０．４２ｇの所望の生成物を得た。Ｒt：１．５３分（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）+：２４８
６．０２．０１．０１ １−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）エタノン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−エタノンの場合と同じ合成戦略を用いることにより、以下の化合物を得た。
６．０２．０２．０１ Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル）マロナミン酸エチルエステル
２ｍＬのＤＣＭ中０．２３ｍＬのエチルマロニルクロリドを５℃の１０ｍＬのジクロロメタン中４２０ｍｇの１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−エタノンおよび０．２６ｍＬのＴＥＡを加えた。反応物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発して、６００ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒt：１．４９分（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）+：３６２
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル）−マロナミン酸エチルエステルの場合と同じ合成戦略を用いることにより、以下の化合物を得た。
６．０２．０３．０１ （１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチルエステル
２０ｍＬの濃酢酸中１．２ｇのＮ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル）−マロナミン酸エチルエステルおよび１．８ｇの酢酸アンモニウムを４時間還流した。反応物を蒸発した。水を残渣に加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発した。残渣をシリカ上クロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）により精製して、１００ｍｇの所望の化合物を得た。Ｒt：１．３９分（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）+：３４３
（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−酢酸エチルエステルの場合と同じ合成戦略を用いることにより、以下の化合物を得た。
６．０２．０４．０１ （１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−酢酸リチウム塩
１．１ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム水溶液を１０ｍＬのジオキサン中３００ｍｇの（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−酢酸エチルエステルに加えた。反応物をＲＴで２時間撹拌し、蒸発して、２７０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒt：１．０９分（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）+：３１５
（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−酢酸リチウム塩の場合と同じ合成戦略を用いることにより、以下の化合物を得た。
７．標的化合物の合成
７．０１．０１． ２−（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
２ｍＬのＮＭＰ中７０ｍｇの（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチルエステル、５５ｍｇの２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡをマイクロ波条件下で１８０℃で５０分間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発し、残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ５０ｘ１４０ｍｍ、水＋０．３％ＨＣＯＯＨ／メタノール１０％、１４分で９０％まで）により精製して、１７ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒt：１．１０（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）+：４３５
７．０１．０１． ２−（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
２−（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノンの場合と同じ合成戦略を用いることにより、以下の化合物を得た。
７．０２．０１． ２−［１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−エタノン
３８ｍｇの２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン臭化水素酸塩を０．７５ｍＬのＤＭＦ中４０ｍｇの（１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−酢酸リチウム塩、４５ｍｇのＴＢＴＵ、０．０６ｍＬのＤＩＰＥＡに加えた。反応物をＲＴで終夜撹拌した。水を反応物に加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥して、２６ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒt：４．５９（方法Ｅ）、（Ｍ＋Ｈ）+：４６５
２−［１，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−エタノンの場合と同じ合成戦略を用いることにより、以下の化合物を得た。
Claims (5)
- 式Ｉの化合物またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩。
（式中、
Ｒ1は、フェニル、
Ｘは、
以下の基
-
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 医薬として使用するための、請求項１から２までのいずれかに記載の化合物。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体が混合された、請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療において使用するための、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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