MXPA01005975A - Derivados de 2, 3, 4, 4a-tetrahidro-1h-pirazino (1, 2-a) quinoxalin-5 (6h) onas que son agonistas del receptor 2c de 5-hidroxitriptamina (5ht2c) - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), y enantiómeros de los mismos, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6´qtomos de carbono;R'es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, acilo de 2 a 7átomos de carbono, o aroilo;R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6átomos de carbono, halógeno, trifluoroalquilo, -CN, alquil-sulfonamida de 1 a 6átomos de carbono, alquil- amida de 1 a 6átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6átomos de carbono, acilo de 2 a 7átomos de carbono, o aroilo;X es CR5R6óun grupo carbonilo;R5 y R6 son cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la codición que al menos uno de R1, R2, R3óR4 no son hidrógeno;que son agonistas del receptor de 5HT2cútiles para el tratamiento de trastornos que comprenden el sistema nervioso central tal como trastorno obsesivo- compulsivo, depresión, ansiedad, esquizofrenia,. migraña, trastornos de sueño, trastornos de alimentación, obesidad, diabetes tipo II y epilepsia.

Description

DERIVADOS DE 2,3,4, 4A-TETRAHIDRO-1H-PIPAZINO (1 ,2- A)QUINOXALIN-5(6H)ONAS QUE SON AGONISTAS DEL RECEPTOR 2C DE 5-H DROXITRIPTAMINA (5HT2C) ANTECEDENTES DE LA. INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de 2,3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] quinoxalin-5 (6H) onas que son agonistas del receptor 2C de 5-hidroxitriptamina (5HT2c) de serotonina útiles para el tratamiento de trastornos tal como trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, ansiedad, esquizofrenia, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes tipo El y epilepsia. La obesidad es un trastorno médico caracterizado por ui exceso de grasa corporal o tejido adiposo. Las co-morbididades asociadas con la obesidad son diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiper Lipidemia, ataque, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de la vesícula biliar, gota, algunos cánceres, alguna infertilidad y mortalidad temprana. Puesto que el porcentaje de individuos obesos continúa aumentando tanto en Estados Unidos de América como en el extranjero, la obesidad se espera que sea un riesgo principal de salud en el Siglo 21. El receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT) de serotonina es un receptor acoplado a la proteína G que REF: 129960 se expresa en neuronas en muchas regiones del sistema nervioso central humano [Wilkinson, L. 0. y Dourish, C. T. en serotonin Receptor Subtypes : Basic and Clinical Aspects (ed. Peroutka, S.J.) 147-210 ( iley-Liss, New York, 1991) ] . El receptor de 5HT2c (anteriormente llamado el receptor de 5HT?c) es un sub-tipo prominente del receptor de serotonina encontrado en el sistema nervioso central tanto en ratas como en humanos. Se expresa ampliamente en las regiones cortical y sub-cortical . [Julius, D. MacDetrmott, A. ?., Axel., R. Jessell, T. M. Science 241:558-564 (1988)]. Los estudios en varias especies de anima Les y en humanos han mostrado que el agonista del receptor 5HT2c no selectivo, la meta-clorofenilpiperazina (MCPP) disminuye el consumo de alimentos. [Cowen, P.J., Clifford. E. M., Williams, C, Walsh, A. E. S., Fairburn, C. G. Na ture 376:557 (1995)]. Tecott et al., ha demostrado que los ratones transgénicos que carecen del recep:or de 5HT2c comen más y son más pesados que los ratones tipo silvestre. [Tecott, L. H., Sun. L. M. , Akana, S. F., Strack, A. M., Lowestein, D. H., Dallman, M. F. , Julius, D. Na ture 374:542-546 (1995)]. Los compuestos de esta invención son agonistas selectivos del subtipo de receptor de 5HT2c que son selectivos con respecto a otros receptores de monoamina, y provocan una reducción en el consumo de alimentos y dan por resultado una reducción en la ganancia de peso. Otras indicaciones terapéuticas para los agonistas de 5HT2c son el trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, trastorno de pánico, esquizofrenia, trastornos de sueño, trastornos alimenticios y epilepsia. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,032,639; 4,089,958; y 4,203,987 describen 2,3,4,4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2, -a] quinaxolin-5 (6) -onas y derivados de las mismas como agentes anti-hipertensivos . En contraste, los compuestos de esta invención se unen y activan los receptores de 5HT2c en el sistema nervioso central y son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Indian J. Chem. 17B, 224-245 (1979) describe 2, 3, , 4a, 5, 6-Hexahidro-l (H) -pirazino [1, 2-a] quinoxalinas 3-subsfituidas que no exhiben actividad anorexigénica o estinulante a 60 mg/kg de dosis i.p. Débil actividad depresiva del sistema nervioso central y significante actividad hipotensa en animales anestesiados. Se observó taquifilaxis .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos de la Fórmula I que tiene la estructura: en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carboro; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carboro, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R?> F-2 , R3 y R son cada uno, independientemente, hidróceno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carboro por porción de alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidróceno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición que al menos uno de Ri, R2, R3 ó R4 no sea hidrógeno; que son agonistas del receptor de 5HT2c útiles para el tratamiento de trastornos que comprenden el sistema nervioso central tal como trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes tipo II y epilepsia. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar isómeros ópticos, enantiómeros y diasteroisómeros . En tanto que se muestca a pesar de la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye estos isómeros ópticos y diasteroisómeros, así como los estereoisómeros R y S racémLcos y resueltos, enantioméricamente puros; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos, saturados, de cadena tanto recta como ramificada. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo o butilo, de manera más preferente, metilo. El término "aroilo" se define como un éter arílico, donde arilo se define como un sistema aromático de 6 a 14 átomos de carbono, que puede ser un anillo individual o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados conjuntamente tal que al menos una parte del anillo fusionado o enlazado forme el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, -antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo. Halógeno se define como Cl, Br, F e I, de manera preferente cloro o flúor. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, •„ bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos . Los compuestos preferidos de esta invención son aquellos en los cuales al menos uno de Rx, R2, R3 ó R no son hidrógeno, y los sustituyentes no de hidrógeno de Ri, R2, R-- y R4 son halógeno o trifluorometilo. Los compuestos enantioméricamente puros, preferidos de las Fórmulas IA y IB se proporcionan como sigue: ÍA IB en donde Ri, R2, R3 y R son como se describen anteriormente . Los compµestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo a los siguientes esquemas a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o materiales de inicio que se pueden preparar usando procedimientos de la literatura. Estos esquemas muestran la preparación de compuestos representativos de esta inve ición .

Esquema I II III Vil VIH IX En el Esquema I, el símbolo Cbz representa un grupo carbobencilox-i e Y representa cloro, flúor o bromo. Una solución de ácido 4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico (I) se deja reaccionar con un orto- nitrohalobenceno (II) substituido, para dar un ácido 4-carbobenciloxi-1- (o-nitro-substituido-fenil) -piperazina-2-carboxílico (III). La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilsulfóxido, en la presencia de una base, tal como trietilamina, a una temperatura por arriba de la temperatura ambiente, tal como 50-150°C. El compuesto intermedio (III) se hace cíclico por ua proceso que comprende la reducción del grupo nitro a un grupo amino, de manera preferente por la reacción de un metal, tal como hierro, en un ácido, tal como ácido acético, seguido por calentamiento a temperatura elevada, tal como 50-100°C, para efectuar la ciclización a (IV) . La remoción del grupo protector Cbz usando tribromuro de boro, reducción catalítica o una base, tal como hidróxido de potasio, da los productos de esta invención (Iva) . O el tratamiento de (IV) con una base, tal como hidruro de sodio, seguido por la reacción con haluro dé alquilo, tal como oduro de metilo, da los compuestos intermedios (V) . La remoción del grupo Cbz con tribromuro de boro o hidróxido de potasio da los compuestos de esta invención (VI), donde R' es alquilo inferior. Los compuestos (VI) también se pueden alquilar una segunda vez usando una base, tal como hidruro de sodio y un haluro alquílico, tal como yoduro de metilo, para dar los compuestos de esta invención (VIII). De manera alternativa, los compuestos (VI) se pueden reducir con un agente de reducción, tal como borano en THF, a los compuestos de esta invención (VII) . Los compuestos (VIII) también se pueden reducir con borano en THF para dar (IX) que son compuestos de esta invención. La amida de los compuestos (V) también se puede reducir a aminas (VII) usando un agente reductor, tal como boraro en tetrahidrofurano, a 0-50°C. Los compuestos (VII) también son compuestos de esta invención. Igualmente, la amida de los compuestos (VI) se puede reducir a aminas (VIII) que son compuestos de esta mverción. Los compuestos (VI), donde R' es acilo, este grupc se pone en, como ya se describe, después de la reducción de las amidas (VI), donde R' es hidrógeno.

Esquema 2 XIV T XIII XVI En el Esquema 2, los ácidos carboxílicos del compuesto intermedio (IV) se convierten a las N-metoxi-N-metil-amidas correspondientes (IX) por la reacción de los ácidos correspondientes (IV) con clorhidrato de N-0-dimetj.lhidroxilamina en la presencia de una base, tal como piridina y un reactivo de acoplamiento, tal como dicic] ohexilcarbodiimida (DCC) en un solvente orgánico, tal como cloruro de metileno a una temperatura entre 0-50 °C. El tratamiento de los compuestos intermedios (IX) con reactivos de Grignard o reactivos de organolitio, tal como t?etil-litio, dan las cetonas (X) . La reducción del grupo nitro en compuestos intermedios (X) con un agente reduct.or, tal como hierro en ácido acético, da las aminas correspondientes (XI) que ciclizan a temperaturas elevadas, tal como 50-150°C, en la presencia de un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico, en un solvente orgánico inerte, tal como benceno, para dar los compuestos de esta invención (XII) . La alquilación de (XII) con haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo, o un haluro de acilo tal como cloruro de acetilo, dar los compuestos de esta invención (XIII) . El tratamiento de los compuestos intermedios (X) con un reactivo de Grignard, tal como cloruro de metil-magnesio, da los alcoholes terciarios (XIV) . La reducción del grupo nitro en los compuestos intermedios (XIV) con un metal, tal como hierro, en un ácido, tal como ácido acético, seguido por calentamiento a temperatura de 50-150°C, da (XV) que son compuestos de esta Invención. La reacción de los compuestos (XV) con un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo, o un haluro de acilo, tal como cloruro de acetilo, da (XVI) que son compuestos de esta invención. Los compuestos enantioméricamente puros de esta invención se pueden preparar de acuerdo al siguiente Esquema 3 a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o materiales de inicio que se pueden preparar usando procedimientos de la literatura. Este esquema muestra la preparación de los (R) -compuestos representativos de la Formula IA de esta invención, iniciando con el ácido 2- (R) -piperazinacarboxílico conocido (referir posteriormente) . Iniciando del ácido 2-(S) -p.Lperazinacarboxílico conocido se da los (S)-compuestos de la Fórmula IB de esta invención.

Esquema I I I A A- CARBOXlUCO XVII XIX IA En el Esquema 3, el ácido (R)-2-piper azinacarboxílico (preparada de acuerdo a las referencias posteriormente) se convirtió por métodos normales al aminoácido N-protegido (XVII); el símbolo Cbz representa un grupo carbobenciloxi. Una solución del ácido (R) -4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico (XVII) se permite reaccionar con un orto-nitrofluorobenceno substituido para dar un ácido 4-carbobenciloxi-l- (o-nitro-subst ituido-fenil) - (R) -piperazina-2-carboxílico (XVIII) . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida, en la presencia de una base, tal como trietilamina, a una temperatura por arriba de la temperatura ambiente, tal como 50-70°C El compuesto intermedio (XVIII) se cicliza por un proceso que comprende la reducción del grupo nitro a un grupo amino, de manera preferente por la reacción de un metal, tal como hierro, en un ácido, tal como ácido acético, seguido por calentamiento a temperatura elevada, tal como 50-70°C, para efectuar la ciclización a (XIX) . La remoción del grupo protector Cbz usando HBr al 30% en ácido acético, tribromuro de boro, por reducción catalítica, da productos quirales de esta invención (IA). Los procesos para la preparación de los cornpi estos de la Fórmula I, IA y IB forman aspectos adicionales de la presente invención. La capacidad de los compuestos de esta invención para actuar como agostas de 5HT2c se estableció en varios procedimientos de prueba, farmacológicos, normales; los procedimientos usados y resultados obtenidos se proporcionan a continuación.

PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA Rendimiento de prueba de unión al receptor de 5HT2c Para evaluar la alta afinidad por el receptor de 5HT2c, una línea de células CHO (Ovario de Hámster Chino) transf ectada con el ADNc que expresa el receptor de 5-hidroj<i-triptamina2c humano (h5HT2c) se mantuvo en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) suministrado con suero de becerro fetal, glutamina y los marcadores: guanira-fosforibosil-transferasa (GTP) e hipoxantina-timidina (HT) . Las células se dejaron crecer a confluencia en cajas grandes de cultivo con cambios intermedios de medios y división*- Al alcanzar la confluencia, las células se recolectaron por raspado. Las células recolectadas se suspendieron en medio volumen de solución salina amortiguada con fosfato, (PBS), fisiológica, fresca y se centrifugaron a baja velocidad (900 x g) . Esta operación se repitió una vez más. Las células recolectadas luego se homogenizaron con un polytron a un ajuste de #7 durante 15 segundos en diez volúmenes de Tris. HCl 50 mM, pH 7.4 y EDTA 0.5 mM. El homogenado se centrifugó a 900_ x g durante 15 minutos para remover las partículas nucleares y otros desechos celulares. El sedimento se descartó y el fluido sobrenadante se volvió a centrifugar a 40,000 x g durante 30 minutos. El sedimento resultante se volvió a dispersar en un pequeño volumen de amortiguador de Tris-HCl y se determinó el contenido de prote ma de tejido en alícuotas de volúmenes de 10-25 micro Litros (µl). Se usó Albúmina de Suero Bovino (BSA) como La norma en la determinación de las proteínas por el método de Lowry et al., (J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de las membranas celulares dispersadas se ajuste? con amortiguador de Tris. HCl 50 mM que contiene ácido ascórbico ál 0.1%, pargilina 10 mM y CaCl2 4 mM para dar una concentración de proteína de tejido de 1-2 mg por ml de suspensión. La suspensión de la membrana de preparación (concentrada muchas veces) se tomó en alícuotas en volúmenes de 1 ml y se almacenó a -70°C hasta que se usó en los experimentos subsecuentes de unión. Las mediciones de unión se realizaron en un formato de placa de microtítulo de 96 cavidades, en un volumen total de 200 µl . A cada cavidad se adicionaron: 60 µ] del amortiguador de incubación elaborado en el amortiguador de Tris. HCl 50 mM, pH 7.4 y que contiene CaCl2 4 mM; 20 µl de [125I] DOl (S. A., 2200 Ci/mmol., NEN Life Science) . La constante de disociación, KD de [125I] DOl en el receptor de 5HT2c humano de serotonina fue 0.4 nM por unión de saturación con concentraciones crecientes de [125I] DOl. La reacción se inició por la adición final de 100.0 µl de suspensión de tejido que contiene 50 µg de prote Lna de receptor. Se midió la unión específica en la prese icia de DOl no marcado 1 µm adicionado en un volumen de 20.0 µl. Se adicionaron los compuestos de prueba en 20.0 ml. La mezcla se incubó a temperatura ambiente duran :e 60 minutos. L a incubación se detuvo por filtración rápida. El complejo de ligando-receptor unido se filtró en un unifiltro de 96 cavidades con un Recolectador Packard® Filtermate 196. El complejo unido capturado en el disco de filtro se secó en un horno de vacío calentado a 60°C y la radioactividad se midió por escinrilación líquida con 40 µl de compuesto de escin":ilación Microscint-20 en un Packard TopCount® equipado con seis (6) detectores de fotomultiplicador . La unión específica se define como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en la presencia de DOl no marcado 1 µM. La unión en la presencia de concentraciones variables de los fármacos de prueba se expresa como el por ciento de la unión especifica en la ausencia del fármaco. Estos resultados entonces se grafican como log de % unido contra log de concentración del fármaco de prueba. El análisis por regresión no lineal de los puntos de datos produjo tanto la IC50 como los valores de Ki de los compuestos de prueba con limites de confianza de 95%. De manera alternativa, una línea de regresión lineal del declive de los puntos de datos se gráfica, de lo cual se puede leer el valor de IC50 de la curva y el valor de Ki se determinó al resolver la si.guiente ecuación: Ki = IC50 1+L/KD donde L es la concentración del ligando radioactivo usado y la KD es la constante disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM.

Las siguientes Ki se proporcionan para los varios compuestos de referencia: Valor de Ki e intervalo de confianza al 95' Ritanserina 2.0 (1.3-3.1) nM Catanserina 94.8 (70.7-127.0) nM Mianserina 2.7 (1.9-3.8) nM Clozapina 23.2 (16.0-34.0) nM Metiotepina 4.6 (4.0-6.0) nM Metisergido 6.3 (4.6-8.6) nM Loxapina 33.0 (24.0-47.0) nM mCPP 6.5 (4.8-9.0) nM DOl 6.2 (4.9-8.0) nM Estimulación de Producción de Monofosfato de [3H] - Incsitol por agonistas de 5HT2c Células CHO transfectadas con el ADNc que expresa el recepto*" humano de 5-HT2c se cultivaron en el medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10% y aminoácidos no esenciales. Al alcanzar la confluencia, las células se recolectaron usando PBS/EDTA y se colocaron en placas de 24 cavidades a una densidad inicial de 2.5 x 105 células por cavidad. Un (1) mL del medio de mantenimiento que contiene lµCi/ml de mió- [~H] -inositol se adicionó a cada cavidad. Después de 48 horas de marcado, las células se recolectaron una vez con 0.5 ml de DMEM '-que contiene , HEPES 25 mM y LiCl 10 mM, luego se pre-incubaron con el medio durante 30 minutos (se incluyeron antagonistas en este periodo, si se probaron) .

Al final de la pre-incubación, el medio se removió, las células luego se incubaron con los compuestos de prueba (en la presencia de antagonistas) , si se desea, durante 30 minutos. La reacción se terminó por remoción de la soluci.ón de incubación y la adición de 0.5 mL de PCA al 5% enfriado con hielo, seguido por incubación dé 15 a 30 minutos en hielo, Se adicionaron 200 µl de Tes 0.5 M/K2C03 1.5 M a cada cavidad para neutralizar a pH 7, y las placas se dejaron en hielo durante otros 15 a 30 minutos para precipitar todas las sales. Las fases líquida y sólida se separaron por centrifugación. | i Una porción (350 µl) de la fase acuosa superior t se aplicó a columnas Dowex AC-IX8 (forma de formiato, malla 100-200) . Las columnas luego' se lavaron ! gradualmente con 10 ml de agua y 10 ml de formiato de amonio 25 mM para remover el mió- [3H] -inositol libre y el fosfo nositol desacilado, respectivamente, Finalmente, se aplicaron 10 ml de solución de formiato de amonio 0.2M a las columnas para eluir el [ H] -inositjol-monofosfato ([3H]lP?) directamente en los frascos de escintilación.

Del producto eluido, se usó 1 ml para determinar la radioactividad por conteo de escintilación. Los niveles del monofosfat? de [JH] inositol (IPi) , estimulados por el agonista!, se expresan como un porcentaje de la respuesta observada con una concentración máximamente efectiva de 5-HT (10 µM) . Se usa una función logística de 3 parámetros para generar el estimado de EC50/IC50. Se prueban antagonistas en la presencia de 5-HT 10 µM. I1 I Los siguientes datos se proporcionan para los varios compuestos de referencia: ¡ -HT 15.1 nM EC50 mCPP 46.8 nM EC50 60 % EMAX (relativo a 5-HT) SB200S46 286 nM IC50 como agonista 5-HT 10 µM) Efectos de los compuestos en el comportamiento de alimentación en ratas Ocho (8) ratas Sprague-Dawley machos que pesan 150-130g se separaron en jaulas individuales y se aclimataron a una dieta en polvo durante 2 semanas. Durante este periodo, y a todo lo largo del procedimiento de prueba, la copa de comida y los animales se pesaron diariamente. Después del periodo de aclimatación, los anima Les se sometieron a ayuno durante 24 horas y luego se inyectaron con ya sea vehículo o una de las 4 dosis del compuesto de prueba. Se valoró el consumo de alimento a las 2 y 24 horas después de la administración del compuesto. Los compuestos que se van a evaluar se inyectaron l-2x por semana hasta que todos los animales habían recibido todas las dosis del compuesto de prueba. El orden de las dosis se eligió usando el diseño de cuadrado latino modificado. Los estudios adicionales se pueden llevar a cabo en ratas saciadas al inicio del ciclo de oscuridad. Los compuestos se inyectaron i.p., s.c. o p.o. Al final del estudio, se evaluaron los efectos del comptesto de prueba en el consumo de alimentos usando mediciones repetidas de ANOVA. Los datos se recolectaron 2 horas del consumo (g) de alimento. Se sometieron los datos a un ANOVA unidireccional con pruebas t postoc para valorar las diferencias de los grupos. Donde fue apropiado, se calcularon los valores de ED50. El valor de ED50 es la dosis que produce una reducción del 50% en el constmo de alimentos durante el periodo de prueba.

Resultados Resultados de los rocedimientos de rueba in vi tro *ND no determinado Resultados de consumo de Alimento de 5HT2c in vivo en Rata (24 horas de ayuno) Los resultados obtenidos en estos procedimientos de prueba farmacológicos, normales demuestran que los compuestos de esta invención son agonistas del receptor de 5HT2c útiles para el tratamiento de enfermedades que comprenden el sistema nervioso central tal como trastorno obsesivo-compulsivo; depresión; ansiedad; trastorno de pánicc; esquizofrenia; migraña; trastornos del sueño; tal como apnea en el sueño; trastornos alimenticios; tal como hiperfagia; obesidad; diabetes tipo II y epilepsia. Los compuestos son para el tratamiento de enfermedades de un mamífero, de manera preferente un humano. Los compuestos de esta invención se pueden formular puros o con un portador farmacéutico para la administración, la proporción del cual se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, fruta elegida de administración y práctica farmacológica normal. El portador farmacéutico -puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más substancias que también pueden actuar como agentes sabor.Lzantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, agentes de relleno o cargas, agentes de deslizamiento, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes de desintegración de la tableta; también puede ser un material de encapsulamiento. En forma de polvo, y portacior es un sólido finamente dividido que .es una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen de manera preferente hasta 99% del ingrediente activo. Los portaciores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, - "carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se usan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo se puede disolver o dispersar en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizadores, emulsionadores, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral o parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, de manera preferente solución de caboximetil-celulosa sódica) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos), por ejemplo, glicoles) y sus derivados, lecitinas y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de arachis). Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones estériles de fcrma liquida para la administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente acepteible.

Las composiciones farmacéuticas liquidas que son soluciones estériles o suspensiones, se pueden utilizar por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar de manera intravenosa. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar de forma oral ya sea en la forma de una composición liquida o sólida. Los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera rectal o vaginal en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por ruta intranasal o inhalación intrabronquial o insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar de forma transdérmica a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo de un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico a la piel y permite la distribución del agente para la adsorción sistemica en la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos de oclusión. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones liquidas viscosas o semisólidas ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo, también pueden ser adecuadas. Se pueden usar una variedad de dispositivo de oclusión para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin ?n portador, o-, una matriz que contiene el ingrediente active. Otros dispositivos de oclusión se conocen en la literatura. Los requerimientos de dosis varían con las composiciones particulares empleadas, la ruta de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular que se trate. En base a los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba, farmacológicos, normales las dosis diarias proyectadas del compuesto activo serán de 0.02 µg/kg-750 µg/kg. El tratamiento se ' iniciará en general con dosis pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se incrementa hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial, se determinarán por el facultativo que administra en base a la experiencia con el sujeto individual tratado. De manera preferente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En esta forma, la composición se sub-divide en la dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo;- las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas pre-llenas y sobrecitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser por ejemplo, una cápsula o una tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas composiciones en la forma de empaque. Lo siguiente proporciona la preparación de un compuesto representativo de esta invención.

EJEMPLO 1 8 , 9-Dicloro-2 ,3,4, 4a-Tetrahidro-lH-pirazinol [1 ,2-a] - Quinoxalin-5 (6H) -ona A. Quelato de Cobre de Ácido 4-Carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico . A una solución de 10 g de ácido piperazina-2-carboxílico en 40 mL de H20 se adicionan 39 ml de NaOH 2.5 N. Una solución de 6.5 g de CuS04»5H20 en 80 mL de H20 entonces se introduce y se enfría la solución resultante de coLor azul profundo a 0°C. A esta solución enfriada se adicionan 5 g de NaHC03 sólido en una porción seguido por la adición gota a gota de una solución de 7.7 mL de cloroformiato de bencilo en 40 mL de dioxano durante 10 minutos. El pH se inpecciona y se adiciona NaHC03 bajo la medición necesaria para mantener una solución básica. El baño de hielo entonces se remueve y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado azul se filtra y el sólido se lava con H20 fría (20 mL) , EtOH (20 mL) , y EtOAc (20 mL) para dar 10.4 g de _m sólido azul'claro.

B . Ácido 4-carbobenciloxi-l- (4, 5-dicloro-2-nitrofenil) -piper zina-2-carboxílico Una mezcla de 10.4 g de quelato de cobre de ácido 4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico y 7.9 g de sal disódica de ácido etilendiaminatetraacético en 800 mL de H20 se calienta a 80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentra a sequedad. Una mezcla de este sólido, 7.3g de 1, 2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno, y 20 ml de trietilamina en 100 mL de dimetilsulfóxido se calienta a 60°C durante 12 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla resultante se trata con HCl a pH 3. La mezcla luego se diluye con H20 y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran para dar 16 g de producto crudo .

C. 3-Carbobenciloxi-8, 9-dicloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] -quinoxalin-5 (6H) -ona Una solución rápidamente agitada de 16 g de ácido 4-carbobenciloxi-l- (4 , 5-dicloro-2-nitrofenil)piperazina-2-carboxílico en 200 mL de ácido acéti.co se calienta a 60°C y luego se adiciona en porci.ones de 16 g de polvo de hierro. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 horas y luego se deja enfri.ar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con HCl ÍN y el precipitado resultante se recolecta. El sólido se lava con agua y éter para dar 11 g -del producto.

La RMN 1H es consistente'. Una pequeña cantidad (1 g) del producto se purifica por cromatografía en columna instantánea (elución gradiente con acetato de etilo al %-rexanos a acetato de etilo al 100%) para dar una muestra analíticamente pura. RMN lH (400 MHz, d6-DMSO) d 10.8 (s, 1H) ; 7.39- 7.31 (m, 5H) ; 7.04 (s, 1H) ; 6.96 (s, 1H) ; 5.12 (s, 2H) ; 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz); 4.06 (d, 1H, J = 13.1 Hz) ; 3.71 (d, 1H, J = 11.5 Hz); 3.63 (dd, 1H, J = 11.2, 3.7 Hz) ; 2.99 (brs, 2H) ; 2.68 (dt,- 1H, J *= 12.1, 3.6 Hz) . IR (KBr) 3400, 3250, 2800, 1690, 1500, 1370, 1240, 1130, 860, 770, 730 cm'1. S (ESI, m/e (%)) 406 (100, [M+H]+), 408 (65. [M+H]+).

Análisis Calculado para C19H?7Cl2N303 : C, 56 . 17 ; H, 4 . 22 ; N, . 34 . Encontrado: C, 55.95; H, 3.88; N, 10.29.

D_. 8, 9-Dicloro, -2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] quinoxalin-5- (6H) -ona Una solución de 20 g de KOH en 50 mL de H20 se adiciona a una solución de 4.2 g ' de 3-carbobenciloxi-8, 9-dicloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazinol [1, 2-a] quinoxalin-5(6H)-ona en 50 mL de metanol. La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La solución se concentra y el sólido crudo se divide entre agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentran. El sólido crudo se disuelve en una cantidad mínima de etanol caliente y luego- se adiciona una solución de HCl en etanol a pH 3. El sólido se recolecta y se seca en un horno de vacío a 80°C para dar 2.4 g del producto como su sal de clorhidrato.

RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d 11.0 (s, 1H) ; 9.51 (br s, 2H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.02 (s, 1H) ; 4.02 (dd, 1H, J = 11.5, 3.4 Hz); 3.88 (d, 1H, J = 110.0 Hz); 3.61 (m, 1H) ; 3.41 (d, 1H, J = 9.8 Hz); 3.15-2.98 (m, 3H) .

IR (K3r) 3420, 3200, 3020, 2970, 2800, 1695, 1500, 1460, 1430, 1395, 1375, 1290, 1140 cm"1. MS (APCI, m/e (%) 2-22 (100, [M+H]+), 274 (65 [M+H] +). Análisis calculado para CnH?2Cl3N30: C, 42.81; H, 3.92; N, 13.62. Encontrado: C, 42.66; H, 3.75; N, 13.33.

EJEMPLO 2 (R) -8 , 9-Dicloro-2 ,3,4, 4a-Tetrahidro-lH-Pirazino [1 , 2- a] Quinoxalin-5 (6H) -Ona Método A (Método de._ separación) Los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 1 se separaron por HPLC usando una columna Chiracel AD con 100% de etanol a una velocidad de flujo de 0.5 mL/min para proporcionar los compuestos del Ejemplo 2 y 3. El primer enant.LÓmero (Ejemplo 2) eluye a 10.4 min ( [a] 25D+27.8 ) y el segundo (Ejemplo 3) a 13.7 min ([a] 25D-25.5) Método B (Síntesis Quiral) A. Ác do (R) -4-carbpbenciloxipiperazina-2-carboxílico A una solución de 5.0 g de ácido (R) -piperazina- 2-carboxílico (E. Felder, S. Maffei. S. Pietra D. Pitre, Helv. Chim, Acta. 1960, 888-896) en 30 mL de agua se adicionan 5.0 g de CuS04*H20 disuelto en 60 mL de H20. La solución se enfría a 0-5°C y se adicionan 10.0 g de NaHC03 seguido por la adición de 5.3 g de cloroformiato de bencilo en 40 mL de acetona durante 90 minutos. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. El precipitado azul se filtra y el sólido se lava con agua fría. Los sólidos se convierten en suspensión espesa en 100 mL en una mezcla de metanol: agua 1:1 y el pH se ajusta a, <-4 por la adición de HCl 2.5N . La solución se aplica a una columna de 400 g de resina AG 50W-8X que se ha pre-lavado con una mezcla de pirid ina: metanol : agua 1:16:16. El producto se eluyó con la misma mezcla de solventes y las fracciones combinadas del producto se concentraron bajo presión reducida (<50°C) para dar un residuo semi-sólido. Este material se vuelve en suspensión espesa con 50 mL de etanol para obtener un sólido cristalino. Los sólidos se recolectan y se secan para dar 6.0 g (5.9.5%) de sólido blanco, p.f 246-8°C, descompuesto.

RMN XH (400 Hz, d6-DMSO) d 7.37-7.30 (m, 5H) ; 5.08 (s, 2H) ; 4.19 (d, 1H, J = 12.1 Hz); 3.89 (d, 1H, J = 13.8); 3.27 (d, 1H, J = 11.0, 4.0 Hz); 3.08 (m, 3H) ; 2.82 (dt, 1H, J = 12.2, 3.6 Hz) .

IR (KBr) 3050, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 cm"1. MS (ESI(+), m/e (%) ) 265 (100, [M+H]+). Análisis calculado para C?3H?6N204: C, 59.08; H, 6.10; N, 10.60 Encontrado: C, 59.04; H, 6.09; N, 10.40 Pureza quiral = 99.99% (HPLC: Chiralcel WH, 4.6 X 25 mm) . [a]D= -38.77° (c = 1, H20) .

B_. Ácido (R) -4-carbobenciloxi-l- (4, 5-dicloro-2-nitrofenil) -piperazina-2-carboxílico A una suspensión espesa que contiene 5.0 g de ácido (R) -4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico, 4.2 g de 1 , 2-dicloro-fluoro-5-nitrobenceno, 85 mL de agua y 170 mL de dimetilfor¿nairrida s.e adicionan lentamente 5.3 mL de trietilamina. La solución se calienta a 50 °C durante 5 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. La solución naranja oscuro se concentra bajo presión reducida (1-2 mm, <50°C) hasta un residuo aceitoso naranja. Este aceite se disuelve en 400 mL de acetato de etilo y se lava con 'LOO mL de HCl 1 N (2X) , con 150 mL de agua (2X) y 100 mL de salmuera. La capa orgánica se seca sobre material a granel, se filtra y se concentra para dar 8.1 'g (94.2%) del compuesto del titulo como una espuma sólida naranja. MS (ESI(+), m/e (%)) 454 (40 [M+H]+), 456 (35, [M+NH]+), 471 i 100, [M+H4]+) y 473 (100, [M+NH4]+).

Pureza quiral = 99.99 % (HPLC: helk-O, 4.6 X 250 mm) .

C_. IR) -Carbobenciloxi-8, 9-dicloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2a] -quinoxalin-5 (6H) -ona A una solución de 8.0 g de ácido (R)-4-carbobenciloxi-1- (4, 5-dicloro-2-nitrofenil) -piperazina-2-carboxílico en 200 mL de ácido acetato de etilo se adicionan 6.0 g de polvo de hierro. Con buena agitación, la mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas., seguido por concentración bajo presión reducida (1-2 mm, <40°C) hasta un residuo gris-negro. El material se convierte en suspensión espesa con 400 mL de acetato de etilo y se filtra. Este proceso se repitió. Los filtrados combinados de acetato de etilo se lavan con 150 mL de HCl ÍN, 200 mL de agua (2X) , 200 mL sobre salmuera y se secan sobre MgS04. La filtración y concentración del solvente dio in material semi-sólido que se cristaliza de acetato de etilo-hexano para dar 5.44 g (76.1%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 136-138°C RMN XH (400 Hz, d6-DMSO) d 10.81 (s, 1H) ; 7.38-7.31 (m, 5H); 7.04 (s, 1H) ; 6.95 (s, 1H) ; 5.11 (s, 2H) ; 4.37 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 4.05 (d, 1H, J = 13.4 Hz); 3.70 (d, 1H, J = 1.1.2 Hz); 3.63 (d, 1H, J = 3.6, 10.8 Hz) ; 3.00 (bs, 2H) ; 2.66 (dt, 1H, J = 3.6, 12.2 Hz) .

IR (KBr) 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm"1. MS (APCI, m/e (%)) 406 (100, [M+H]+) y 408 (90, [M+H]+). Análisis calculado para Ci9H?7Cl2N303: C, 56 17; H, 4.27; N, 10.34 Encontrado: C, 55.97; H, 4.33; N, 9.90 Pureza quiral = 99.99% (HPLC: Chiralcel AD, 4.6 X 250 mm) . [a]D = +23.89° (c = 1, CHC13) .

D. ( ) -8, 9-Dicloro-2, 3, , 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2a] -quinoxalin-5- (6H) -Ona A una solución de 5.0 g de (R) -carbobenciloxi-8, 9-d..cloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2a] -qu?noxalin-5- (6H) -ona en 100 mL de ácido acético se adicionan gota a gota 15 mL de HBr al 30% en ácido acético. La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentra bajo presión reducida (1 mm, <40°C) para dar un residuo sólido. El residuo se disuelve en 300 mL de acetato de etilo y se lava con 100 mL de NaOH ÍN, 200 mL de agua (2X) y 300 mL de salmuera y se seca sobre MgS04. La filtración y concentración del solvente da 3.59 g (99%) de la base libre cruda. La purificación por cromatografía en columna (265 g de gel de sílice, acetato de etilo: NH3 2M, 9:1, en metanol) da 1.8 g (54.9%) del producto como un sólido amarillento, p.f. 203°C. descompuesto. El sólido (1.6g) se disolvió en 50 mL de metanol y se, trató con un exceso de HCl 1M en éter para dar 1.6 g (88.2%) de la sal de clorhidrato como un sólido completamente blanco, p.f. >290°C.

RMN X (400 Hz, d6-DMSO) d 11.00 (s, 1H) ; 9.58 (s, 2H) ; 7.12 (s, 1H); 7.02 (s, 1H) ; 4.03 (dd, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz); 3.87 (d, 1H, J = 10.7 Hz): 3.61 (dd, 1H, J = 12.9, 2.0 Hz); 3.41 (d, 1H, J = 9.5 Hz) ; 3.42-2.99 (m, 3H) . IR (KBr) 2950, 2700, 1700, 1590, 1500 cm"1.

MS (A?CI, m/e (%)) 272 (100, [M+H]+) y 274 (65, [M+H]+). Análi.sis calculado para CnHnCl2N30»HCl : C, 42.81; H, 3.92; N, 13.62. Encon rado: C, 42.45; H, 3.78; N, 13.43. Pureza quiral = 99.99 % (HPLC: Chiralcel AD, 4.6 X 250 mm) . [a]D = +27.72° (c = 1, DMSO) .

EJEMPLO 3 (S) -8 , 9-Dicloro-2 , 3 , 4-4a,Tetrahidro-ÍH-Pirazino [1 ,2- a]C.uinoxalin-5 (6H) -Ona Método A (Método de separa ción) Los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 1 se separaron por HPLC usando una columna Chiracel AD con etanol al 100% a una velocidad de flujo de 0.5 mL/min para proporcionar los compuestos del Ejemplo 2 y 3. El primer enanriómero (Ejemplo 2) eluye a 10.4 min ( [a] 25D+27.8 ) y el segundo (Ejemplo 3) a 13.7 min ( [a] 25D-25.5) .

Método B (Síntesis .guiral) A. Ácido (S) -4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico A una solución de 4.0 g de ácido (S) -piperazina-2-carboxílico (E. Felder, S. Maffei. S. Pietra D. Pitre, Helv. Chim, Acta. 1960, 888-896) en 70 ml de aguase adicionan 4.2 g de CuCl2. El pH de la solución azul se ajusta a 10 por la adición de NaOH 2.5 N y se adicionan 70 ml de acetona. La solución se enfría a 0-5°C y se adicionan durante 90 minutos 5.3 g de bencilcloroformiato en 40 ml de acetona. El pH se inspecciona y mantiene por la adición de NaOH 1 N. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. El precipitado azul se filtra y el sólido se lava con agua fría. Los sólidos se convierten en suspensión espesa en 100 mi de mezcla de metanol: agua 1:1 y el pH se ajusta a < 4 por la adición de HCl 2.5 N. La solución se aplica a una columna de 400 g de resina AG 50 -8X que se ha pre-lavado con una mezcla de piridina :metanol : agua 1^:16:16. El producto se eluye con la misma mezcla de solventes y las fracciones de producto combinadas se concentran bajo presión reducida (<50°C) para dar un residuo semisólido. Este material se, convierte en suspensión espesa con 50 ml de metanol para obtener sólidos cristalinos. Los sólidos se recolectan y secan para dar 4.0 g (50%) de sólido blanco, p.f. 247°C, descompuesto.

RMN XH (400 Hz, d6-DMSO) d 7.37-7.30 (m, 5H) ; 5.08 (s, 1H) , 4.19 (d, 1H, J = 12.1 Hz) ; 3.89 (d, 1H, J = 13.8); 3.27 (dd, 1H J = 11.0, 4.0 Hz) ; 3.08 (m, 3H) ; 2.82 (dt, 1H, J = 12.2, 3.6 Hz) .

IR (KBr) 3200, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 cm"1. MS ( PC1, m/e (%)) 263 (100, [M-H]"). Análi sis Calculado para C?3H?6N204 ; C, 59 . 08 ; H, 6 . 10 ; N, 10 . 60 . Encontrado: C, 58.90; H, 6.20; N, 10.58. Pureza Quiral - '99.88 % (HPLC: Chiracel WH, 4.6 X 25 mm) .

B_. Ácido (S) -4-carbobenciloxi-l- (4, 5-dicloro-2-nitrcfenil) -piperazina-2-carboxíli.co Una suspensión espesa que contiene 1.5 g de acide (S) -4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico, 1.25 g de 1, 2-dicloro-fluoro-5-nitrobenceno, 25 ml de agua y 50 ml de dimetilformamida se adicionan lentamente 1.6 ml de trietilamina. La solución se calienta a 50°C durante 5 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. La solución naranja oscuro se concentra bajo presión reducida (1-2 mm, <50°C) hasta un residuo aceitoso naranja. Este sólido se disuelve en 100 ml de acetato de etilo y se lava con 20 ml de HCl 1 N (2X) , con 100 ml de agua (2X) , y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se seca sobre- MgS0, se filtrai y se concentra para dar 2.5 g (99%) de una espuma sólida naranja.

MS (APC1, m/e (%)) 452 (100, [M-H]") y 454 (75, [M-H]").

Análisis Calculado para C?9H?7Cl2N306; « 0 . 5 H20 : C , 49 . 26 ; H , 3 . 92 ; N , 9 . 07 . Encontrado: C, 48.90; H, 3.80; N, 8.74. Pureza Quiral = 99.99 % (HPLC: helk-O, 4.6 X 250 mm) . [a]D = -64.2° (c = 1, MeOH).

C. (3) -Carbobenciloxi-8, 9-dicloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazrno [1, 2a] -quinoxalin-5 (6H) -ona A una solución de 1.5 g de ácido (S)-4-carbobenciloxi-1- (4, 5-dicloro-2-nitrofenil) -piperazina-2-carbo ílico en 40 ml de ácido acético se adicionan 1.2 g de pclvo de hierro. Con buena agitación, la mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas, luego se concentra bajo presión reducida (1-2 mm, <40°C) hasta un residuo gris-negro. Este material se convierte en suspensión espesa con 100 mL de acetato de etilo (2X) . Los filtrados combinados del acetato de etilo se lavan con 100 mL de HC1 1 N, 200 mL de agua (2X),, iOO mL de salmuera y se secan sobre MgS0. La filtración y concentración del solvente da un material semisólido que se cristaliza de hexano para dar 1.08 g (80.6%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 174-6°C.

RMN 7-1 (400 Hz, d6-DMSO) d 10.93 (s, 1H) ; 7.41-7.31 (m, 5H) ; 7.04 (s, 2H) ; 6.95 (s, 1H) ; 5.11 (s, 1H) ; 4.37 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 4.05 (d, 1H, J = 13.4 Hz); 3.70 (d, 1H, J = 11.2 Hz); 3.,63--(dd, 1H, J = 3.6, 10.8 Hz); 3.00 (bs, 2H) ; 2.66 (dt, 1H, J = 3.6, 12.2 Hz).

IR (KBr) 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm"1.

MS (APC1, m/e (%)) 406+ (70, [M+H]+) y 408 (45, [M+H]+).

Análisis Calculado para C?9H?7Cl2N303; C, 56.17; H, 4.27; N, .34, Encontrado: C, 56.26; H, 4.18, N, 10.37. Pureza Quiral = 99.9% (HPLC: Chiralcel AD, 4.6 X''250 mm) .

D . (S) -8, 9-Dicloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1,2a]-quinoxalin-5 (6H) -ona A una solución de 0.155 g de (S) -carbobenzoxi-8, 9-Dicloro-2, 3, 4, a-tetrahidro-lH-pirazino [ 1, 2a] - quinoxalin-5 (6H) -ona en 8 mL de ácido acético se adicionan gota a gota 1.5 mL de HBr a 30 % en ácido acético. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se concentra bajo presión reducida (1 mm, < 40°C) para dar 0.18 g de un sólido color canela. Los sólidos se disuelven en 50 mL de acetato de etilo y se lavan con 10 mL de NaOH ÍN, 20 mL de agua (2X) y 30 mL de salmuera se secan sobre MgS07 La -filtración y concentración del solvente da 0.056 g (53.8%) del compuesto del título como su sólido blanco.

RMN 1H (400 Hz, d6-DMSO) d 10.63 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) ; 6.92 (s, 1H) ; 3.49 (bd, 1H, J = 10.0 Hz); 3.41 (dd, 1H, J = 10.5, 3.5 Hz); 3.29 (m, 1H) ; 2.94 (bd, 1H, J = 9.9 Hz) ; 2.67-2.53 (m, 4H) .

MS (APC1, m/e (%)) 272 (100, [M+H]+) y 274 (55, [M+H]+) . Pureza Quiral = 99.9 % (HPLC: Chiralcel AD, 4.6 X 250 mm) . [a]D = 25.5° (c = 1, DMSO) .

EJEMPLO 4 Clorhidrato de (S) -8, 9-Dicloro-2 , 3 , 4 , a, 5 , 6-Hexahidro- lr3-Pirazino[l,2-a] -quinoxalina Una solución de 5 ml de BH3«THF 1 M en THF se adiciona a una solución enfriada (0°C) de 0.43 g de (S)- 8, 9-Dicloro-2, 3, 4, 4a-Tetrahidro-lH-Pirazino [1, 2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona en 20 mL de THF. La. solución resultante se deja calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfría rápidamente con metanol y se concentra. El material crudo se disuelve en metanol y nuevamente se concentra. El producto se purifica por cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (elusión con acetato de etilo al 40 % - hexano) para dar 0.30 g (73%). El materiales se disolvió en etanol y se adicionó HCl en EtOH hasta que la solución fue acida. Luego se adicionó éter dietílico hasta que se formó un precipitado.- El sólido se recolectó y se secó bajo vacío para dar 68 mg del producto como la sal de diclorhidrato.

RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d 9.44-9.35 (m, 2H) ; 6.86 (s, 1H) ; 6.59 (s, 1H) ; 3.78 (d, 1H, J = 11.8 Hz); 3.37-3.24 (m, 4 H) ; 3.07-2.89 (m, 3H) ; 2.69 (m, 1H) .

IR (FBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm"1. MS (APC1, m/e (%J) 258 (100 [M+H]+), 260 (65, [M+H]+).

EJEMPLO 5 Diclorhidrato de (R) -8 , 9-Dicloro-2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 6- Hexahidro-lH-Pirazino[l ,2a] -quinoxalina Por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 4, se redujeron 1.8 g de (R) -8, 9-dicloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2a] quinoxalin-5 (6H) -ona para dar 0.77 g del producto. Los enantiómeros se separaron por HPLC usando una columna Chirapak AD con metanol al 100% a una velocidad de flujo de 0.8 mL/min. El primer enantiómero eluyó a 7.2 min y el segundo a 8.9 min. El arálisis por HPLC indicó un ee de >99% (tiempo de retención de 7.2 min) .

RMN XH (400 Hz, d6-DMSO) d 9.44-9.35 (m, 2H) ; 6.86 (s, 1H) ; 6.59 (s, 1H); 3.78 (d, 1H, J = 11.8 Hz); 3.37-3.24 (m, 4 H) ; 3.07-2.89 (m, 3H) ; 2.69 (m, 1H) .

IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm"1. MS (A?C1, m/e (%)) 258 (100 [M+H]+), 260 (65, [M+H]+).

EJEMPLO 6 Diclorhidrato de (S) -8, 9-Dicloro-2 , 3,4, 4a, 5, 6- he«ahidro-lH-pirazino [1 ,2-a] -quinoxalina Por el -.mismo procedimiento descrito en el EjempLo 4, se redujeron 0.80 g de (S) -8, 9-dicloro-2,3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2a] quinoxalin-5 (6H) -ona para (dar 0.31 g del producto. Los enantiómeros se separaron por HPLC usando una columna Chirapak AD con metanol 100% a una velocidad de flujo de 0.8 mL/min. El primer enantiómero eluyó a 7.2 min (Ejemplo 5) y el segundo a 8.9 min (Ejemplo 6). El análisis por HPLC indicó un ee de >99% (tiempo de retención de 8.9 min) . [a]25DM.35 RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.44-9.35 (m, 2H) ; 6.86 (s, 1H); 6.59 (s, 1H) ; 3.78 (d, 1H, J = 11.8 Hz) ; 3.37-3.24 (m, 4 H) ; 3.07-2.89 (m, 3H) ; 2.69 (m, 1H) .

IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm"1. MS (A?C1, m/e (%)) 258 (100 [M+H]+), 260 (65, [M+H]+). Análisis calculado para CnH14Cl3N3; C, 44.85; H, 4.79; N, 14.26 Encon:rado: C, 44.48; H, 4.84; N, 13.71 EJEMPLO 7 Clorhidrato de 9-cloro-8-trif luorometil-2 , 3 , 4 , 4a- tetrahidro-lH-pirazino [l , 2a] quinoxalin-5 (6H) -ona A. Ácido 4-carbobenciloxi-l- (5-cloro-2-nitrofenil-4-trifluorometil) piperazina-2-carboxílico Una mezcla de 0.98 g de ácido 4-Carbobenciloxipiperazina-2-Carboxílico, 1.0 g de 2,4-dicloro-5-nitrobenzotrifluoruro, y 0.99 mL de diisopropiletilamina en 35 mL de dimetilsulfóxido se calienta a 60°C durante 72 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla resultante se trata con HCl a pH 3. La mezcla luego se diluye con H20 y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran para dar el producto crudo.

B_. 3-Carbobenciloxi-9-cloro-8-trifluorometil-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona Se adicionaron 0.64 g de polvo de hierro en porciones a una solución rápidamente agitada de 1.8 g de ácido 4-carbobenciloxi-l- (5-cloro-2-nitrofenil-4-trifluorometil) -piperazina-2-carboxílico en 35 mL de ácido acético glacial a 50°C. La mezcla resultante se agitó durante la nuche a 50°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 20 mL de H20 y se filtró. El sólido se lavó con HCl 1 N y éter dietílico para dar 0.59 g del producto deseado como un sólido café. . "- C_. Clorhidrato de 9-Cloro-8-trifluorometiI-2, 3, 4 , 4a-tetr=hidro-lH-pirazino [1, 2-a] -quinoxalin-5 (6H) -ona Una mezcla de 0.58 g de 3-carbobenciloxi-9-cloro-8-trifluorometil-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino- [1, 2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona y 2.3 g de hidróxido de potasio en 12 mL de metanol acuoso al 50% se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a aproximadamente la mitad de su volumen original. El material crudo se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y 100 mL de bicarbonato de sodic acuoso, saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron' y concentraron. El material crudo se disolvió en etanol y se aoicionó una solución de HCl en etanol hasta ser acida. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con éter. El sólido luego se secó en un' horno de vacie para dar 0.21 g (48%) del producto deseado como su sal de clorhidrato.

RMN XI- (400 MHz, • de-DMSO) d 11.0 (s, 1H) ; 9.47 (br s, 2H) 7.22 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 4.19 (dd, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz); 4.01 (d, 1H J = 11.8 Hz) ; 3.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz) ; 3.41 id, 1H, J = 10.1 Hz); 3.14-3.01 (m, 3H) .

IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm"1. MS (APC1, m/e 306 (100, [M+H]+), 308 (33, [M+H]+). Análisis Calculado para C?2H?2CIF3N30: C, 42.13; H, 3.54; H, 12.28. Encontrado: C, 41.88; H, 3.71; N, 11.81. Los enantiómeros se separaron por HPLC usando columna Chirapak AD con metanol: agua 85:15 (+0.1% de dieti-.amina) a una velocidad de flujo de 0.5 mL/min. El prime]- enantiómero (Ejemplo 9) eluyó a 17.5 min ([a]25D+43) y el segundo (Ejemplo 8) a 22.0 min ([a]25D-40).

EJEMPLO 8 Clorhidrato de - (S) -9-Cloro-8-trifluorometil-2 ,3,4, a- tetrahidro-lH-pirazino [1 ,2-a] -quinoxalin-5 (6H) -ona Los enantiómeros se separaron por HPLC usando columna Chirapak AD con metanol: agua 85:15 (+0.1% de dieti.Lamina) a una velocidad de flujo de 0.5 mL/min, El prime: enantiómero (Ejemplo 9) eluyó a 17.5 min ([a]25D+43) y el segundo (Ejemplo 8) a 22.0 min ([a]25D-40).

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) d 11.0 (s, 1H) ; 9.47 (br s, 2H) 7.22 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 4.19 (dd, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz); 4.01 (d, 1H J = 11.8 Hz) ; 3.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz) ; 3.41 ;d, 1H, J = 10.1 Hz); 3.14-3.01 (m, 3H) .

IR (K3r) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm"1. MS (APCI, m/e 306 (100, [M+H]+), 308 (33, [M+H]+). Análisis Calculado para Ci2H?2CIF3N30: C, 42.13; H, 3.54; N, 12.28. Encontrado: C, 41.59; H, 3.61; N, 12.07.

EJEMPLO 9 Clorhidrato de •- (R) -9-Cloro-8-Trifluorome il-2 ,3,4, 4a- Tetrahidro-lH-Pirazino[l,2-a] -Quinoxalin-5 (6H) -Ona Los enantiómeros se separaron por HPLC usando columna Chirapak AD con metanol: agua 85:15 (+0.1% de dietilamina) a una velocidad de flujo de 0.5 mL/min. El primer enantiómero (Ejemplo 9) eluyó a 17.5 min ([a]25D+43) y el segundo (Ejemplo 8) a 22.0 min ([a]25D-40). El análisis por HPLC indicó un ee de 96 % (tiempo de retención de 17.5 min).

RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 11.0 (s, 1H) ; 9.47 (br s, 2H) 7.22 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 4.19 (dd, 1H, J ='11.6, 3.2 Hz); 4.01 (d, 1H. J,,-= 11.8 Hz) ; 3.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz) ; 3.41 (d, 1H, J = 10.1 Hz); 3.14-3.01 (m, 3H) . IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm"1. MS (? VCI , m/e 306 (100, [M+H]+), 308 (33, [M+H]+). Análi sis Calculado para C?2H?2CI F3N30 : C, 42 . 13 ; H, 3 . 54 ; N , 12 . 28 . Encontrado: C, 41.83; H, 3.49; N, 12.01.

EJEMPLO 10 Clorhidrato de 9 , 10-Dicloro-2 ,3,4, 4a-tetrahidro-lH- pirazino[l,2-a] -quinoxalin-5 (6H) -ona A_. Ácido 4-carbobenciloxi-l- (5, 6-dicloro-2-nitrcfenil) piperazina-2-carboxílico Por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 7A, a partir de 0.86 g de 2, 3, -tri-cloronitro-benceno y 1.0 g de ácido 4-carbobenciloxipiperazina-2-carbcxílico, se obtuvieron 0.75 g del producto deseado como un aceite café.

JX 3-Carbobenciloxi-9, 10-dicloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-1H-pirazino [1, 2-a] -quinoxalin-5 (6H) -ona Por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 7B, a partir de 0.75 g de ácido 4-carbobenciloxi- 1- (5, 6-dicloro-2-nitrofenil) piperazina-2-carboxílico y 0.28 g de polvo de hierro, se obtuvieron 0.34 g (49 %) del producto deseado como un sólido café.

C_. Clorhidrato de 9, 10-dicloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] -quiñoxalin-5 (6H)-ona Por el mismo procedimiento descrito en el Ejemp'lo 7, a partir de 0.34 g de ácido 4-carbobenciloxi-l- (5, 6-dicloro-2-nitrofenil) piperazina-2-carboxílico y 1.5 g de hi.dróxido de potasio, se obtuvieron 18 mg del producto aislado como su sal de clorhidrato.

RMN ?ñ (400 MHz, d6-DMSO) d 11.1 (s, 1H) ; 9.05 (br s, 2H) 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ; 6.97 (d, 1H, J = 8.8'Hz); 4.06 (d, 1H, J = 3.7 ,Hz); 3.84 (d, 1H, J = 13.2 Hz); 3.29-3.12 (m, 4H) ; 2.77 (m, 1H) .

IR (KBr) 3440, 3160, 3020, 2970, 1695, 1570, 1470, 1390, 1280 cm"1. MS (EJ, m/e (%) 271 (55, M+) , 273 (35, M+) . Análi sis Calculado para CnH?2CI3N30 : C, 42 . 81 ; H, 3 . 92 ; N , 13 . 62 . Encortrado: C, 42.40; H, 3.98; N, 12.82.

EJEMPLO 11 Cíochidrato de 7 , 9-dicloro-2 ,3,4, 4A-tetrahidro-lH- pirazinol [1 , 2-'a] -quinoxalin-5 (6H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al método del Ejemplo 1, substituyendo 2, -dicloro-6-fluoronitro-benceno [Clark, J. H.; Nightengale, D.J., J. Fl uorine Chem . (1996) 78 (1), 91-93] para 1, 2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno. El punto de fusión del compuesto del título es de 308-311°C.

EJEMPLO 12 (R) -9-Cloro-2 ,3 ,4T, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2a] - quinoxalin-5 (6H) -ona A_. /Acido (R) -4-carbobenciloxi-l- (5-cloro-2-nitrofenil) -piperazina-2-carboxílico Por el mismo procedimiento descrito por el Ejemplo 2, método 2B, a partir de 0.95 g de ácido (R)-4-carbobenciloxipiperazina-2-carboxílico, se obtuvieron 1.2g (85.7%) del compuesto del título como un sólido naranja, p.f. 145-155°C. . '- .

MS (ESI, m/e (%)) 420 (100, [M+H]+) y 422 (40 [M+H]+). [a]D == +196.0° (c = 1, MeOH).

IX (R) -Carbobenciloxi-9-cloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-piraz:.no [1.2a] -quinoxalin-5 (6H) -ona Por el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 2, método 2C, a partir de 1.12 g de ácido (R)-4-carbobenciloxi-1- (5-cloro-2-nitrofenil) -piperazina-2-carboxílico, se obtuvieron 0.80 g (80.8 %) del compuesto del tí.tulo como un sólido blanco, p.f. 139-141°C.

RMN 7i (400 Hz, d6-DMSO) d 10.73 (s, 1H) ; 7.38-7.30 (m, 5H) ; 6.87-6.78 (m, 3H) ; 5.11 (s, 2H) ; 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz); 4.06 (d, 1H, J = 13.0 Hz) ; 3.70 (d, 1H, J = 11.4 Hz); 3.57 (d, 1H, J = 11.0, 3.7 Hz) ; 2.97 (bs, 2H) ; 2.65 (dt, 1H, J = 11.3, 3.5 Hz) .

MS (APCI, m/e (%)) 372 (100, [M+H]+) y 374 (40, [M+H]+) .

Análisis calculado para C?9H?8ClN303: C, 61.38; H, 4.88; N, 11.30 , "- Encontrado: C, 61.46; H, 4.76; N, 11.27 C_. (R) -9-Cloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2a] -quinoxalin-5- (6H) -ona Por el mismo procedimiento descrito para el EjempLo 2, método 2D, a partir de 0.50 ' g de (R)-carbobenciloxi-9-cloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-piraz.ino [1.2a] -quinoxalin-5 (6H) -ona, se obtuvieron 0.27 g (87.1 %) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 146-149°C.

MS (( + ) ESI, m/e'(%n 238 (85, [M+H]+) Análisis calculado para CnH?2ClN30: C, 55.59; H, 5.09; N, 17.68 Encontrado: C, 55.59; H, 4.98; N, 17.40 [a]25D = +28,9° (c = 1, MeOH) Pureza quiral = 99.9% (Chiralpak AD, 4.6 X 250 mm) La sal de clorhidrato se preparó a partir de HCl y MeOH como un sólido verde claro, p.f., descompuesto a, 270-280°C.

RMN XH (400 Hz, d6-DMSO) d 10.90 (s, 1H) ; 9.53 (s, 2H) ; 6.94 (bs, 1H) ; 6.90-6.84 (m, 2H) , 3.96 (dd, 1H, J = 13.1, 3.4 Hz) ; 3.86 (d, 1H, J = 11.0 Hz) ; 3.62 (bd, 1H, J = 12.0 Hz); 3.42 (d, 1H, J = 10.6 Hz) ; 3.10-2.97 (m, 3H) .

MS (APCI, m/e (%)) 238 (100, [M+H]+) y 240 (40, [M+H]+).

Análisis calculado para CuH?2ClN30 • HCl: C, 48.19; H, 4.78; N, 15.33. Encontrado: C, 48.38; H, 5.06; N, 14.91 Pureza quiral = 99.9 % (Chiralpak AD, 4.6 X 250 mm) [a]D = +7.0° (c = 1, MeOH) .

EJEMPLO 13 8 , 9-Dif luoro-2 , 3 , 4 , 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1 .2-a] - quinoxalin-5 (6H) -ona A. Ácido 4-Carbobenciloxi-l- (4, 5-Difluoro-2-Nitrofenil) - Piperazina-2-Carboxílico Por el mismo procedimiento, descrito para el Ejemplo 2, método 2B, a partir de 1.5 g de ácido 4-carbcbenciloxipiperazina-2-carboxílico racémico y 1,2,4-trifluoro-5-nitro-benceno, se obtuvieron 0.4 g (16.7%) del compuesto del título como un residuo naranja-rojo. MS (APCI, m/e (%)) 422 (45, [M+H]+).

B. 3-Carbobenciloxi-8, 9-difluoro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lh-pirazino[1.2-a] -quinoxalin-5 ( 6H) -ona Por el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 2, método 2C, a partir de 0.29g de ácido (4-carbcbenciloxi-1- (4, 5-difluoro-2-nitrofenil) -piperazina-2-carboxílico, se obtuvieron 0.17g (66.0%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 226-8°C.

RMN XH (400 MHz, d6-DMSO) d 10.70 (s, 1H) ; 7.39-7.30 (m, 5H) ; 6.98-6.92 (m, 1H) ; 6.82-6.77 (m, 1H) ; 5.11 (s, 2H) ; 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz); 4.06 (d, 1H, J = 13.0 Hz) ; 3.62 (d, 1H, J = 11.0 Hz); 3.52 (dd, 1H, J = 11.0, 4.0 Hz) ; 2.98 (bs, 2H); 2.65 (dt, 1H, J = 11.0, 4.0 Hz) .

MS (AECI, m/e (%) ) 374 (100, [M+H]+) Análisis calculado para C?9H?7F2N303: C, 61.12; H, 4.59; N, 11.25 Encontrado: C, 60.79; H, 4.54: N, 10.95 C. 8, 9-Difluoro-2, 3,4, a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] quinixalin-5 ( 6H) -ona Por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2, método 2D, a partir de 0.28 ,g de 3-carbobenciloxi-8, 9-difluoro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazi.no [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona se obtuvieron 0.14 g (78.1 %) del compuesto del título como un sólido blanco. La sal del clorhidrato de este material, preparada a partir de un exceso de cloruro de hidrógeno en etanol, se obtuvo como un sólido blanco, p.f. > 280°C.

RMN l (400 MHz, d6-DMSO) d 10.89 (s, 1H) ; 9.57 (s, 2H) ; 7.07-''.02 (m, 1H) ; 6.90-6.86 (m, 1H) ; 3.93 (dd, 1H, J = 11.0, 3.0 Hz); 3.77 (d, 1H, J =.11.0 Hz); 3.62 (m, 1H) ; 3.62 (m, 1H) ; 3'.42 (d, '1H, J = 10.0 Hz) ; 3.10-2.95 (m, 3H) .

MS (X)APCI, m/e (%) ) 240 (75, [M+H]+) Análisis calculado para CnHnF2N30: C, 47.92; H, 4.39; N, .24 Encontrado: C, 47.96; H, 4.37; N, 14.86.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resµlta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la' Fórmula I que tiene la estructura caracterizado porque: R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; Ri, R2, R3 y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil-sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 á'tomos de- carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y Re son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de Ri, R2, R3 ó R4 no sean hidrogeno.
2. 2. El „_compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los sustituyentes no le hidrogeno de Ri, R2, R3 ó R4 son halógeno o trif..uorometilo .
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: ÍA IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: a) 8, 9-dicloro-2, 3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. b) sal de clorhidrato de 8, 9-dicloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pi razino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona; c) (R) -8, 9-dicloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; d) Sal de clorhidrato de (R) -8 , 9-dicloro-2, 3, 4 , 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona; e) (S) -8, 9-dicloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; f) Sal de clorhidrato de (S) -8, 9-dicloro-2, 3, 4, 4a-tetra idro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona; g) 8, 9-dicloro-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino [1.2-a] qui isxalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; h) Sal de clorhidrato de 8, 9-dicloro-2, 3, , 4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalina i) (R) -8, 9-dicloro-2, 3,4,4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; j) Sal de clorhidrato de (R) 8, 9-dicloro-2, 3-, 4, 4a, 5, 6-hexahrdro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalina k) (S) -8, 9-dicloro-2,3, 4,4a, 5, 6-hexahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 1) Sal de clorhidrato de (S) -8, 9-dicloro-2, 3, 4, 4a, 5, 6-hexah:.dro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalina m) 9-cloro-8-trifluorometil-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazmo [1.2-a] quinoxalin-5 ( 6H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; n) Sal de clorhidrato de 9-cloro-8-trifluorometil-2,3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o) (S) -9-cloro-8-trifluorometil-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazi.no [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; p) Sal de clorhidrato de (S) -9-cloro-8-trifluorometil-2,3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona q) (R) -9-cloro-8-trifluorometil-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazi.no [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; r) Sal de clorhidrato de (R) -9-cloro-8-trifluorometil-2,3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona s) 9, 10-dicloro-2, 3, 4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 ( 6H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptaible de la misma; t) Sal de clorhidrato de 9 , 10-dicloro-2 , 3 , 4 , 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona u) 7 , 9 -dicloro-2 ,3,4, 4a-tetrahidro- lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente acepteible de la misma; v) Sal de clorhidrato de 7, 9-dicloro-2 , 3 , 4 , 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona w) (R) -9 -cloro-2 ,3,4, 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente acepte.ble de la misma; x) Sa de clorhidrato de (R) -9-cloro-2 , 3 , 4 , 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona y) 8 , 9-difluoro-2 ,3,4, 4a-tetrahidro- lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona o una sal farmacéuticamente acepta.ble de la misma; z) Sal de clorhidrato de 8 , 9-difluoro-2 , 3 , 4 , 4a-tetrahidro-lH-pirazino [1.2-a] quinoxalin-5 (6H) -ona
5. 5. El uso de un compuesto de la Fórmula Ique tiene la estructura: en donde : R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R1# R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 ácomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbor.o por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; Rs Y Re son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de R17 R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno para la manufactura de un medicamento para tratar el desorden obsesivo-compulsivo, depresión, ansiedad, trastorno de pánico o esquizofrenia en un mamífero.
6. 6. El uso de compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura; en donde : R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R-^ R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos; de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrócfeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de Rx, R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno . para la manufactura de un medicamento para tratar migraña en un mamífero
7. 7. El uso de un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura: en donde : R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbor.o ; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbor.o, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R1# R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidróceno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 Y R& son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de Rx, R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno. Para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos de sueño en un mamífero.
8. 8. El uso de un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura: en dorde: R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carboro; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R1# R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrócfeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil-sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 Y Re son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de Rlf R2, R3 ó R4 no sean hidró?reno . Para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos de alimentación en un mamífero.
9. 9. El uso de un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura: en dor.de R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbor.o; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carboro, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R-L, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidróceno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 aromos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilc ; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; Rs y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de R1, R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno . para la manufactura de un medicamento para tratar la obesidad en un mamífero.
10. 10. El uso de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura: en dorde: R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carboro; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R-L, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 ?itomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos, de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de R1# R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno para la manufactura de un medicamento para tratar la diabetes tipo II en un mamífero.
11. 11. El uso de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura: en donde: R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R1# R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil-sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrócfeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de R1# R2, R3 ó R4 no sean hidrógreno . para la manufactura de un medicamento para tratar la epilepsia en un mamífero.
12. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque; comprende un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura: en dor.de : R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carboro; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carboro, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; Rl f R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 aromos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilc ; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de Rx, R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno; y un portador farmacéutico.
13. 13. Un compuesto de la Fórmula I, caracterizado porque tiene la estructura: en donde : R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R? r R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 tomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 aromos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbor.o por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógreno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de R1# R2, R3 ó R4 no sean hidrógreno, para el uso como un medicamento.
14. 14. Un compuesto para el uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el uso comprende el tratamiento de enfermedades que comprenden el sistema nervioso central tal como trastorno obsesivo-compulsivo; depresión; ansiedad; trastorno de pánico; esquizofrenia; migraña; trastornos de sueño tal como eipnea de sueño; trastornos de alimentación; tal como hiperpagia; obesidad; diabetes tipo II y epilepsia.
15. 15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, que tiene la estructura: en dorde: R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carboro, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R1# R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 ?itomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de Rx , R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en la cual Cbz representa un grupo carbobenxiloxi e Y representa cloro, flúor o bromo, con un compuesto de la fórmula : en la cual R , R2, R3 y R4 son como se definen previamente de manera anterior, en la presencia de una base, y una temperatura por arriba de la temperatura ambiente, para formar un compuesto de la fórmula: que se cicliza por reducción del grupo N02 a un grupo amino seguido por calentamiento a una temperatura elevada para formar el compuesto de la fórmula: y luego remover el grupo Cbz para dar el compuesto de la fórmula I, en donde R' es H, y tratar opcionalmente con un agente reductor para formar el compuesto de la fórmula I, donde X es CRSR6; o trarar con una base y un haluro de alquilo o acilo seguido por remoción del grupo Cbz para dar el compuesto de la fórmula: y tratar opcionalmente con un agente reductor para formar el compuesto de la fórmula I, en donde X es CR5R6; o alquilar usando una base y un haluro de alquilo para dar el corrpuesto de la fórmula I donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y tratar opcionalmente con un agente reductor para formar el compuesto de la fórmula I, en donde X es CR5RS .
16. 16. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que tiene la estructura: en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbor.o, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; R-L, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno trifluoroalquilo, -CN, alquil -sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 á:omos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilc ; X es CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que al menos dos de Rlf R2, R3 ó R4 no sean hidrógeno, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: por reacción con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en la presencia de una base y un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de la fórmula: y tratar este compuesto con un reactivo de Grignard, un reactivo de organolitio para dar un compuesto de la fórmula : y luecfo ya sea (a) reduci r con un agente reductor a un compuesto de la fórmul a : que se luego se cicliza a una temperatura elevada en la presercia de un ácido para dar los compuestos de la Fórmula I en la cual R' es hidrógeno, y alquilar opcior almente o acilar con un haluro de alquilo o acilo correspondiente para dar los compuestos de la fórmula I en la cual R1 es diferente de hidrógeno y formar opcionalmente una sal farmacéutica del mismo; o (b) tratar con un reactivo de Grignard para dar un alcohol terciario de la Fórmula: que luego se reduce con un metal en ácido seguido por calent.amiento a temperatura elevada para dar los compue:stos de la fórmula I en la cual R' es hidrógeno y alquilar o acilar opcionalmente con un haluro de alquilo o acilo correspondiente para dar los compuestos de la fórmula I en la cual R' es diferente de hidrógeno y formar opcionalmente una sal farmacéutica del mismo.
17. 17. Un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula IA o IB: ÍA IB en la cual R1 , R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque' comprende iniciando del ácido (S) o (R) -pipereizinacarboxílico pertinente y convertirlo al compue'Sto N-protegido correspondiente de la Fórmula: en la cual Cbz representa un grupo carobenziloxi, y luego hace reaccionar con un orto-nitrofluorobenceno substituido para dar un compuesto (S) o (R) correspondiente de la fórmula : que se' cicliza al reducir el grupo nitro en grupo amino y luego calentar a temperaturas elevadas, seguido por remoción del grupo protector de Cbz para formar el compuesto de IA o IB, y formar opcionalmente una sal farmacéutica del mismo. que se cicliza al reducir el grupo nitro en grupo amino y luego calentar a temperaturas elevadas, seguido por remoción del grupo protector de Cbz para formar el compuesto de IA o_ IB, y formar opcionalmente una sal farmaicéutica del mismo. DERIVADOS DE 2 ,3,4, 4A-T^TRAHIDRO-lH-PIRAZINO(l,2-A)QU^^¡TOXALIN^-5 (6H)ONAS QUE SON AGONISTAS DEL RECEPTOR 2C DE 5-HIDROXITRIPTAMINA (5HT2C) RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) , y enantiómeros de los mismos, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbo.no; R' es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; Ri, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, trifluoroalquilo, -CN, alquil-sulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-amida de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialq?ilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción alquilo, trifluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aroilo; X és CR5R6 ó un grupo carbonilo; R5 y R? son cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición que al menos uno de Ri, R2, R3 ó R4 no son hidrógeno; que son agonistas del receptor de 5HT2c útiles para el tratamiento de trastornos que comprenden el sistema nervioso central tal como trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, ansiedad, esquizofrenia, migraña, trastornos de sueño, trastornos de alimentación, obesidad, diabetes tipo II y epilepsia.