DK150504B - Trijodisoftalsyrederivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler samt radiologiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
Trijodisoftalsyrederivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler samt radiologiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK150504B DK150504B DK258477AA DK258477A DK150504B DK 150504 B DK150504 B DK 150504B DK 258477A A DK258477A A DK 258477AA DK 258477 A DK258477 A DK 258477A DK 150504 B DK150504 B DK 150504B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- bis
- dihydroxypropyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 131
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 18
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 12
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 7
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 7
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 5
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- LJEBHEAPZMNBSI-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LJEBHEAPZMNBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPPWGQIGVSIRK-UHFFFAOYSA-N 1-nitrocyclohexa-3,5-diene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)(C(O)=O)C1 KSPPWGQIGVSIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002674 PdO Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229950004777 sodium calcium edetate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical compound NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBKZVHJHOUWJG-UHFFFAOYSA-N 5-[acetyl(2-hydroxyethyl)amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I OLBKZVHJHOUWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100370014 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) tof-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002611 ionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000002531 isophthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
150504
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tri-jodisoftalsyrederivater til anvendelse som røntgenkontrastmid-ler samt radiologiske præparater der indeholder disse. De omhandlede stoffer er velegnede som røntgenkontrastmidler til intracerebral men navnligt til vaskulær anvendelse.
I GB patentskrift nr 1.321.591 og DK patentskrift nr 130.709 beskrives visse ikke-ioniske joderede forbindelser som røntgenkontrastmidler, hvilke forbindelser repræsenterer en vigtig fordel i forhold til tidligere kendte ioniske røntgenkontrastmidler med hensyn til bivirkninger på grund af høje jodkoncentrationer eller høj osmolalitet. Sådanne forbindelser er velegnede til et eller flere mulige områder af røntgenstrålevisualisering, men de er almindeligvis ikke velegnede til et stort område eller spektrum af sådanne anvendelser. Almindeligvis kan ikke-ioniske røntgenstrålekontrastmidler være anvendelige inden for to hovedområder, nemlig: intravaskulær visualisering indbefattende urografi og angiografi, fx cerebral, coronar og perifer angiografi, og myelografi, dvs. insprøjtning i cerebrospinalvæsken.
Hidtil har radiologer anvendt forskellige røntgenkontrastmidler specielt tilpasset forskellige anvendelsesområder, men der er tydelige fordele hvis det er muligt at anvende et enkelt røntgenkontrastmiddel til brede anvendelsesområder. Foruden økonomien i fabrikationsmålestok er det også mere tilfredsstillende for radiologer at være i stand til at anvende erfaringer med et kon-trastmiddel vundet på et anvendelsesområde, fx urografi, indenfor et andet område, fx angiografi eller myelografi. Til sådanne formål betegnes i nærværende beskrivelse og krav et røntgenkontrastmiddel som kan anvendes indenfor alle former for intravaskulær visualisering og myelografi som et "generelt røntgenkontrastmiddel". Et virkelig nyttigt generelt røntgenkontrastmiddel bør imidlertid have en samling af gunstige essentielle parametre, nemlig lav toksitet lav osmolalitet, lav viskositet og høj stabilitet og evne til at kunne give opløsninger med høj koncentration men lav ionkoncentration. Det er meget vanskeligt at finde forbindelser som er tilstrækkeligt enkle at syntetisere, og som således er kommercielt anvendelig set fra et omkostningssynspunkt, og som har hver og en af de 150504 2 ovennævnte parametre på et tilfredsstillende niveau. Selv om minimumsstandarden for hver parameter ikke nødvendigvis er særlig høj i sig selv, er det meget ualmindeligt at finde en forbindelse som har hele samlingen af gunstige egenskaber på et passende højt niveau og som derfor er anvendelig som et generelt røntgenkonstrastmiddel.
De ovennævnte parametre behandles i det følgende mere detaljeret.
Toksisitet
Ved røntgenvisualisering af forholdsvis udstrakte områder i menneskelegemet, fx det vaskulære system eller de hulrum der indeholder cerebrospinalvæske skal der indsprøjtes store mængder røntgenkontrastmiddel for at give tilstrækkelig opacitet i det pågældende område:; Derfor er toksisiteten af kontrastmidlet i høje høje koncentrationer og/eller i/dosisniveauer af stor betydning. Ved visualisering af det vaskulære system har der været foreslået et stort antal forbindelser som kontrastmidler og skønt mange af dem har været anvendt med held, giver deres toksitet, skønt meget ringe, ophav til nogle uønskede bivirkninger. Ved visualisering af de hulrum der indeholder cerebrospinalvæske er de højkoncentrerede forbindelser der anvendes ved vaskulær visualisering ofte alt for toksiske, skønt sådanne visualiseringer anvendes væsentligt mindre hyppigt end vaskulær visualisering.
På grundlag af det ovenfor angivne konkluderes at det foretrækkes at en forbindelse bør have en LD^q-værdi i.v. hos mus som er større eller lig med 17.000 mg I/kg for at tilfredsstille kravene for et særlig effektivt generelt røntgenkontrastmiddel. Foruden den intravenøse toksisitet er det nødvendigt af være opmærksom på nefrotoksiteten som har særlig betydning i forbindelse med røntgenkontrastmidler til vaskulær anvendelse. Som regel foretrækkes det at et røntgenkontrastmiddel ikke viser nogen signifikant forøgelse i sådanne klinisktkemiske parametre som urinstofniveau og kreatinniveau ved dosisniveau under 8000 mg I/kg (bestemt hos kanin). Endvidere er den intracerebrale LD^q-værdi af et generelt røntgenkontrastmiddel fortrinsvis mindst 1500 mg I/kg hos mus.
For at opnå vandopløselighed har man i den sidste tid udvalgt forbindelser som bærer en sur gruppe, fx en karboxylsyre- 150504 3 gruppe eller sulfonsyregruppe, da deres alkalimetalsalte og visse aminsalte hyppigt er yderst vandopløselige men skønt flere kommercielt anvendte kontrastmidler af denne type udviser forholdsvis lave intravenøse toksisitetsniveauer, har det vist sig at deres anvendelse i høje koncentrationer fører til uønskede bivirkninger navnlig når de indsprøjtes i cerebrospinalvæsken.
På det vaskulære område har N-metylglukaminsalte vist sig at fremkalde hjertefibrillering, mens natriumsalte i meget høje doser fremkalder lungeødem. Disse virkninger antages at være fremkaldt af selve kationerne.
I det subarachnoide rum kan opløsninger som indeholder N-metylglukammoniumioner fremkalde en depressiv virkning som giver svigtende åndedræt og nedsat blodtryk. Natriumioner har den modsatte virkning og fremkalder en forøgelse af blodtrykket og hjertefibrillering.
Osmolalitet
Ved siden af de toksiske virkninger på grund af kationer·* ne er det en udbredt mening blandt specialister indenfor radiologien at disse bivirkninger skyldes, delvis, den osmotiske ubalance fremkaldt ved insprøjtning af meget store koncentrationer opløst materiale ind i legemsvæskerne.
Osmolaliteten af en opløsning af en kemisk forbindelse er normalt tilnærmelsesvis direkte proportional med summen af koncentrationen af de forskellige tilstedeværende molekylære eller ioniske dele. Et vandopløseligt salt, fx natriumsaltet eller en joderet syre, vil sædvanligvis være næsten fuldstændig ioniseret og osmolaliteten vil være proportional med koncentrationen af både anionen og kationen. Den samlede koncentration af ioniske dele vil således være tilnærmelsesvis 2 gange koncentrationen af saltet betragtet som en enkelt uioniseret forbindelse. I modsætning hertil vil for en ikke-ionisk forbindelse fx af den type der er beskrevet i det ovennævnte britiske patentskrift, dvs. en forbindelse som i det væsentlige er uioniseret i vandig opløsning, den forventede osmolalitet tilnærmelsesvis være simpelt proportional med molariteten af den tilstedeværende forbindelse, dvs. tilnærmelsesvis den halve værdi af en analog uionisk 4 1505 ΟΛ forbindelse med to ioner. En osmolalitet på ca. 0,75 Os/kg ved 300 mg I/ml foretrækkes hvis en forbindelse skal opfylde kravene for en særlig foretrukket forbindelse til anvendelse som et generelt røntgenkontrastmiddel.
Høje koncentrationer
Vandige opløsninger der indeholder mere end 270 mg I/ml betragtes som foretrukne for en forbindelse til at opfylde kravene for en særlig foretrukken forbindelse til anvendelse som et generelt røntgenkontrastmiddel.
Viskositet Røntgenkontras tmidler til intracerebral og intravaskulær anvendelse indgives sædvanligvis ved insprøjtning. Det er derfor vigtigt at det anvendte røntgenkontrastmiddel har en viskositet tilstrækkelig lav til at tillade indgift med acceptabel indsprøjtningshastigheder og for at sikre fysiologisk forenelighed.
En viskositet på 6,5 cP eller mindre ved 37°C (koncentration 300 mg I/ml) er nødvendig hvis forbindelsen skal opfylde kravene for en særlig foretrukket forbindelse til anvendelse som et røntgenkontrastmiddel.
Stabilitet
Det er også vigtigt at røntgenkontrastmidler er kemisk stabile. Mange forbindelser der tidligere har været foreslået til anvendelse som røntgenkontrastmidler har vist sig at undergå kemiske forandringer når de autoklaveres og sådanne er naturligvis uegnede. Det antages derfor som nødvendigt at en forbindelse bør være stabil ved autoklavering ved 120°C i 20 minutter hvis den skal opfylde kravene for en særlig foretrukket forbindelse til anvendelse som et generelt røntgenkontrastmiddel.
Fabrikation
Endelig må et kommercielt levedygtigt generelt røntgenkontrastmiddel være tilstrækkeligt simpelt (og derfor tilstrækkelig billigt) i fabrikationen så det kan sælges til en acceptabel pris. Røntgenkontrastmidler anvendes sædvanligvis i store mængder 150504 5 sammenlignet med mange forbindelser der anvendes indenfor medicinen og det er meget vigtigt at holde deres pris så lav som mulig.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse at følgende forbindelser med den almene formel conhch2chohch2oh
^ T CONHCH 0 CHOHCH„OH
R i 2 2 hvor R er gruppen -CI^CI^OH eller -CI^CHOHCI^OH, som ikke er nævnt specifikt i britisk patentskrift nr. 1.321.591, har/op ti?^?te de foretrukne niveauer som angivet ovenfor enhver af egenskaberne lav toksisitet, lav osmolalitet, lav viskositet, høj stabilitet og evne til at danne opløsninger med høje koncentrationer, og de repræsenterer således en væsentlig og værdifuld fordel i forhold til de forbindelser der generelt er angivet i det ovennævnte britiske patentskrift.
Den foreliggende opfindelse angår således 5-(N-2-hydroxy-ætylacetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid (i det følgende betegnet forbindelse I) og 5-(N-2,3-dihydro-xypropylacetamido)-2,4,6-trijod-Ν,Ν'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid (i de følgende betegnet forbindelse II). Forbindelse I og forbindelse II indeholder mindst to chirale centre og eksisterer således i optisk aktive former som beskrevet mere detaljeret i det følgende. Den foreliggende opfindelse indbefatter således d-, 1-, racemiske og meso-former af forbindelserne I og II.
Forbindelsen med formel I, hvor R er gruppen -CI^CI^OH, (forbindelse I) har vist sig at have (1) en intravenøs toksisitet (LDgQ i.v.) hos mus på 21.900 mg I/kg og en intracerebral toksisitet (LDgjy i.c.) hos mus på over 1.500 mg I/kg, (2) nefrotoksisitet hos kanin større end 10.500 mg I/kg, (3) evne til at danne opløsninger i høj koncentration, dvs. mindst 400-500 mg 1/ml, (4) lav osmolalitet: 0,46. Os/kg i en koncentration på 280 mg I/kg, 0,64 150504 6
Os/kg i en koncentration på 380 mg I/ml (bestemt ved interpolation) og 0,50 (kryoskopisk) i en koncentration på 300 mg I/ml, og (5) en viskositet på 4,1 cP ved 37°C og 7,4 cP ved 20°C, idet koncentrationen i begge tilfælde er 280 mg I/ml, og en viskositet på 5,0 cP ved 37°C og 9,3 ved 20°C, hvor koncentrationen i begge tilfælde^ 00 mg I/ml.
Forbindelsen med formel I hvor R er gruppen -C^CHOHC^OH, (forbindelsen II) har vist sig at have (1) en intravenøs toksisitet (LDjq i.v.) hos mus på 23.400 kg I/kg og en intracerebral toksisitet (LD5q i.c.) hos mus på større end 1.500 mg I/kg, (2) nefro-toksisitet hos kanin større ende 10.500 mg I/kg, (3) evne til at danne opløsninger i høj koncentration, dvs. mindst 400-500 mg I/ml, (4) lav viskositet på 6,2 cP ved 37°C og 12,6 cP ved 20°C, hvor koncentration i begge tilfælde er 300 mg I/ml og (5) lav osmolali-tet (kryoskopisk) 0,65 Os/kg ved en koncentration på 300 mg I/ml.
Med hensyn til stabiliteten kan begge forbindelserne med formel I autoklaveres ved pH 5.
Således opfylder forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse alle de forskellige kriterier der er opstillet med hensyn til egenskaber af forbindelser med særlig interesse som røntgenkon tras'tanidler indbefattet let fremstilling (se nedenfor).
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også radiologiske præparater der som aktiv ingrediens indeholder en forbindelse med formel I som defineret ovenfor sammen med en radiologisk bærer.
De omhandlede radiologiske præparater foreligger hensigtsmæssigt i en form der er egnet til indgift ved indsprøjtning, fx i ampuller eller hætteflasker. Kapaciteten af ampullen eller hætteflasken kan fx være fra 5-300 ml og koncentration kan fx være fra 20-500 ml I/ml.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, men følgende fremgangsmåde er af særlig interesse.
Forbindelserne med formel I som defineret ovenfor kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse.med formlen 150504 7
CONHCH2CHOHCH2OH
CH„C0 ll π
^N CONHCH2CHOHCH2OH
h I
eller et 0-acetylderivat deraf, med et passende hydroxyalkyleringsmiddel, fx en forbindelse med formlen
R - X III
hvor R har den ovenfor angivne betydning og X er et atom eller en gruppe der kan fjernes som anion, hvorefter man om nødvendigt borthydrolyserer en hvilken som helst uønsket O-acetylgruppe, hvorved der vindes en forbindelse med formel I som defineret ovenfor.
Det vil forstås at hydroxyalkyleringsmidlet vælges til at indføre enten en 2-hydroxyætylgruppe eller en 2,3-dihydroxy-propylgruppe i forbindelsen med formel II. Således er fx forbindelsen med formel III der fortrinsvis anvendes et reaktionsdygtigt esterderivat såsom en forbindelse med formel III, hvor X er et halogenatom, fx et kloratom eller et bromatom eller en sulfatgruppe eller en kulbrintesulfatgruppe, fx en tosylgruppe eller mesylgruppe. Det reaktionsdygtige derivat omsættes fortrinsvis med acylamido-udgangsmaterialet under basiske betingelser, fx et ikke-vandigt medium, fx en alkohol såsom metanol eller ætanol, og basen er hensigtsmæssigt et alkalimetalalkoxid såsom natrium-metoxid, eller i et vandigt alkalisk medium der fx indeholder et alkalimetalhydroxid såsm natrium- eller kaliumhydroxid. Det er også muligt at omsætte acylamidoforbindelsen med et epoxid, fx ætylenoxid eller glycid.
Således kan fx forbindelsen med formel I hvor R er en 2-hydroxyætylgruppe, fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel II med 2-klorætano3, fortrinsvis i nærværelse af propylen-glykol med fx natriummetoxid som base.
Tilsvarende kan forbindelsen med formel I, hvor R er en 2,3-hydroxypropylgruppe, fx fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel II med 3-klorpropan-l,2-diol, fortrinsvis i 150504 δ nærværelse af propylenglykol med fx natriummetoxid som base.
Forbindelsen med formel II kan fremstilles på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, fx ved omsætning af 5-acetamido- 2,4,6-trijodisoftaloylklorid og/eller 5-diacetylamino-2,4,6-trijodisoftaloylklorid med 2,3-dihydroxypropylamin efterfulgt, når 5-diacetylet er anvendt, af fjernelsen af den ene N-acetylgruppe, fx ved alkalisk hydrolyse ved svagt forhøjet temperatur. Reaktionen kan fx gennemføres i nærværelse af dimetylformamid eller dioxan som opløsningsmiddel, hensigtsmæssigt i yderligere nærværelse af et alkalimetal- eller jordalkalimetal-karbonat eller bikarbonat såsom kaliumbikarbonat.
Forbindelsen med formel II kan fx også fremstilles ved acetylering af en forbindelse med formlen
C0NHCH„CH0HCHo0H
W
NH2 CONHCH2CHOHCH2OH
Acetylering kan gennemføres ved hjælp af en hvilken som helst hensigtsmæssig metode, fx ved anvendelse af eddikesyreanhydrid (som også kan tjene som opløsningsmiddel) sammen med katalytiske mængder af en mineralsyre, fx svovlsyre eller perklorsyre, eller ved anvendelse af et syrehalogenid, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid. Hvor der dannes uønskede O-acetylgrupper kan disse fjernes enten på dette trin eller efter hydroxyalkyleringen af den O-acetylerede forbindelse.
Den basiske hydrolyse af O-acetylgruppen kan fx udføres under anvendelse af vandigt alkalimetalhydroxyd, fx natriumhydroxyd, idet reaktionen fortrinsvis gennemføres ved svagt forhøjet temperatur, fx ca. 50°C.
Der kan desuden afhængigt af det anvendte acyleringsmiddel dannes andre produkter som kræver adskillelse. Når der anvendes et syreanhydrid, såsom eddikesyreanhydrid, med koncentreret svovlsyre som katalysator, bliver den primære aminogruppe ofte delvis bis- 150504 9 acyleret, således at der opnås et overacetyleret produkt. Sædvanligvis vindes en blanding af acetylerede produkter. Om ønsket kan bis-acetylaminogruppen hydrolyseres til mono-acetylaminogruppen under milde basiske betingelser, fx ved anvendelse af natriumhydroxid i fx metanol før en N-hydroxyalkylering. Det er imidlertid også muligt at gennemføre N-hydroxyalkyleringer under anvendelse af bis-acetylaminoforbindelsen Tinder samtidig solvolyse.
Forbindelsen meå^T^fremsti 1 les fortrinsvis først ved jodering af 5-amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid. Jodineringen kan fx udføres ved anvendelse af NaICIj eller et hvilket som helst hensigtsmæssigt joderingsmiddel.
5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid fremstilles fortrinsvis ved reduktion af 5-nitro-N,Ν'-bis(2,3-dihydroxypropyl) -isof talamid, fx ved hydrogenering i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom platin, palladium eller PdO/ trækul.
5-Nitro-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid fremstilles fortrinsvis ved omsætning af dimetyl-5-nitro-isoftalat med 3-amino-l,2-propandiol. Reaktionen kan fx gennemføres ved en forhøjet temperatur, fx i kogende metanol.
Der kan således hensigtsmæssigt benyttes en flertrinsproces til at fremstille forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i højt udbytte. Det vil forstås at en yderligere fordel ved forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ligger i den lethed og det høje udbytte hvormed de kan fremstilles sammenlignet med mange tidligere kendte forbindelser.
Således er der fx 2 typer ioniske 2,4,6-trijodbenzoesyre som for tiden anvendes kommercielt, nemlig sådanne afledt af 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzoesyre og sådanne der afledt af 3-amino- 2,4,6-trijodisoftalsyre. De fleste af de ikke-ioniske røntgen-strålekontrastmidler der beskrives i det ovennævnte britiske patentskrift er amidderivater af disse to grupper. Den eneste forbindelse af den førstnævnte type som har en samling af parametre der nærmer sig de ovenfor angivne foretrukne minimumsniveauer er N-(N-metyl-3,5-diacetamid-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glukamin, skønt denne forbindelses intravaskulære toksisitet, nefrotoksisitet og viskositet er temmelig høj. Det vil ses at i dette tilfælde er 3-og 5-aminogrupperne substitueret forskelligt. Denne forbindelse 150504 10 fremstilles udfra 3,5-dinitrobenzosyre ved hjælp af følgende trin: (1) selektiv reduktion af den ene nitrogruppe, (2) acetylering af den således dannede aminogruppe, (3) reduktion af den anden nitrogruppe, (4) trijodering, (5) metylering af acetamidogruppen, (6) omdannelse af karboxylgruppen til et syrehalogenid, (7) acetylering af den frie aminogruppe, og (8) omsætning med 1-glukamin (som ikke er tilgængelig i handelen og derfor også må syntetiseres).
Metyleringsreaktionen (5) må gennemføres efter jodering-reaktionen . (4) hvis der skal opnås en fuldstændig selektiv reaktion og da jodering er kostbar, vil tab som følge af yderligere omsætninger efter joderingen i høj grad forøge produktets pris.
På tilsvarende måde er den eneste forbindelse af isoftal-syretypen som har en samling af parametre der nærmer sig de ovenfor fastlagte foretrukne minimumsniveauer (3-acetamido-5-N-metylkarb-amoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-metylglukamin, selvom dens opløselighed i vand er utilfredsstillende. Denne forbindelse indeholder forskelligt substituerede karboxylgrupper. Den fremstilles ud fra 3-nitro-isoftalsyre ved (1) selektiv mono-forestring, (2) amide-ring af estergruppen med metylamin, (3) reduktion af nitrogruppen, (4) jodering, (5) acetylering af aminogruppen, (6) omdannelse af karboxylgruppen til syrehalogenid, og (7) omsætning med N-mety1-glukamin. Igen er det nødvendigt at gennemføre selektive reaktioner og den anden karbamoylgruppe må indføres efter det kostbare trijoderingstrin for at sikre selektiv omsætning.
Begge de ovenfor nævnte forbindelser er beskrevet i det tidligere nævnte britiske patentskrift.
I modsætning dertil har de to forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, skønt de er afledt af 3-nitroisoftalsyre, identiske karbamoylgrupper og kan vindes ved en 6-trins syntese hvori der ikke er nogen selektive reaktioner. Det første trin er dannelse af de estere af den ovennævnte syre og de efterfølgende 5 trin er angivet i det følgende.
150504 11
C00CH3 C0NHCHoCH0HCHo0H
o2/\^Cooch3 o2n"\^ conhch2chohch2oh i CONHCH2CHOHCH2OH conhch„chohch„oh <— jéx
H2N/^f conhch2chohch2oh h2nn^^ CONHCH2CHOHCH2OH
CONHCH2CHOHCH2OH
w
CH3COHN Y CONHCH2CHOHCH2OH
β Y C0NHCH0CH0HCHo0H R ' I 1 2
Det vil ses at denne fremgangsmåde gør det muligt at fremstille forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse på hensigtsmæssig måde ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer i høje udbytter sammenlignet med de ovenfornævnte kendte forbindelser.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er genstand for et antal forskellige typer isomer! som forklaret i det 12 150504 følgende. Den foréliggende opfindelse omfatter alle disse isomere former. Under henvisning til formlen conhch2chohch2oh
S iv<>Vi CH3-C4l) L I
^ nU>y^conhch0chohch0oh /1 22
R
vil det forstås at der foreligger exo- og endo-isomerer på grund af . begrænset rotation af N-CO-bindingen (1) forårsaget af sterisk hindring fra de hosliggende voluminøse jodioner og nærværelse af hydroxyalkylgruppen R bundet til det pågældende nitrogenatom.
Disse isomerer har tendens til at ækvilibrere i opløsning men er tilstrækkelig stabile til at kunne adskilles ved tyndtlagskromato-grafi.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også eksistere i racemiske, optisk aktive og meso-former. Der er to mesoformer på grund af begrænset rotation af bindingen (2).
Således findes forbindelsen med formel I hvor R er en 2-hydroxy-ætylgruppe, som et racemisk par (la og Ib) og i to mesoformer
Ic og Id) som vist nedenfor:
CO-d 1-OC
VI&1 toT.-Ac 'N l-OC'X^ Ν'' / I I \
CH2OHCH2 CH2CH20H
la Ib racemisk form er ?°“d CO-d
Ac'..1 Tof1 ch20hch-2. 'Tr^T1 7 T^00"1 Nr^N^co-i CH20HCH2 Ac i
Ic mesoform Id d-H: (+)-CH2OHCHOHCH2NH2 I-H: (-)-CH20HCH0HCH2NH2 150504 13
Forbindelsen med formel I, hvor R er en 2,3-dihydroxy-propylgruppe har et asymmetrisk centrum mere end forbindelsen med formel I hvor R er en 2-hydroxyaetylgruppe og således foreligger den i fire racemiske par som vist nedenfor: CO-d CO-1
S
W-R i i ^,R
CO-d CO-1
Ac * i W«
(m)mR 1 I T+^-R
CO-d 1-OC
ΙΊ^ΤΙ 1 XoT1 .' Ac *Ν'ΛνΤ^Ν00-1 d-0C>sY'''S''
(+)-Η 1 (-)-R
t CO-d I CO-i “Η>Φ~
Ac 1 I \ Ac d-H: (+)-CH2OHCHOHCH2NH2 1-Ηϊ (-)-CH20HCH0HCH2NH2 (+)-R: (+)-CH20HCH0H-CH2-(-)-R: (-)-CH20HCH0H-CH2- 150504 14
Det vil forstås at de individuelle steroisomerer af forbindelserne ifølge opfindelsen lettest kan vindes ved konventionelle metoder. Således kan fx de individuelle optisk aktive isomerer vindes ved anvendelse af optisk aktive aminer til indføring af 2,3-dihydroxypropylgrupperne. Når man således fremstiller isomerer af forbindelsen 1, indføres de 2,3-dihydroxypropylgrupper normalt samtidigt og ved anvendelse af de samme optisk aktive reagenser undgås dannelse af en mesoisomerer. Således vil forbindelsen med formel II til dette formål være en d,d- eller 1,1“ enantiomer. Separate optiske isomerer af forbindelserne med formel I kan om ønsket blandes i lige store mængder til dannelse af et racemat. Sådanne optisk aktive isomere materialer fremstillet på denne måde er særligt vandopløselige.
Alternativt kan en blanding af isomerer fremstillet ved anvendelse af en racemisk amin til indførelse af 2,3-dihydroxypropylgrupperne underkastes fraktionering. Navnlig kan en koncentreret opløsning af de blandede isomerer af forbindelse I dannet ved anvendelse af racemisk 2,3-dihydroxypropylamin i den forudgående syntese fraktioneres ved krystallisering til dannelse af en krystallinsk mesoisomer og en modervæske indeholdende opløseligt isomer-materiale som derpå om ønsket kan isoleres ved koncentrering og inddampning eller modervæsken kan anvendes direkte som kontrastmiddel.
Når man ønsker at fremstille optisk aktive eller race-miske forbindelser ifølge opfindelsen ud fra optisk aktive eller racemiske udgangsmaterialer kan forbindelser med formel I, hvor R er gruppen -C^CI^OH, fremstilles i optisk aktiv eller racemisk form ved omsætning af en forbindelse med formel II i optisk aktiv eller racemisk form med et passende hydroxyætyleringsmiddel.
Tilsvarende forbindelser med formel I,hvor R betegner gruppen -CI^CHOHCE^OH, kan fremstilles i optisk aktiv eller racemisk form ved omsætning af en forbindelse med formel II i optisk aktiv eller racemisk form med et passende hydroxypropyleringsmiddel i optisk aktiv eller racemisk form.
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
15 O 5 Ο Λ 15
Fremstilling af udgangsmaterialer A) 5-Nitro-N,N,'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftaiamid a) 215 g dimetyl-5-nitroisoftalat og 196 g l-amino-2,3-propandiol kogtes under tilbagesvaling i 500 ml metanol. Efter 20 timer afkøledes opløsningen og anbragtes i køleskab natten over.
Derpå opsamledes produktet på et filter og vaskedes med metanol. Udbytte: 270 g (84%), smeltepunkt: en prøve sintrede ved ca.
114°C og smeltede ved 128-132°C.
Beregnet for C 47,06 H 5,36 N 11,76
Fundet: 46,90 5,11 11,41% b) (+)-S-nitro-NfN'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftaiamid (+)-amidet fremstilledes ud fra 13,6 g dimetyl-5-nitroiso-ftalat og 11,95 g (+)-3-aminopropandiol på en måde som svarer til den der er beskrevet ovenfor under a). Udbytte: 15,0 g (74%), = +31,5°, a,_7g = +27,8° (c = 4,2, metanol/vand = 60:40).
Forbindelsen blev en uklar smelte ved 130-133°C ved opvarmning i et kapillarrør.
Beregnet for ci4Hi9N3°g: C 47,06 H 5,36 N 11,76
Fundet: 47,15 5,22 11,27%
Tyndtlagskromatografi (TLC) udførtes på i forvejen belagte plader (silikagel 60 F-254, Merck AG) og fremkaldtes i A. MeOH/CHClg = 30 : 70 , Rf = 0,38 B. n-Bu0H/H0Ac/H20 = 50 : 11;25, Rf = 0,49 c) (-)-5-nitro-M,W'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftaiamid (-)-amidet fremstilledes ud fra 7,85 g (-)-3-aminopropan-diol-1,2 og 9 g dimetyl-5-nitroisoftalat på en måde svarende til .. den der er beskrevet under a) ovenfor. Udbytte 9,3 g(69%), α 546 = -31,0°, a578 = -27,2° (c = 3,1, Me0H/H20 = 60 : 40).
Forbindelsen blev en uklar smelte ved 135-137°C ved opvarmning i et kapillarrør.
Beregnet for ci4HigN3°8: c 47*06 H 5,36 N 11,76
Fundet: 46,91 5,49 11,72% 15 O 5 Ο Λ 16 TLC udførtes som beskrevet under b) ovenfor.
System A: R^ = 0,38 System B: R^ = 0,49 B) 5-Amino-2,4,6-trijod-N,N,-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- isoftalamid a) 18,1 g 5-nitro-N,Ν'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid suspenderedes i 250 ml vand, der tilsattes 4,2 ml koncentreret saltsyre og 0,5 g 10¾ PdO/trækul og blandingen hydrogeneredes i et Parr-apparat i ét døgn. Efter filtrering opvarmedes filtratet til 80-90°C 42,5 ml 3,88 M NaICl2 tilsattes ved hjælp af en dråbetragt i løbet af en periode på ca. 1 time. Opløsningen opvarmedes i yderligere 2 1/2 time. Efter afkøling til stuetemperatur udkrystalliserede produktet.
Udbytte: 25,1 g (71%). Produktet sintredes ved 177-179°C og sønderdeltes ved 195°C ved opvarmning i kapillarrør.
Beregnet for ci4HisI3N3°g: C 23,85 H 2,57 I 54,00 N 5,96 Fundet: 23,86 2,49 53,7 5,94% b) (+)-5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid
Forbindelsen fremstilledes ud fra 14,25 g (+)-5-nitro-N,N,-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid ved reduktion af nitrogruppen med hydrogen og palladium på trækul og til sidst jodere-des med en vandig opløsning af NaICl2 på en måde svarende til den der er beskrevet under B (a!) ovenfor. Udbytte: 22,3 g (79%). α546 = +3'7' a578 = +3f5°(c =4,4, DMF/H20 =2:8)
Forbindelsen begyndte at smelte ved 204°C og sønderdeltes ved 213°C.
Beregnet for ci4Hi8I3N3°6: C 23'85 H 2/57 I 54,00 N 5,96 Fundet: 23,87 2,60 53,4 6,01% TLC udførtes som beskrevet ovenfor A (b).
Rf = 0,38 i system A Rf = 0,50 i system B
150504 17 c) (-)-5-amino-2,4,6-trijQd-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- isoftalamid
Den venstredrejende forbindelse fremstilledes ud fra 6,2 g (-)-5-nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid på samme måde som beskrevet ovenfor under B (a). Udbytte: 9,3 g (76%)f a546 = 3,8°, a578 = -3,4° (c - 4,4, DMF/H20 = 20:80) Forbindelsen begyndte at smelte ved 203°C og sønderdeltes ved 217°C. Beregnet for C14H1813N3°6: c 23'85 H 2,57 I 54,00 N 5,96 Fundet: 23,72 2,62 53,2 5,81% TLC udførtes som beskrevet ovenfor under A(b).
= 0,38 i system A Rj = 0,50 i system B
C) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-Ν,Ν*-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- isoftalamid a) 110 g 5-amino-2,4,6-trijod-Ν,Ν1-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- isoftalamid suspenderes i 480 ml eddikesyreanhydrid og opvarmedes til 50°C. Der tilsattes derpå 3 ml koncentreret svovlsyre. Udgangsmaterialet opløstes efter få minutter og reaktionsblandingen opvarmedes til 60°C i 75 minutter. Efter afkøling koncentreredes opløsningen under vakuum og remanensen opløstes i 300 ml metanol.
Efter fortynding med 150 ml vand opvarmedes opløsningen til 50°C og pH indstilledes til ca. 10,5 ved tilsætning af 10N natriumhydroxid. Da pH faldt indstilledes den ved tilsætning af yderligere 10N natriumhydroxid på en sådan måde at pH holdtes på 10,0-10,9. Efter 4-5 timer faldt pH-værdien ikke mere og hydrolysen var tilendebragt. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og neutraliseredes ved tilsætning af saltsyre. Efter omrøring natten over opsamledes produktet på et filter og vaskedes med vand. udbytte: 94 g (80%), smeltepunkt: 275°C under sønderdeling.
Det infrarøde spektrum var identisk med det infrarøde spektrum for en forbindelse der tidligere er karakteriseret som den i overskriften angivne forbindelse.
Beregnet for cigH20*3N3°7: I 50,95
Fundet: 50,3% 150504 18 b) (+)-5-acetaxnido-2,4,6-trijod-Ν,Ν'-bis-(2,3-dihydroxy-propyl) -isoftalamid
Den højredrejende forbindelse fremstilledes ud fra 21 g (+)-5-amino-2,4,6-trijod-N,N *-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid ved acetylering og efterfølgende hydrolyse ved pH 10-11 på en måde svarende til den der er beskrevet ovenfor under C a).
Tilsidst omkrystalliseredes produktet fra vand. Udbytte: 13,6 g (61%), a545 = +4,0°, a5?8 - +3,8° (c 4,5, DMF/HjO = 2:8). Smeltepunkt: 285-289° C under sønderdeling.
Beregnet for <-ygH20'I'3N3^7: C 25,72 H 2,70 I 50,95 N 5,62 Fundet: 25,80 2,50 50,6 5,71 TLC udførtes som beskrevet ovenfor under A b)
Rf = 0,30 i system A Rf = 0,39 i system B
c) (-)-5-acetamido-2,4,6-trijod-Ν,Ν*-bis-(2,3-dihydroxypropyl) -isoftalamid (-)-Forbindelsen fremstilledes ud fra 14 g (-)-5-amino- 2,4,6-trijod-N,N,-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid på en måde svarende til den der er beskrevet ovenfor under C a).
Produktet rensedes ved omkrystallisation fra vand. Udbytte: 9 g (61%), <*545 = -4,2°, a^g = -3,8° (c = 4,5, DMF/^O = 2:8). Smeltepunkt 287-298°C under sønderdeling.
Beregnet for cigH20I3N3°7 : C 25,72 H 2/7® 1 50/95 N 5,62 Fundet: 25,77 2,72 50,7 5,62 TLC udførtes som beskrevet ovenfor under Ab).
Rf = 0,30 i system A
Rf = 0,39 i system B
150504 19
Eksempel 1 5- (N-2-Hydroxyætylacetam'ido) -2,4,6-trl jod-N,N1 -bis- (2,3-dih.ydroxy-propyl)-isoftalamid a) 22,4 g (30 mmol) 5-acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid opløstes i en blanding af 65 ml propylenglycol og 9,6 ml (48 mmol) 5,0 N natriummetoxid under opvarmning. Overskud af metanol afdampedes under vakuum. Opløsningen opvarmedes derpå på et oliebad ved 50°C og der tilsattes 3 ml (45 mmol) 2-klorætanol under kraftig omrøring. Efter 5 timer afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur og reaktionsproduktet udfældedes ved til reaktionsblandingen gennem en dråbetragt at sætte 1 1 acetone under omrøring. Blandingen henstod natten over ved -20°C, filtreredes fra, suspenderedes to gange i acetone og tørredes. Udbytte: 24,8 g. Produktet opløstes derpå i 100 ml vand og opløsningen ekstraheredes med fenol (3x20 ml + 2x10 ml). De forenede fenolekstrakter vaskedes med 2x20 ml vand fortyndedes med 160 ml æter og ekstraheredes med 4x30 ml vand. Til sidst vaskedes det vandige lag med 4x30 ml æter. Den vandige opløsning inddampedes til tørhed under vakuum. Derpå opløstes produktet i 100 ml 80 rumfangs% vandig metanol og omrørtes med "Dowex" anion-bytterharpiks 1x4 (3 g) og 1,5 g "Amberlite" kationbytterharpiks IR 120 H i fire timer. Efter filtrering inddampedes filtratet til tørhed under vakuum. Udbytte: 19 g(80%). Forbindelsen opløstes under omrøring i 315 ml n-butanol ved opvarmning i et oliebad ved 90°C. Efter podning startede krystaller der var uopløselige i varm n-butanol at krystallisere efter en halv time. Efter opvarmning i to dage filtreredes blandingen i varm tilstand. Produktet opløstes i vand og opløsningen inddampedes til tørhed under vakuum, fra
Udbytte:/14 g. Omkrystallisationsproceduren n-butanol blev gentaget. Til sidst opløstes produktet i vand, opvarmedes med trækul og inddampedes under vakuum til tørhed. Udbytte: 9,9 g, smeltepunkt 180-220°C under sønderdeling.
Beregnet for ci8H24I3N3°8: C 27,33 H 3,06 I 48,12 N 5,31
Fundet: C 26,88 H 3,05 I 48,12 N 5,01% 150504 20 b) Adskillelse af opløselige og uopløselige komponenter af 5-(N-2-hydroxyætylacetamido)-2,4,S-trijod-l/S-bis-N^N1-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid
Det amorfe materiale opløses under omrøring i to til fem timer i sin egen vægtmængde koldt destilleret vand. Når opløsningen er fuldendt stoppes omrøringen og opløsningen holdes ved stuetemperatur beskyttet mod sollys og andre kraftige lyskilder i en periode på en til fem uger. Suspensionen kan af og til omrøres. Krystallisationsprocessen kan følges ved at måle refraktionsindekset af den ovenstående væske: når dette er-konstant opsamles det uopløselige materiale ved filtrering. Den opløselige del vindes ved inddampning under nedsat tryk ved en temperatur mellem 20 og 80°C. Der vindes omtrent lige store mængder opløselig og uopløselig komponent. Sammensætningen af hver komponent med hensyn til den mængde der stadig er til stede af den anden komponent kan bestemmes ved kærnemagnetisk resonansspektroskopi. Et proton-kærne-magnetisk resonansspektrum af en 10%s opløsning ( v/r, vægt/rumfang dvs svarende til forholdet mellem gram og ml) af forbindelsen i deuteropyridin optegnes på et kærnemagnetisk resonans-instrument med et meget højt magnetfelt, virkende ved en frekvens på 250 MHz eller derover. Ved udvidelse af spektret til en skala på 5Hz eller mindre pr. cm findes acetylmetylgruppen i exo-N-hydroxyætylacetamido-gruppen ved ca. 1,4-1,5 ppm fra TMS (variation på grund af temperatur og koncentration) som to skarpe singletter adskilt med ca.
0,01 ppm (2,3 Hz ved 250 MHz, 2,6 Hz ved 270 MHz). Toppen ved et noget lavere felt er fra den opløselige komponent, mens den ved det højere felt er fra den uopløselige komponent, og de indbyrdes intensiteter af disse toppe gør det muligt at bestemme sammensætningen af et hvilket som helst produkt.
c) (-)5-(N-2-Hydroxyætylacetamido)-2,4,6-triiod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid
Den venstredrejende forbindelse fremstilledes ud fra 8 g (-)-5-acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-iso-ftalamid på samme måde som beskrevet i eksempel 1(a). Efter at reaktionen var tilendebragt fortyndedes reaktionsblandingen med vand, neutraliseredes med saltsyre og inddampedes under vakuum.
Den olieagtige remanens opløstes i 50 ml metanol og saltene filtre- 150504.
21 redes fra (filtrat F). 10-15 ml silikagel (0,063-0,200 mm) sattes til 25 ml af filtrat F og opslæmningen inddampedes til tørhed under vakuum. En opslæmning heraf i en blanding af MeOH/CHCl3 (20:80) påførtes en kromatografikolonne (35x2,5 cm) med silikagel (partikelstørrelse 0,063-0,200 mm). Elueringen startedes med en blanding af MeOH/CHCl^ (20:80) og forandredes gradvis til en blanding af MeOH/CHCl3 (60:40). Søjlekromatografien blev fulgt med TLC (system A). De fraktioner der indeholdt det rene produkt opsamledes og inddampedes under vakuum. Remanensen opløstes i vand og behandledes med trækul ved stuetemperatur. Efter filtrering inddampedes filtratet til tørhed under vakuum. Derpå opløstes produktet i 20 ml 80 rumfangs% vandigt metanol og omrørtes med "Amberlite" kationbytterharpiks IR 12OH og "Dowex" anionbytter-harpiks 1x4 i tilstrækkelige mængder til at fjerne saltene. Efter filtrering inddampedes opløsningen til tørhed under vakuum, remanensen opløstes i vand og inddampedes atter til tørhed.
Den resterende del af det metanoliske filtrat F behandledes på samme måde. Udbytte: 4,4 g (52%) , dj-^g = -5,5°, a^g --4,7° (c=20,0, vand).
Smeltepunktet for forbindelsen er ikke særlig karakteristisk. Ved opvarmning i et kapillarrør blev det faste stof ved ca. 180°C en uklar smelte som frigjorde jod ved yderligere opvarmning.
TLC udførtes som beskrevet ovenfor under A(b).
Rf = 0,31 i tystem A
0,31 (endo-isomer) og Rf = 0,42 (exo-isomer) i system B.
Beregnet for ^H^I^Og: C 27,33 H 3,06 I 48,12 N 5,31
Fundet: C 27,58 H 3,10 I 48,2 N 4,78% d) (+)-5-(N-2-Hydroxygtylacetamido)-2,4,6-trijod-Ν,Ν'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid
Den højredrejende forbindelse fremstilledes ud fra 8 g (+)-5-acetamido-2,4,6-trijod-Ν,Ν'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid på en måde svarende til den der er beskrevet ovenfor under fremstillingen af den tilsvarende venstredrejende forbindelse (eksempel lc). Udbytte: 3,8 g (45%), α,-46 = +5,5°, <*573 = +4,8° (c = 20,0, vand).
150504 22
Forbindelsens smeltepunkt er ikke særlig karakteristisk. Ved opvarmning i et kapillarrør sintres det faste stof ved ca. 165°C og frigiver jod ved 205°C ved yderligere opvarmning. Tic udførtes som beskrevet ovenfor under A(b).
= 0,31 i system A
0,31 (endo-isomer) og Rj = 0,42 (exo-isomer) i system B
Beregnet for: C18H24I3N308: c 27,33 H 3,06 I 48,12 N 5,31
Fundet: C 27,56 H 3,06 I 48,0 N 5,20
Vandig opløsning af racemisk 5-(N-2-hydroxyætylacetamido)-2,4,6-trijod-Ν,Ν1-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid 624 mg af hver af enantiomererne blandedes og opløstes i destilleret vand til 2 ml, hvilket gav en klar opløsning som indeholdt ca. 300 mg I/ml.
Eksempel 2 5—Gsf—2,3-Dihydroxypropylacetamido) -2,4,6-trijod-N ,N1 -bis- (2,3- dihydroxypropyl)-isoftalamid 37,4 g (50mmol) 5-acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid opløstes i 110 ml propylenglykol ved tilsætning af 14,2 ml (75 mmol) 5,3M natriummetoxyd og opvarmning i et oliebad ved 50°C. Da hele eller næsten hele udgangsmaterialet var opløst afdampedes overskydende metanol under vakuum. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 6,3 ml (75 mmol) 3-klorpropan-1,2-diol. Da reaktionsblandingen påførtes til TLC i system B efter omrøring i 2 dage blev der observeret to nye pletter med R^-værdier 0,26 og 0,33 i et forhold på ca. 1:9 og mindre end 0,5% af udgangsmaterialet ved Rf 0,42. De nye pletter blev antaget at repræsentere endo/exo-isomererne. Reaktionsblandingen inddampedes under vakuum og remanensen opløstes i 125 ml metanol. En lille mængde uopløst materiale filtreredes fra og der tilsattes 30 ml vand. Denne opløsning behandledes med en blanding af 27,5 g "Amberlite" kationbytterharpiks IR 120H og 50 g "Dowex" anionbytter-harpiks 1x412 timer. Efter filtrering indstilledes opløsningens pH til 4,9 og inddampedes derpå under vakuum. Den olieagtige remanens tritureredes i 12?/butanol. Ved at følge denne behandling ud- 150504 23 krystalliserede produktet. Efter henstand ved -20°C filtreredes produktet fra. Derpå opløstes produktet i vand og opløsningen inddampedes under vakuum. Udbytte 38 g.
Derefter blev produktet opløst i 760 ml butanol ved 90°C og omrørt ved denne temperatur. Krystaller der er uopløselige i varm butanol begyndte at udkrystallisere efter en time. Den næste dag filtreredes den varme blanding. Produktet opløstes i vand og opløsningen inddampedes under vakuum. Udbytte 27,6 g. Denne omkry-stallisationsprocedure fra butanol blev gentaget en gang. Til sidst opløstes produktet i vand og inddampedes til tørhed. Remanensen genopløstes i vand og opløsningen inddampedes under vakuum. Udbytte: 22 g, smeltepunkt 174-180°C.
Beregnet for ci9H26I3N3°9! C 27,79 H 3,19 I 46,36 N 5,12 0 17,54
Fundet: C 27,98 H 3,38 I 46,0 N 5,24 O 17,27%
Eksempel 3
Forbindelse I til infusion, 150 mg I/ml
Præparat: 1 liter
Forbindelse I: 312 g
Natriumkalciumedetat: 0,2 g (ætylendiamintetraacetat)
Vand til indsprøjtning til 1000 ml HC1 0,1M efter behov til at give pH 5
Fremstillingsprocedure:
Forbindelse I og edetatet opløses i ca. 950 ml vand til indsprøjtning. pH indstilles til 5,0 ved hjælp af 0,1M saltsyre.
Vand til indsprøjtning tilsættes til at give ialt 1000 ml. Opløsningen membranfiltreres og tappes i flasker på 250 ml. Flaskerne autoklaveres i 20 min. ved 120°C.
Eksempel 4 24 150504
Forbindelse I til indsprøjtning, 280 mg I/ml
Præparat: 1 liter
Forbindelse I: 582 g
Natriumkalciumedetat: 0,2 g
Vand til indsprøjtning til 1000 ml HC1 0,1M efter behov til at give pH 5,0
Fremstillingsprocedure: som eksempel 3. Opløsningen fyldes på hætteflasker på 100 ml eller ampuller på 20 ml.
Eksempel 5
Forbindelse I til indsprøjtning, 440 mg I/ml
Præparat: 1 liter
Forbindelse I: 915 g
Natriumkaliumedetat: 0,25 g
Vand til indsprøjtning til 1000 ml HC1 0,1M efter behov til at give pH 5,0
Fremstillingsprooedure: som i eksempel 3. Opløsningen hældes på hætteglas på 50 ml eller ampuller på 20 ml. Hvis der skulle ønskes en pH-værdi på 7,0-7,5 kan der tilsættes en fysiologisk steril pufferopløsning umiddelbart før indsprøjtningen.
Eksempel 6
Forbindelse II til infusion, 150 mg I/ml
Præparat: 1 liter
Forbindelse II: 324 g
Natriumkaliumedetat: 0,2 g (ætylendiamintetraacetat)
Vand til indsprøjtning til 1000 ml HC1 0,1M efter behov til at give pH 5 150504 25
Fremstillingsprodedure:
Forbindelse II og edetatet opløses i ca. 950 ml vand til * indsprøjtning. pH indstilles til 5,0 ved hjælp af 0,1M saltsyre.
Vand til indsprøjtning tilsættes til at give 1000 ml. Opløsningen membranfiltreres og hældes på flasker af 250 ml.
Flaskerne autoklaveres i 20 min. ved 120°C.
150504 26
Sammenligningsforsøg A
Der er foretaget en sammenligning mellem forbindelserne I og II ifølge opfindelsen og repræsentative forbindelser kendt fra DK patentskrift nr 130.709, nemlig de forbindelser der i det nævnte patentskrift betegnes forbindelse nr 9, 11, 12, 15, 18 og 33 dvs: 9. 3,5-Bis-/N-{2,3-dihydroxypropyl)-N-metylkarbamoyl7- 2.4.6- trijodacetanilid 11. N-(N-metyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glukosamin 12. N-/N,N'-di-(β-hydroxyætyl)3,5-diacetamido-2,4,6-tri-j odbenzoyl7-glukosamin 15.. N- (N-metyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl) -2- glukamin 18. 3,5-Bis-/N-(2', 3'-dihydroxypropy1)-N-metylkarbamoyl7- N-(2'-hydroxyætyl)-2,4,6-trijodacetanilid 33. N-/3-N-metylacetamido-5-N-(β-hydroxyætyl)-acetamido- 2.4.6- trijodbenzoyl7-N-metylglukamin
Alle de afprøvede forbindelser har evne til at danne opløsninger med høj koncentration.
De vundne resultater fra bestemmelse af toksisitet, viskositet og osmolalitet, dvs. tre af de essentielle parametre der skal ligge på et tilfredsstillende niveau hvis forbindelserne skal kunne anvendes som et generelt røntgenkontrast-middel, er vist i følgende tabel 1. I tabellen angives også de i beskrivelsens indledning nævnte grænseværdier for disse parametre.
150504 27
Tabel 1
Forbindel- Toksisitet LD-« mg I/kg Viskositet Osmolalitet se nr ____(cp)__Mol/kg
Intravenøs Intracerebral] Nyre
mus mus kanin 20°C 37°C
I 21.900 >1500 >10.500 9,3 5,0 0,50 II 23.400 >1500 >10.500 12,5 6,2 0,65
Parameter- grænsevær- >17.000 >1500 >_ 8.000 - £6,5 ~0,75 dier 9 13.500 >1500 „ 5.000 η ^ 4f1 0,54 11 17.500 >1500 > 7.500 12,2 6,1 0,43 . 12 -12.000 >1500 - 14,6 7,3 15 >15.000 >1500 ~ 5.000 11,5 5,8 0,67 18 9.000 - - 10,6 5,5 0,58 33 >15.000 >1500 7.500 11,0 5,7 0,48
Det fremgår af tabellen at forbindelserne I og II ifølge opfindelsen tilfredsstiller de nævnte parametre, mens ingen af de kendte forbindelser opfylder alle de parametre, der kræves for at de skal kunne anvendes til alle former for in-travaskulær visualisering og myelografi.
Mens således forbindelse nr 9 har tilfredsstillende opløselighed, viskositet og osmolalitet er den intravenøse toksisitet og især nefrotoksisiteten for stor til at denne forbindelse kan være velegnet som et generelt røntgenkontrastmiddel. Kontrastmidler specielt til vaskulær anvendelse indsprøjtes i høje doser og udskilles meget hurtigt gennem nyrerne. Det er derfor af vital betydning at et kontrastmiddel har. en så lav nefrotoksisitet som muligt for at undgå stress og beskadigelse af nyrerne.
Forbindelse nr 11 (metrizamid) har en tilfredsstillende opløselighed, toksisitet, viskositet og osmolalitet og er yderst velegnet til myelografi, men den er ikke egnet som et generelt røntgenkontrastmiddel på grund af manglende opfyldelse af 150504 28 to af de seks essentielle parametre, hvilket specielt gør forbindelsen uegnet til intravaskulær visualisering. Forbindelse 11 er ikke tilstrækkeligt stabil til at den kan steriliseres på tilfredsstillende måde ved autoklavering og den præsenteres derfor i frysetørret form til rekonstitution, hvilket er en ulempe, især når produktet skal anvendes på daglig basis til intravaskulær visualisering. Desuden er forbindelse 11 asymmetrisk og kan ikke fremstilles lige så billigt som symmetriske forbindelser. Der anvendes større doser røntgenkontrast-middel ved intravaskulær visualisering end ved myelografi således at fremstillingsprisen har stor betydning for anvendeligheden til vaskulær anvendelse og dermed generel anvendelse.
Forbindelse nr 12 har lidt for høj viskositet og har især en for høj intravenøs toksisitet. Forbindelserne nr 15 og 33 har som forbindelse nr 9 for høj nefrotoksisitet og de er desuden for dyre at fremstille. Således er hverken forbindelse 12, forbindelse 15 eller forbindelse 33 egnede som generelle røntgenkontrastmidler.
Til trods for den strukturelle lighed mellem forbindelse 18 og forbindelse I er forbindelse 18 den mest toksiske af de afprøvede forbindelser. Det fremgår heraf, at forbindelser med en struktur, der ligner strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen, ikke nødvendigvis opfylder de parametre, der er essentielle for anvendelsen som generelle røntgenkon-trastmidler. Egenskaberne hos de omhandlede forbindelser kan således betragtes som ganske overraskende.
Sammenligningsforsøg B
Der er foretaget en yderligere sammenligning mellem forbindelserne I og II ifølge opfindelsen og forbindelse nr 11 beskrevet i DK patentskrift nr 130.709. Denne kendte forbindelse, der også betegnes metrizamid er udvalgt til yderligere sammenligning, da det er den eneste af de i sammenligningsforsøg A afprøvede forbindelser, har har en intravenøs toksisitet der tilfredsstiller den minimale grænseværdi for denne parameter.
Forsøget demonstrerer ikke blot forbindelsernes relative toksisitet men også hyppigheden og alvoren af de skadelige bivirk- 150504 29 ninger man kan komme ud for ved anvendelse af forbindelserne i en klinisk dosis.
De vundne resultater fremgår af tabel 2.
150504 30
Tabel 2
Forbindelse Metrizamid I II
Intravenøs 12,1 13,0 15,0 g I/kg
Toksisitet Intraci- LD,... rotter sternal ca 65 >280 >300 mg I/kg
Subarach- Motorisk 2,2 - 1,2 noid tole- depression rance ----
Konvulsiv 1,4 - 0 tendens
Antal B A
kåniher' 10 10 10 20 Δ197 Hg middelvær- 55 72 28(11-38) 24(11-102)
Blod-hjerne di (spred- (0-112) (4-172) barriere- ning) prøve -----
Trypan blåt antal rea- 4/10 7/10 2/10 2/20 gerende dyr _ _ _ _
Total point 6+/10 16+/10 2+/10 3+/20
Rotter
Relativ SftSSdl 26(0,7-270) 5,1(1,5-11,6) 4,5(1 ,8-30) forøgelse ning) af urinært ---- albumin Hunde didtspred- 1700(50-14000) 49(1,6-3200) 2,7(0,1-13) ning
Fordelingskoefficient 50 300 1080 vand/oktanol
Erytrocyt-deformation 2,3 (se Tabel 3) 0,56 in vitro
Komplement aktivering koncentration (m mol) 263 - 670 der giver 50% aktivering
Dosis mg .I/feJ 150 125 100 - 150 125 100
Histamin- -------- frigivelse % Histamin frigivet 24,5 10,5 1,7 - 10,1 3,6 0,7 150504 31
Den subarachnoide tolerance bestemtes ved observation af kaniner efter suboccipital injection af 0,5 ml/kg kontrastmiddel i en koncentration på 370 mg I/ml bedømt ved pointberegning (gennemsnit for 5 dyr i hver gruppe). Pointskalaen for den kon-vulsive tendens går fra 0 = ingen virkning til 5 = mange konvul-sioner og dødsfald under konvulsivt anfald. Pointskalaen for den motoriske depression går fra 0 = ingen virkning efter at bedøvelsen er ophørt til 3 = ude af stand til at stå oprejst efter 3 timer.
Svækkelsen af blod-hjerne barrieren bestemtes ved indgift i karotidarterien på kaniner i en koncentration på 280 mg I/ml som beskrevet af K. Golman, Investigative Radiology bind 14, (1979) side 305. For metrizamid udførtes prøve A samtidig med undersøgelsen af forbindelse I og prøve B samtidig med forbindelse II. Svækkelsen af blod-hjerne barrieren er bestemt som 197 den procentuelle stigning af Hg/g væv i venstre hemisfære i 197 forhold til den højre (Δ Hg). Prøven for penetration af trypan-blåt er vurderet som beskrevet af Rapoport i Acta Radiol. 15, 21 (1974). Hvert dyr bedømtes separat efter en skala fra + til +++.
Det totale point er det samlede antal + for den pågældende gruppe dyr.
Relationen mellem fordelingskoefficienten vand/oktanol og toksisiteten er vist og beskrevet af H. Levitan og S.I. Rapa-port i "Contrast Media - Quantitative Criteria for designing compounds with low toxicity", Acta Radiol. Diagn., bind 17, 81 (1976). Resultaterne i tabel 2 antyder at forbindelse I og II er væsentligt mindre toksiske end metrizamid.
Forøgelsen af albumin i urinen bestemtes ved indgift til hunde og rotter i en koncentration på 370 mg I/ml i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet i "Proteinuria following nephroangiography. II. Influence of contract medium and catheterization in dogs". Acta Radiol. Diagn. Ί9., 33 (1978) og "Proteinuria following nephroangiography. IV. Comparison in dogs between ionic and non-ionic contrast media". Acta Radiol. Diagn.
20, 13 (1979) .
Metrizamids og forbindelse II's virkning på erytro-cyternes morfologi sammenlignedes ved at blande 6 rumfangsdele 150504 32 frisk fuldblod med 1 rumfangsdel prøveopløsning og umiddelbar analysering af blandingen under mikroskop. De morfologiske forandringer bedømtes efter en pointskala fra 0 til 6. (høj værdi - stor forandring).
Metrizamids og forbindelse I's virkning på erytro-cyter undersøgtes i et mikroskopisk flowkammer-rheoskop. Resultaterne fremgår af følgende tabel 3.
Tabel 3
Forbindelse Osmolalitet Rumfangs- Grad af ery- forhold trocytdefor-mation
Forbindelse I 0,3 20 (+) (170 mg I/ml) 90 +
Forbindelse I 0,5 2 (+) (280 mg I/ml) 5 (+) 20 + 90 ddd
Metrizamid 0,3 20 ++ (170 mg I/ml) 90 +++
Metrizamid 0,5 2 (+) (280 mg I/ml) 5 ++ 20 ++ 90 +++ (+) = mindre deformation, ingen ekinocyter + - - <10% ++ = 10-50% ekinocyter +++ = 90 - 100% ddd = 90 - 100% dessiccocyter
Komplement aktivering, dvs den koncentration der giver 50% aktivering bestemtes på en måde svarende til den der er beskrevet i The Journal of Immunology Bind 121, nr 4 oktober 1978.
Histaminfrigivelsen bestemtes på en helcellesuspen- 150504 33 sion fra heparinbehandlet peritonealvæske fra rotter.
Det fremgår af resultaterne i tabel 2 og 3 at forbindelse I og II giver en mindre grad af skadelige bivirkninger sammenlignet med metrizamid. De er således velegnede som generelle røntgenkontrastmidler, idet de ikke blot er egnede til myelografi men også til vaskulær visualisering indbefattet urografi.
* '
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2433876 | 1976-06-11 | ||
| GB24338/76A GB1548594A (en) | 1976-06-11 | 1976-06-11 | Triiodoisophthalic acid amides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK258477A DK258477A (da) | 1977-12-12 |
| DK150504B true DK150504B (da) | 1987-03-16 |
| DK150504C DK150504C (da) | 1988-01-11 |
Family
ID=10210154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK258477A DK150504C (da) | 1976-06-11 | 1977-06-10 | Trijodisoftalsyrederivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler samt radiologiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4250113A (da) |
| JP (1) | JPS5321137A (da) |
| BE (1) | BE855580A (da) |
| CH (1) | CH630064A5 (da) |
| DE (1) | DE2726196C2 (da) |
| DK (1) | DK150504C (da) |
| FR (1) | FR2354316A1 (da) |
| GB (1) | GB1548594A (da) |
| HK (1) | HK56683A (da) |
| NL (1) | NL175814C (da) |
| SE (1) | SE441181B (da) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE877443A (fr) * | 1978-07-04 | 1980-01-03 | Nyegaard & Co As | Procede de preparation d'unesolution tamponnee d'une substance de contraste pour rayons x |
| DE2909439A1 (de) | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
| DE2928417A1 (de) * | 1979-07-12 | 1981-01-29 | Schering Ag | Trijodierte basen |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| DE3038853A1 (de) | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| JPS58102200A (ja) * | 1981-12-14 | 1983-06-17 | 日本原子力事業株式会社 | 沈降分離槽 |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| DK162045C (da) * | 1982-10-01 | 1992-02-10 | Nyegaard & Co As | Trijodbenzenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og radiologiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| DK160868C (da) * | 1982-11-08 | 1991-10-14 | Nyegaard & Co As | Trijodfenylderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og radiologisk praeparat indeholdende dem |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| US5191119A (en) * | 1983-10-20 | 1993-03-02 | Cook Imaging Corp. | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation |
| JPS6091807U (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-22 | 松下電器産業株式会社 | テ−ブル |
| US5035877A (en) * | 1985-08-09 | 1991-07-30 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic contrast media from ionic contrast media |
| US4954348A (en) * | 1985-08-09 | 1990-09-04 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media |
| AU600672B2 (en) * | 1985-08-09 | 1990-08-23 | Guerbet Llc | 2,4,6-triiodo-isophthalamides in x-ray imaging |
| JPH0637447B2 (ja) * | 1987-10-31 | 1994-05-18 | 東洋紡績株式会社 | 新規アミド化合物 |
| US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
| GB8919929D0 (en) | 1989-09-04 | 1989-10-18 | Nycomed As | Compositions |
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| DE3937118A1 (de) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| IL96324A (en) * | 1989-11-29 | 1995-01-24 | Squibb & Sons Inc | 5-Amino-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzenecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, and methods utilizing them as contrast agents |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5191120A (en) * | 1989-12-13 | 1993-03-02 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Process for preparing nonionic X-ray contrast agents |
| US4997983A (en) * | 1990-01-31 | 1991-03-05 | Mallinckrodt, Inc. | Process for production of ioversol |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5356613A (en) * | 1991-03-18 | 1994-10-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | X-ray contrast agents, compositions and methods |
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5169864A (en) * | 1991-11-15 | 1992-12-08 | Baxter International Inc. | Unbuffered premixed ranitidine formulation |
| EP0619744A4 (en) * | 1991-12-03 | 1995-02-08 | Mallinckrodt Medical Inc | NON-IONIC RADIOGRAPHIC CONTRAST METHODS, COMPOSITIONS AND AGENTS. |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| AU5093993A (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-29 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Nonionic X-ray contrast agents compositions and methods |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the crystallization of iopamidol |
| US5716642A (en) * | 1995-01-10 | 1998-02-10 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents |
| US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
| US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| CN1078201C (zh) * | 1995-11-20 | 2002-01-23 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘海醇的制备方法 |
| US5840967A (en) | 1996-08-29 | 1998-11-24 | Nycomed Imaging As | Process for the preparation of contrast agents |
| GB9618055D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| PT101919B (pt) * | 1996-09-30 | 2000-01-31 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Um processo para a purificacao de tohexol |
| US5861140A (en) * | 1996-11-20 | 1999-01-19 | Hoechst Celanese Corp. | Tripodal paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US5861138A (en) * | 1996-11-20 | 1999-01-19 | Hoechst Celanese Corp. | Ligands for MRI contrast agent |
| US5824821A (en) * | 1997-02-07 | 1998-10-20 | Nycomed Imaging As | Process for the preparation of iodinated contrast agents and intermediates therefor |
| US5847212A (en) * | 1997-04-21 | 1998-12-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| GB9710726D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Nycomed Imaging As | Compound |
| GB9710725D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9710728D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Nycomed Imaging As | Method |
| US6137006A (en) * | 1997-05-23 | 2000-10-24 | Nycomed Imaging As | Preparation of tri-iodo benzene compounds |
| IT1292037B1 (it) * | 1997-05-30 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen- |
| US5869025A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-09 | Hoechst Celanese Corporation | Tripodal aromatic heterocycle carboxamide MRI contrast agents |
| US5869026A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-09 | Hoechst Celanese Corp. | Tripodal carboxamide ligands for MRI contrast agents |
| US5858329A (en) * | 1997-08-21 | 1999-01-12 | Hoechst Celanese Corporation | MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes |
| US5820851A (en) * | 1997-08-21 | 1998-10-13 | Hoechst Celanese Corporation | Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents |
| US5824288A (en) * | 1997-08-21 | 1998-10-20 | Hoechst Celanese Corporation | Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors |
| GB9720969D0 (en) | 1997-10-02 | 1997-12-03 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9725010D0 (en) * | 1997-11-26 | 1998-01-28 | Nycomed Imaging As | Process |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6226352B1 (en) | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| GB9825095D0 (en) | 1998-11-16 | 1999-01-13 | Nycomed Imaging As | Chemical process |
| ATE450201T1 (de) | 2000-03-16 | 2009-12-15 | Veritas Pharmaceuticals | Radiographische bewertung von gewebereaktionen auf chemische verbindungen |
| WO2002051301A2 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IT1319670B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 5-ammino-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil))-1,3-benzendicarbossammide (i) e 5-ammino-n,n'- |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| KR20030032185A (ko) * | 2001-10-16 | 2003-04-26 | 동국제약 주식회사 | Ｎ,ｎ'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소 프탈아미드의 결정화방법 |
| ATE412691T1 (de) | 2005-01-13 | 2008-11-15 | Cinv Ag | Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe |
| WO2006100731A1 (ja) * | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Manac Inc. | ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体のアセチル化方法 |
| PT103391B (pt) * | 2005-11-24 | 2008-10-30 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para fabrico de lohexol |
| CN100344606C (zh) * | 2005-12-28 | 2007-10-24 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘昔兰的制备方法 |
| RU2325849C2 (ru) * | 2006-07-04 | 2008-06-10 | Региональный общественный фонд содействия борьбы против СПИДа и туберкулеза "В XXI веке без СПИДа и туберкулеза" | Способ определения активности системы мононуклеарных фагоцитов с помощью меченых соединений |
| EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| CN102271715A (zh) | 2009-01-09 | 2011-12-07 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂组合物 |
| DK2451994T3 (da) | 2009-07-07 | 2014-01-20 | Bracco Imaging Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af et ioderende middel |
| EP2277851A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-26 | GE Healthcare AS | Acetylation using reduced volume of acetic acid anhydride for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents |
| EP2277859A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-26 | GE Healthcare AS | Acetylation using reduced concentration of acetic acid anhydride for synthesizing non-ionic X-ray contrast agents |
| US20110021821A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous acetylation process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| NZ605674A (en) * | 2010-07-12 | 2014-11-28 | Ge Healthcare As | X-ray imaging at low contrast agent concentrations and/or low dose radiation |
| CN102249948B (zh) * | 2011-05-23 | 2014-01-29 | 苏州昊帆生物科技有限公司 | 5-乙酰氨基-n,n’-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法 |
| EP2606912A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-26 | Central Medical Service Co., Ltd. | Contrast medium composition with contrast enhancement effect by comprising highly concentrated agent |
| WO2015082719A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Ge Healthcare As | Alternative acetylation process in the synthesis of non-ionic xray contrast agents |
| EP3077368B1 (en) * | 2013-12-06 | 2018-07-11 | GE Healthcare AS | Alternative process for the purification of an intermediate in the synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| CN105793235B (zh) * | 2013-12-06 | 2019-08-23 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 纯化非离子x射线造影剂合成中的中间体的备选方法 |
| AU2015224847C1 (en) * | 2014-03-04 | 2021-03-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Iohexol powder and method of using the same |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN107778191A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法 |
| RU2655619C1 (ru) * | 2017-06-13 | 2018-05-29 | Алексей Георгиевич Александров | Способ получения фармацевтической субстанции на основе йогексола |
| CN107857714B (zh) * | 2017-11-29 | 2020-11-13 | 上海司太立制药有限公司 | 一种碘海醇中间体杂质的制备方法和用途 |
| CN108191690A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-06-22 | 天津河清化学工业有限公司 | 碘海醇节能环保的连续化制备方法 |
| CN108191689A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-06-22 | 天津河清化学工业有限公司 | 一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法 |
| EP4001261A1 (en) | 2020-11-23 | 2022-05-25 | Justesa Imagen S.A.U | Procedure for obtaining high purity iohexol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1321591A (en) | 1969-06-27 | 1973-06-27 | Nyegaard & Co As | Non-ionic iodinated x-ray contrast agents |
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| BE788054A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Bracco Ind Chimica Spa | Nouvel agent de contraste radiographique et procede pour le preparer |
| CH608189A5 (da) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag |
-
1976
- 1976-06-11 GB GB24338/76A patent/GB1548594A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-06-10 BE BE178353A patent/BE855580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 DK DK258477A patent/DK150504C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 DE DE2726196A patent/DE2726196C2/de not_active Expired
- 1977-06-10 NL NLAANVRAGE7706385,A patent/NL175814C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 SE SE7706792A patent/SE441181B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 CH CH718677A patent/CH630064A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 JP JP6936377A patent/JPS5321137A/ja active Granted
- 1977-06-10 FR FR7717904A patent/FR2354316A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-24 US US06/069,589 patent/US4250113A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-17 HK HK566/83A patent/HK56683A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2354316B1 (da) | 1982-11-12 |
| FR2354316A1 (fr) | 1978-01-06 |
| JPS5654310B2 (da) | 1981-12-24 |
| US4250113A (en) | 1981-02-10 |
| NL7706385A (nl) | 1977-12-13 |
| DE2726196C2 (de) | 1983-12-29 |
| SE441181B (sv) | 1985-09-16 |
| BE855580A (fr) | 1977-12-12 |
| DE2726196A1 (de) | 1977-12-22 |
| GB1548594A (en) | 1979-07-18 |
| JPS5321137A (en) | 1978-02-27 |
| HK56683A (en) | 1983-11-25 |
| NL175814C (nl) | 1985-01-02 |
| SE7706792L (sv) | 1977-12-12 |
| DK258477A (da) | 1977-12-12 |
| CH630064A5 (de) | 1982-05-28 |
| DK150504C (da) | 1988-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150504B (da) | Trijodisoftalsyrederivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler samt radiologiske praeparater indeholdende disse | |
| US4001323A (en) | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
| US4239747A (en) | Dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) useful as x-ray contrast agents | |
| US4426371A (en) | Novel N-hydroxyalkylated dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), as X-ray contrast media | |
| US2611786A (en) | 3-carboxylic acylamino-2, 4, 6-triiodo benzoic acids and the ethyl ester and nontoxic salts | |
| CS221814B2 (en) | Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle | |
| EP0015867A1 (de) | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| JPH0326183B2 (da) | ||
| JPH08512297A (ja) | ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物 | |
| US4283381A (en) | Triiodinated aminoacetamido isophthalamide x-ray contrast agents | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| EP0105752B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| FR2467216A1 (fr) | N,n'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-ceto-l-gulonamido) - isophtalamide, composition radiologique le contenant, composes intermediaires permettant de l'obtenir et son application a la visualisation en radiologie | |
| US5204086A (en) | X-ray contrast agent | |
| IE64759B1 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis (3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| JPH07502031A (ja) | ５，５’−／（１，３−プロパンジイル）ビスー／イミノ（２−オキソー２，１−エタンジイル）アセチルイミノ／ビス（２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド）類，およびこれらを含有する造影剤 | |
| AU665968B2 (en) | New non ionic iodized agents for X-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them | |
| AU764788C (en) | Contrast media for angiography | |
| JPH02256656A (ja) | 新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤 | |
| US3812186A (en) | Water-soluble,nonionic iodomethane-sulfonamide derivatives opaque to x-rays | |
| GB2142009A (en) | N,n,n',n'-tetra (hydroxyethyl)-5-acetylamino-2,4,6-triidoisophthaloyldiglycinamide | |
| JPH05208921A (ja) | ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物 | |
| JPH01131141A (ja) | ３，５−ジアシルアミノ−２，４，６− トリヨード安息香酸類の精製方法 | |
| JPS6081183A (ja) | イミダゾピリミジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |